浅议干细胞治疗与1型糖尿病的研究应用(1)
【摘要】 本文主要介绍1型糖尿病的发病机制、发病特点和临床诊断方法，进一步介绍1型糖尿病的临床治疗方法，着重阐述干细胞的概念和使用干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展，以期让读者对干细胞在1型糖尿病的临床治疗中的应用有更加全面、清晰的认识。
【关键词】 干细胞； 1型糖尿病； 临床研究
中图分类号 R587.1 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)32-0161-02
1型糖尿病是临床常见的疾病，严重危害人类健康，目前临床治疗多采用补充外源性胰岛素的方法，尚无彻底治疗的方法。一些研究表明，使用干细胞移植可以对1型糖尿病患者进行治疗，本文就这一话题展开综述。
1 1型糖尿病的发病机制
1型糖尿病也称胰岛素依赖型糖尿病，发病比较急剧，患者体内胰岛素绝对不足，发病时患者容易发生酮症酸中毒，因此必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。1型糖尿病和多种因素相关，主要包括以下几个方面：第一，患者多存在自身免疫缺陷，如谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)、胰岛细胞抗体(ICA抗体)等出现异常，这些异常的自身抗体可以损伤人体胰岛分泌胰岛素的B细胞，使之无法正常分泌胰岛素；第二，遗传因素，研究发现遗传缺陷是1型糖尿病的发病基础，这种遗传缺陷表现在人第6对染色体的HLA抗原异常上，1型糖尿病患者往往有家族性发病史；第三，病毒感染，1型糖尿病发病常出现在病毒感染流行后，如流行性腮腺炎和风疹病毒，以及能引起脊髓灰质炎的柯萨奇病毒家族，都在1型糖尿病中起作用；第四，环境因素，一些学者认为1型糖尿病还和不良的环境因素有关，如农药、灭鼠药等[1]。
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2 1型糖尿病的发病特点和临床诊断
1型糖尿病患者发病一般比较急骤，常出现口渴、多饮、多尿、多食、乏力、消瘦、体重急剧下降等症状，有的患者首发即有酮症酸中毒。此外1型糖尿病患者必须使用胰岛素治疗，因此是胰岛素依赖型糖尿病[2]。临床诊断1型糖尿病除了观察患者相关症状，还要进行抗体试验，如检测胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)等含量是否为阳性，同时还要和2型糖尿病进行区别，2型糖尿病患者的GAD等特异性抗体呈阴性，而且此类患者中酸中毒较少[3]。
3 1型糖尿病的治疗
目前1型糖尿病患者需要终生使用外来胰岛素治疗，没有彻底根治的方法，治疗目标是保证患者有良好的生活质量(即尽可能避免严重的低血糖发生)和满意控制代谢水平(即积极预防糖尿病并发症)[4]。比较常见的方法是使用胰岛素类似物，如lispro或aspart等短效胰岛素，或glargine、detemir等具有基础胰岛素特性的药物。无论采用何种胰岛素治疗方案，患者都应该首先接受医护人员特殊的宣教，平日要定期自行监测血糖，及时调整治疗方案，促使血糖达标[5]。
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4 糖尿病的干细胞研究
干细胞是具有自我更新能力和多向分化潜力的细胞，根据其来源一般可以分为胚胎干细胞、成体干细胞和诱导性多能干细胞[6]。干细胞可以诱导出成熟的胰岛β细胞，进而分化出胰岛结构，还能有效避免特异性免疫反应，因而是治愈1型糖尿病十分理想的方法[7]。并且随着纯化技术的发展，使得从胰腺获得高纯度、高活力的胰岛细胞成为可能，因而这种治疗方法也成为近年来的研究热点[8]。有学者使用自体非清髓性造血干细胞移植(AHST)治疗1型糖尿病(T1DM)，具体为用环磷酰胺及粒细胞集落刺激因子动员造血干细胞至外周血，采用白细胞分离术分离、处理造血干细胞并予以冻存，再用环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白方案预处理后，经静脉回输造血干细胞[9]。观察移植前后胰岛素注射剂量、HbA1c水平、胰岛功能、胰岛自身抗体滴度等变化，并记录治疗过程中和治疗后的不良反应。结果发现自回输干细胞后，患者停药胰岛素达15个月，胰岛功能有明显改善，并且未出现严重不良反应。汤雪明等研究胰腺干细胞的β细胞分化对1型糖尿病的治疗作用，结果发现移植组小鼠的血糖浓度在移植后4 d开始下降，7 d后血糖水平接近正常值，并可保持40 d。