微小核糖核酸在胃癌中的应用研究进展(1)
【摘要】 胃癌是常见恶性肿瘤之一，进展快，预后差，微小核糖核酸可作为胃癌生物标志物，在胃癌诊断、治疗及预后预测方面有作用，本文主要综述了近年来胃癌与微小核糖核酸相关研究取得的最新进展。
【关键词】 胃癌； 微小核糖核酸； 肿瘤标志物； 进展
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.087 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2018)07-0181-03
胃癌在2013年中国癌症中心统计中发病率第二，死亡率第三[1]，而根据2012年全球癌症研究机构数据其发病率第五，致死率第三[2]胃癌是我国乃至全世界最常见的癌症，但由于临床上缺乏有效的早期检查方法，导致早期胃癌的诊治率低于10%，大多数患者发现时已处于进展期，即使以外科手术为主的综合治疗，5年生存率仍低于30%，早发现早治疗可以大大提高患者预后，5年生存率超过90%[3]，随着相关研究不断进行和展开，微小核糖核酸在胃癌的诊断、治疗及预后方面的作用也流传开来，本文就相关研究展开综述。
1 微小核糖核酸概述
微小核糖核酸是一类长约22个核苷酸的非编码小核糖核酸，由发夹环状的前体加工而成，成熟微小核糖核酸，随即被整合进核糖核酸沉默复合物中，通过与靶蛋白信使核糖核酸3端非编码区互补结合，抑制信使核糖核酸转录后靶蛋白的表达或通过降解信使核糖核酸调节特定基因的表达[4]。最早于1993年在线虫中发现[5]，而现在据miRBase数据库记载已多达28 645种。体液中微小核糖核酸常与蛋白質等构成复合物形式存在，抵抗核糖核酸酶降解，具有高度的稳定性和保守性[6]。微小核糖核酸起着调节分子的作用，起到癌基因或肿瘤抑制剂的作用。微小核糖核酸的扩增或过表达可下调肿瘤抑制因子或其他参与细胞分化的基因，从而通过刺激增殖，血管生成和侵入而促成肿瘤形成；即它们起着致癌基因的作用。微小核糖核酸还可以下调具有致癌活性的不同蛋白质；即它们起肿瘤抑制剂的作用[7]。
2 微小核糖核酸与胃癌
虽然微小核糖核酸与胃癌机制的关系尚未完全解开，就已研究的结果来看，微小核糖核酸在胃癌中的作用主要涉及胃癌的增殖、转移及凋亡，而且通过上调和下调微小核糖核酸可以影响其发生发展[8-9]。
2.1 微小核糖核酸抑制增殖
Huang等[10]研究显示微小R-141在胃癌组织中表达显著下降(P<0.001)，miR-141水平较低的患者预后较差。miR-141会抑制AGS胃癌细胞存活率(P<0.01)，集落形成(P<0.01)和细胞周期(P<0.05)，而且植入miR-141的模拟细胞更小(P<0.01)。这说明miR-141对胃癌细胞有抗增殖作用。Yu等[11]研究表明miR-29c在胃癌组织和细胞系中下调。miR-29c的过表达抑制细胞增殖，促进细胞凋亡并阻滞细胞周期在G1 / G0期。miR-29c通过靶向核自身抗原精子蛋白发挥这些作用。而核自身抗原精子蛋白的消耗可以精确地表达由miR-29c引起的表型。这些数据表明，miR-29c抑制胃癌增殖，并可能作为早期生物标志物和新型治疗靶点。但目前还需要进一步的研究。
2.2 微小核糖核酸促进凋亡
Chen等[12]研究揭示了一种新的负反馈机制来促进涉及miR-146a / 转化生长因子β激活激酶1 /核因子-κB轴的胃癌细胞凋亡。miR-146a的过表达显着增加SGC-7901胃癌细胞的凋亡，而miR-146a的抑制防止细胞凋亡。在信使核糖核酸和蛋白质水平，胃癌细胞中miR-146a的表达与转化生长因子β激活激酶1的表达呈负相关。转化生长因子β激活激酶1的小干扰核糖核酸介导的沉默增强了胃癌细胞凋亡，而转化生长因子β激活激酶1的过度表达促进了胃癌细胞的存活。 miR-146a的过表达或敲低转化生长因子β激活激酶1导致SGC-7901胃癌细胞中核因子κB抑制蛋白抑制剂显著增加和B细胞淋巴瘤2表达水平降低。