米非司酮对乳腺癌细胞系MCF-7/ADM裸鼠移植瘤耐药逆转作用(2)
 |
| 第1页 |
参见附件(2787KB，3页)。
1.3 统计学处理
采用SPSS 17.0统计软件包进行统计分析各组裸鼠移植瘤体积。结果以均数±标准差(x±s)的方式表示，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 裸鼠体内成瘤情况
自接种后1周左右出现肉眼可见的移植瘤，24只裸鼠中有20只成瘤，成瘤率达83.33%(20/24)。实验过程中，对照组、MIF组各有1只裸鼠出现肿瘤消退现象，ADM组、MIF+ADM各有1只荷瘤裸鼠因药物误灌入气管死亡，余各组裸鼠及移植瘤生长良好。
2.2 裸鼠移植瘤体积及生长曲线
2.2.1裸鼠移植瘤体积干预4周裸鼠移植瘤体后，以颈椎脱臼法处死裸鼠，切取移植瘤，计算各组移植瘤体积的大小及抑瘤率。从裸鼠移植瘤的平均瘤体积看，空白对照组瘤体积较其他各组大，与ADM组及MIF+ADM组相比，差异有统计学意义(P<0.05)；MIF+ADM组瘤体积较两个单独用药组低，差异亦具统计学意义(P<0.05)。计算各组抑瘤率后发现，MIF+ADM组抑瘤率最高，其次为ADM组，见表1、图1。
2.2.2各组裸鼠移植瘤生长曲线见图2。
3 讨论
乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤之一，因此对其有效治疗十分重要。ADM是治疗乳腺癌的经典化疗药物之一，单用有效率可达30%~45%。但是，临床上有些患者对其反应性差，对ADM产生耐药性是其中一个重要的原因，还可因此产生多药耐药，使得肿瘤细胞对于其他化疗药物亦不敏感。多药耐药其产生机制，包括：①转运蛋白介导的MDR机制，细胞膜p-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)等；②酶系统介导的MDR机制，谷胱甘肽(GSH)依赖性解毒酶系统[6]、DNA拓扑异构酶Ⅱ(DNA topoⅡ)、葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)等；③DNA修复介导的MDR机制；④其他包括与细胞凋亡有关的因子和基因(如p53，bcl-2)、P-糖蛋白磷酸化相关酶蛋白激酶C(PKC)、金属硫蛋白等相关MDR机制。
米非司酮是妇科常用药，炔诺酮的衍生物，能与孕激素的受体竞争结合。孕激素有刺激乳腺癌细胞增殖的作用，而MIF作为孕激素受体拮抗剂可以抑制乳腺癌的生长，在临床中用于乳腺癌治疗。随着对其作用机制的深入了解，发现米非司酮可通过多种途径增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。P-gp是一种药物外排泵，可与细胞内各种抗肿瘤药物结合，将它们泵出从而降低细胞内的药物浓度，影响化疗疗效。20世纪90年代初，Gruol DJ等[7]发现米非司酮通过与人和鼠的p-gp结合，抑制p-gp外排泵功能，达到逆转细胞对药物的耐药性。某些肿瘤细胞如肺癌细胞GLC4/Sb30并不表达p-gp，而过度表达MRP。Payen L等[4]在1997年首次发现MIF可下调人此细胞系的耐药性，故推论MIF可能通过下调耐药细胞株的MRP使细胞内药物浓度增加发挥作用。当血浆中MIF达到10 uM的浓度时，即具有抑制P-g和逆转MRP的功能。1999年Lucci A等[8]发现MIF通过作用于GCS酶系统，可阻断神经酰胺向葡萄糖苷基神经酰胺(GlcCer)转化，而逆转MCF-7/ADM细胞对ADM的耐药性。综上所述，MIF可能通过以上机制下调MIF+ADM组中移植瘤细胞的耐药性，逆转其耐药作用，在一定程度上恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，使该组抑制瘤生长受抑最显著。国内有体外实验发现MIF有一定程度的抗肿瘤作用[9]。此作用也可能是引起MIF+ADM组与其他组移植瘤体积差异的原因之一。
不仅在乳腺癌，在其他各种肿瘤的化疗中，肿瘤多药耐药是影响化疗效果的一个重要因素，并可导致复发与转移。肿瘤多药耐药性的产生机制十分复杂，针对其机制，有许多的耐药逆转剂不断地被发现，但因其毒副作用大等原因使其无法广泛应用于临床。而MIF作为耐药逆转剂，其安全性已有相关研究证明。早在20世纪相关文献显示单次服用50~60 mg，及长期口服25~200 mg/d，其不良反应较少，可耐受性好，并且可发挥逆转耐药作用[10]。但是，MIF成为一种新型逆转剂应用于临床仍需行进一步研究。随着对逆转剂的深入研究，最终将寻找到适合的途径解决肿瘤多药耐药的问题。
[参考文献]
[1]Burger H, Foekens JA, Look MP, et al. RNA expression of breast cancer resistance protein, lung resistance-related protein, multidrug resistance-associated proteins 1 and 2, and multidrug resistance gene 1 in breast cancer: correlation with chemotherapeutic response[J].Clin. Cancer Res,2003,9(2):827-836.
[2]潘其刚,李艳萍.CMF方案与CMF+ADM治疗乳腺癌的疗效比较[J].广东医学院学报,2003,9(21):278-279.
[3]鄢希.肿瘤多药耐药机制及其逆转剂研究进展[J].华西医学,2008,23(3):662-663.
[4]Payen L, FAU-Delugin L, Courtois A, et al. Reversal of MRP-mediated multidrug resistance in human lung cancer cells by the antiprogestatin drug RU486[J].Biochem Biophys Res Commun, 1999,258(3):513-518 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2787KB，3页)。