但是移植组小鼠发现移植部位有明显的血管增生。于文龙等使用脐带间充质干细胞治疗1型糖尿病患者，结果发现干细胞治疗组的空腹血糖、糖化血红蛋白及C肽水平都有明显的改善，而对照组C肽水平明显下降，其他指标变化不明显，提示人脐带间充质干细胞治疗初发1型糖尿病疗效良好[10]。李孔龙等用脐血干细胞治疗1型糖尿病，将脐血间充质干细胞静脉注入胰背动脉[11]。术后随访其临床症状及各项指标的变化，进行综合分析。结果显示3例患者胰岛素需要量较前下降30%～50%，胰岛功能较前明显改善，糖化血红蛋白从9.85%～13.26%下降到6.7%～7.8%，糖尿病酮症随访期间未发生。赵崴等通过体内体外实验探讨骨髓间充质干细胞(MSCs)在1型糖尿病中的治疗作用及其在1型糖尿病发展过程中对Th1、Th2、Th17和Treg细胞亚群分布的调节机制[12]。以非肥胖型糖尿病小鼠(NOD)为研究对象，通过尾静脉移植MSCs观察其对糖尿病小鼠的治疗效果。同时取MSCs移植组和对照组胰腺淋巴细胞流式检测(FACS)并比较Th1、Th2、Th17和Treg细胞的分布以及比例变化。结果发现骨髓间充质干细胞能够逆转血糖浓度在250～400 mg/dl的NOD小鼠高血糖状态，随着NOD小鼠血糖浓度的升高，CD4+T细胞亚群分布发生变化，Th17细胞所占比例增加，Treg细胞所占比例减少，说明NOD小鼠糖尿病发病与Th17细胞数量增加有关。骨髓间充质干细胞治疗1型糖尿病的机制除了促进胰腺再生和恢复胰岛β细胞功能以外，还可能通过分泌细胞因子调节CD4+T细胞亚群的分布，改变病理状态下的免疫失衡状态，从而达到免疫调节的作用。徐健等使用转基因骨髓间充质干细胞治疗小鼠糖尿病，方法为分离绿色荧光蛋白(GFP)mMSCs，再构建人胰岛素逆转录病毒载体，转染干细胞并移植到糖尿病小鼠肝脏。最后检测小鼠体重、血糖、血清胰岛素水平变化并作组织学分析。结果发现，治疗组糖尿病小鼠6周内体重增加6%，血糖值在移植后7、42 d分别为(10.4±2.8)mmol/L和(6.5±0.9)mmol/L，而未经移植患病小鼠分别为(26.8±2.5)mmol/L和(25.4±4.1)mmol/L。肝内移植表达外源性胰岛素的mMSCs能有效降低糖尿病小鼠的血糖水平，缓解糖尿病症状，是一种糖尿病基因治疗的新途径[13]。, http://www.100md.com(黄莹 黄妙玲)
【关键词】 干细胞； 1型糖尿病； 临床研究
中图分类号 R587.1 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)32-0161-02
1型糖尿病是临床常见的疾病，严重危害人类健康，目前临床治疗多采用补充外源性胰岛素的方法，尚无彻底治疗的方法。一些研究表明，使用干细胞移植可以对1型糖尿病患者进行治疗，本文就这一话题展开综述。
1 1型糖尿病的发病机制
1型糖尿病也称胰岛素依赖型糖尿病，发病比较急剧，患者体内胰岛素绝对不足，发病时患者容易发生酮症酸中毒，因此必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。1型糖尿病和多种因素相关，主要包括以下几个方面：第一，患者多存在自身免疫缺陷，如谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)、胰岛细胞抗体(ICA抗体)等出现异常，这些异常的自身抗体可以损伤人体胰岛分泌胰岛素的B细胞，使之无法正常分泌胰岛素；第二，遗传因素，研究发现遗传缺陷是1型糖尿病的发病基础，这种遗传缺陷表现在人第6对染色体的HLA抗原异常上，1型糖尿病患者往往有家族性发病史；第三，病毒感染，1型糖尿病发病常出现在病毒感染流行后，如流行性腮腺炎和风疹病毒，以及能引起脊髓灰质炎的柯萨奇病毒家族，都在1型糖尿病中起作用；第四，环境因素，一些学者认为1型糖尿病还和不良的环境因素有关，如农药、灭鼠药等[1]。
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2 1型糖尿病的发病特点和临床诊断
1型糖尿病患者发病一般比较急骤，常出现口渴、多饮、多尿、多食、乏力、消瘦、体重急剧下降等症状，有的患者首发即有酮症酸中毒。此外1型糖尿病患者必须使用胰岛素治疗，因此是胰岛素依赖型糖尿病[2]。临床诊断1型糖尿病除了观察患者相关症状，还要进行抗体试验，如检测胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)等含量是否为阳性，同时还要和2型糖尿病进行区别，2型糖尿病患者的GAD等特异性抗体呈阴性，而且此类患者中酸中毒较少[3]。