沉默miR-146a或转化生长因子β激活激酶1过度表达下调核因子κB抑制蛋白和上调B细胞淋巴瘤2表达水平。而Li等[13]研究表明miR-449a/E2F3轴在胃癌增殖和凋亡中起重要作用。miR-449a在胃癌细胞和胃癌组织中表达下调。miR-449a表达的恢复抑制了胃癌细胞增殖和集落形成。在模拟miR-449a转染的胃癌细胞中观察到显著的G0/G1停滞。与顺铂联合治疗与miR-449a显示出比单独使用顺铂治疗更大的抗肿瘤作用。E2F3是miR-449a的直接靶基因，参与肿瘤细胞增殖和转移的重要转录因子。E2F3的沉默与胃癌细胞中miR-449a的高表达具有相似的抑制作用，而E2F3过表达可以解除模拟miR-449a的抑制作用。由此看来，微小核糖核酸作为胃癌治疗的新靶点，在胃癌治疗开辟新的方向。
2.3 微小核糖核酸与胃癌的转移
Tsai等[14]发现miR-26b下调与晚期肿瘤淋巴结转移和5年生存率差有关。miR-26b的强制表达导致体内胃癌细胞迁移和侵袭的体外抑制以及肺转移的形成。耗尽miR-26b具有刺激作用。miR-26b通过对转移启动子，核转录因子α2的负调控影响胃癌细胞表现。miR-26b的异位表达诱导了核转录因子α2蛋白水平的降低，通过荧光素酶测定数据证实miR-26b直接结合核转录因子α2信使核糖核酸的3端非翻译区。在组织中miR-26b和核转录因子α2信使核糖核酸/蛋白表达呈负相关。幽门螺杆菌的Cag A基因通过调节核转录因子α2/c-jun途径来增强miR-26b水平。由此表明miR-26b发挥抗转移作用，并通过核转录因子α2/c-jun途径在胃癌组织中下调。Takei等[15]发现58As9-miR-516a-3p原位移植到裸鼠中导致显著降低的原发性肿瘤生长，腹水和腹膜播散。通过将miR-516a-3p表达载体/去端肽胶原混合物注射到裸鼠中的58As9原位肿瘤中进行的抗转移疗法导致显著延长的存活以及腹水和腹膜播散的抑制。这一发现表明miR-516a-3p-硫酸酯酶1-Wntb-连环蛋白途径可以被靶向以阻断硬胃癌的腹膜播散。以上研究体现出微小核糖核酸可能具有抑制胃癌转移的治疗潜力。, 百拇医药(袁杰 王继见)
【关键词】 胃癌； 微小核糖核酸； 肿瘤标志物； 进展
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.087 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2018)07-0181-03
胃癌在2013年中国癌症中心统计中发病率第二，死亡率第三[1]，而根据2012年全球癌症研究机构数据其发病率第五，致死率第三[2]胃癌是我国乃至全世界最常见的癌症，但由于临床上缺乏有效的早期检查方法，导致早期胃癌的诊治率低于10%，大多数患者发现时已处于进展期，即使以外科手术为主的综合治疗，5年生存率仍低于30%，早发现早治疗可以大大提高患者预后，5年生存率超过90%[3]，随着相关研究不断进行和展开，微小核糖核酸在胃癌的诊断、治疗及预后方面的作用也流传开来，本文就相关研究展开综述。
1 微小核糖核酸概述
微小核糖核酸是一类长约22个核苷酸的非编码小核糖核酸，由发夹环状的前体加工而成，成熟微小核糖核酸，随即被整合进核糖核酸沉默复合物中，通过与靶蛋白信使核糖核酸3端非编码区互补结合，抑制信使核糖核酸转录后靶蛋白的表达或通过降解信使核糖核酸调节特定基因的表达[4]。最早于1993年在线虫中发现[5]，而现在据miRBase数据库记载已多达28 645种。体液中微小核糖核酸常与蛋白質等构成复合物形式存在，抵抗核糖核酸酶降解，具有高度的稳定性和保守性[6]。微小核糖核酸起着调节分子的作用，起到癌基因或肿瘤抑制剂的作用。微小核糖核酸的扩增或过表达可下调肿瘤抑制因子或其他参与细胞分化的基因，从而通过刺激增殖，血管生成和侵入而促成肿瘤形成；即它们起着致癌基因的作用。微小核糖核酸还可以下调具有致癌活性的不同蛋白质；即它们起肿瘤抑制剂的作用[7]。
2 微小核糖核酸与胃癌