3 1型糖尿病的治疗
目前1型糖尿病患者需要终生使用外来胰岛素治疗，没有彻底根治的方法，治疗目标是保证患者有良好的生活质量(即尽可能避免严重的低血糖发生)和满意控制代谢水平(即积极预防糖尿病并发症)[4]。比较常见的方法是使用胰岛素类似物，如lispro或aspart等短效胰岛素，或glargine、detemir等具有基础胰岛素特性的药物。无论采用何种胰岛素治疗方案，患者都应该首先接受医护人员特殊的宣教，平日要定期自行监测血糖，及时调整治疗方案，促使血糖达标[5]。
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4 糖尿病的干细胞研究
干细胞是具有自我更新能力和多向分化潜力的细胞，根据其来源一般可以分为胚胎干细胞、成体干细胞和诱导性多能干细胞[6]。干细胞可以诱导出成熟的胰岛β细胞，进而分化出胰岛结构，还能有效避免特异性免疫反应，因而是治愈1型糖尿病十分理想的方法[7]。并且随着纯化技术的发展，使得从胰腺获得高纯度、高活力的胰岛细胞成为可能，因而这种治疗方法也成为近年来的研究热点[8]。有学者使用自体非清髓性造血干细胞移植(AHST)治疗1型糖尿病(T1DM)，具体为用环磷酰胺及粒细胞集落刺激因子动员造血干细胞至外周血，采用白细胞分离术分离、处理造血干细胞并予以冻存，再用环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白方案预处理后，经静脉回输造血干细胞[9]。观察移植前后胰岛素注射剂量、HbA1c水平、胰岛功能、胰岛自身抗体滴度等变化，并记录治疗过程中和治疗后的不良反应。结果发现自回输干细胞后，患者停药胰岛素达15个月，胰岛功能有明显改善，并且未出现严重不良反应。汤雪明等研究胰腺干细胞的β细胞分化对1型糖尿病的治疗作用，结果发现移植组小鼠的血糖浓度在移植后4 d开始下降，7 d后血糖水平接近正常值，并可保持40 d。但是移植组小鼠发现移植部位有明显的血管增生。于文龙等使用脐带间充质干细胞治疗1型糖尿病患者，结果发现干细胞治疗组的空腹血糖、糖化血红蛋白及C肽水平都有明显的改善，而对照组C肽水平明显下降，其他指标变化不明显，提示人脐带间充质干细胞治疗初发1型糖尿病疗效良好[10]。李孔龙等用脐血干细胞治疗1型糖尿病，将脐血间充质干细胞静脉注入胰背动脉[11]。术后随访其临床症状及各项指标的变化，进行综合分析。结果显示3例患者胰岛素需要量较前下降30%～50%，胰岛功能较前明显改善，糖化血红蛋白从9.85%～13.26%下降到6.7%～7.8%，糖尿病酮症随访期间未发生。赵崴等通过体内体外实验探讨骨髓间充质干细胞(MSCs)在1型糖尿病中的治疗作用及其在1型糖尿病发展过程中对Th1、Th2、Th17和Treg细胞亚群分布的调节机制[12]。以非肥胖型糖尿病小鼠(NOD)为研究对象，通过尾静脉移植MSCs观察其对糖尿病小鼠的治疗效果。同时取MSCs移植组和对照组胰腺淋巴细胞流式检测(FACS)并比较Th1、Th2、Th17和Treg细胞的分布以及比例变化。结果发现骨髓间充质干细胞能够逆转血糖浓度在250～400 mg/dl的NOD小鼠高血糖状态，随着NOD小鼠血糖浓度的升高，CD4+T细胞亚群分布发生变化，Th17细胞所占比例增加，Treg细胞所占比例减少，说明NOD小鼠糖尿病发病与Th17细胞数量增加有关。骨髓间充质干细胞治疗1型糖尿病的机制除了促进胰腺再生和恢复胰岛β细胞功能以外，还可能通过分泌细胞因子调节CD4+T细胞亚群的分布，改变病理状态下的免疫失衡状态，从而达到免疫调节的作用。徐健等使用转基因骨髓间充质干细胞治疗小鼠糖尿病，方法为分离绿色荧光蛋白(GFP)mMSCs，再构建人胰岛素逆转录病毒载体，转染干细胞并移植到糖尿病小鼠肝脏。最后检测小鼠体重、血糖、血清胰岛素水平变化并作组织学分析。结果发现，治疗组糖尿病小鼠6周内体重增加6%，血糖值在移植后7、42 d分别为(10.4±2.8)mmol/L和(6.5±0.9)mmol/L，而未经移植患病小鼠分别为(26.8±2.5)mmol/L和(25.4±4.1)mmol/L。肝内移植表达外源性胰岛素的mMSCs能有效降低糖尿病小鼠的血糖水平，缓解糖尿病症状，是一种糖尿病基因治疗的新途径[13]。, http://www.100md.com(黄莹 黄妙玲)
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