虽然微小核糖核酸与胃癌机制的关系尚未完全解开，就已研究的结果来看，微小核糖核酸在胃癌中的作用主要涉及胃癌的增殖、转移及凋亡，而且通过上调和下调微小核糖核酸可以影响其发生发展[8-9]。
2.1 微小核糖核酸抑制增殖
Huang等[10]研究显示微小R-141在胃癌组织中表达显著下降(P<0.001)，miR-141水平较低的患者预后较差。miR-141会抑制AGS胃癌细胞存活率(P<0.01)，集落形成(P<0.01)和细胞周期(P<0.05)，而且植入miR-141的模拟细胞更小(P<0.01)。这说明miR-141对胃癌细胞有抗增殖作用。Yu等[11]研究表明miR-29c在胃癌组织和细胞系中下调。miR-29c的过表达抑制细胞增殖，促进细胞凋亡并阻滞细胞周期在G1 / G0期。miR-29c通过靶向核自身抗原精子蛋白发挥这些作用。而核自身抗原精子蛋白的消耗可以精确地表达由miR-29c引起的表型。这些数据表明，miR-29c抑制胃癌增殖，并可能作为早期生物标志物和新型治疗靶点。但目前还需要进一步的研究。
2.2 微小核糖核酸促进凋亡
Chen等[12]研究揭示了一种新的负反馈机制来促进涉及miR-146a / 转化生长因子β激活激酶1 /核因子-κB轴的胃癌细胞凋亡。miR-146a的过表达显着增加SGC-7901胃癌细胞的凋亡，而miR-146a的抑制防止细胞凋亡。在信使核糖核酸和蛋白质水平，胃癌细胞中miR-146a的表达与转化生长因子β激活激酶1的表达呈负相关。转化生长因子β激活激酶1的小干扰核糖核酸介导的沉默增强了胃癌细胞凋亡，而转化生长因子β激活激酶1的过度表达促进了胃癌细胞的存活。 miR-146a的过表达或敲低转化生长因子β激活激酶1导致SGC-7901胃癌细胞中核因子κB抑制蛋白抑制剂显著增加和B细胞淋巴瘤2表达水平降低。沉默miR-146a或转化生长因子β激活激酶1过度表达下调核因子κB抑制蛋白和上调B细胞淋巴瘤2表达水平。而Li等[13]研究表明miR-449a/E2F3轴在胃癌增殖和凋亡中起重要作用。miR-449a在胃癌细胞和胃癌组织中表达下调。miR-449a表达的恢复抑制了胃癌细胞增殖和集落形成。在模拟miR-449a转染的胃癌细胞中观察到显著的G0/G1停滞。与顺铂联合治疗与miR-449a显示出比单独使用顺铂治疗更大的抗肿瘤作用。E2F3是miR-449a的直接靶基因，参与肿瘤细胞增殖和转移的重要转录因子。E2F3的沉默与胃癌细胞中miR-449a的高表达具有相似的抑制作用，而E2F3过表达可以解除模拟miR-449a的抑制作用。由此看来，微小核糖核酸作为胃癌治疗的新靶点，在胃癌治疗开辟新的方向。
2.3 微小核糖核酸与胃癌的转移
Tsai等[14]发现miR-26b下调与晚期肿瘤淋巴结转移和5年生存率差有关。miR-26b的强制表达导致体内胃癌细胞迁移和侵袭的体外抑制以及肺转移的形成。耗尽miR-26b具有刺激作用。miR-26b通过对转移启动子，核转录因子α2的负调控影响胃癌细胞表现。miR-26b的异位表达诱导了核转录因子α2蛋白水平的降低，通过荧光素酶测定数据证实miR-26b直接结合核转录因子α2信使核糖核酸的3端非翻译区。在组织中miR-26b和核转录因子α2信使核糖核酸/蛋白表达呈负相关。幽门螺杆菌的Cag A基因通过调节核转录因子α2/c-jun途径来增强miR-26b水平。由此表明miR-26b发挥抗转移作用，并通过核转录因子α2/c-jun途径在胃癌组织中下调。Takei等[15]发现58As9-miR-516a-3p原位移植到裸鼠中导致显著降低的原发性肿瘤生长，腹水和腹膜播散。通过将miR-516a-3p表达载体/去端肽胶原混合物注射到裸鼠中的58As9原位肿瘤中进行的抗转移疗法导致显著延长的存活以及腹水和腹膜播散的抑制。这一发现表明miR-516a-3p-硫酸酯酶1-Wntb-连环蛋白途径可以被靶向以阻断硬胃癌的腹膜播散。以上研究体现出微小核糖核酸可能具有抑制胃癌转移的治疗潜力。, 百拇医药(袁杰 王继见)