乙酰唑胺的不良反应文献分析
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【摘要】 目的 了解乙酰唑胺不良反应发生情况,为临床合理用药提供参考。方法 检索1981～2010年国内专业医药期刊中有关乙酰唑胺出现的不良反应,进行整理、归纳和分析。结果 共查阅到文献72篇,病例170例,不良反应平均出现于服药后的9.2 d,乙酰唑胺的不良反应中排在前3位的依次是急性肾病、代谢性酸中毒、低血钾症,占的比例分别是71.2%、14.7%、3.6%,150例患者经治疗后而康复。结论 应重视乙酰唑胺不良反应的监测,以提高乙酰唑胺的用药安全性。
【关键词】 乙酰唑胺;不良反应;文献分析
乙酰唑胺,又名醋氮唑胺,是一种碳酸酐酶抑制剂,能抑制肾小管上皮细胞、胃黏膜、胰腺细胞、眼睫状体上皮细胞、红细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶,使肾小管内的H+产生减少,H+和Na+的交换减慢,Na+的重吸收减少,Na+、H2O与重碳酸盐排出增加,因而产生利尿作用。另外,能抑制睫状体的碳酸酐酶,减少房水生成,降低眼压。临床上主要用于治疗青光眼、心源性水肿、脑水肿,亦用于癫痫小发作[1]。它是一种磺胺衍生物,具有口服吸收良好,起效快,作用持续较长的特点,在眼科上主要用于局部用药不能控制眼压的病例[2]。但是随着其应用不断推广,其不良反应(ADR)的报道[3、4]也逐渐增多。本研究目的是通过对其不良反应进行归纳,分析, 为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 资料来源 分别以乙酰唑胺和醋氮唑胺为关键词,检索《CHKI期刊全文数据库》,幷查阅原文献,对1981年1月至2010年4月国内公开发行的主要医药期刊报道的有关乙酰唑胺的不良反应进行统计。经剔除重复病例报道和报道过于简单的文献后,共查阅到文献72篇,病例170例。
1.2 方法 采用文献计量学方法进行分析,并按世界卫生组织(WHO)药品不良反应监测中心的规定对所有乙酰唑胺不良反应进行统计分析,包括患者年龄、性别,不良反应出现时间分布、不良反应类型、主要临床表现及转归。
2 结果
2.1 年龄与性别分布 在170病例中,除3例性别不详,其余的女44例, 男123例。在年龄年龄分布上,除13例年龄不详外,其余的157例中,年龄最小1.5岁,最大83岁,具体年龄分布情况详见表1。
2.2 出现不良反应的时间分布 在170例不良反应中,都是用药过程中出现,平均出现于服药后的9.2 d,其中最快的一例是服药后15 min出现,最迟出现的是连续服药150 d后出现。服药24 h内就出现不良反应的有25例,占14.7%;而发生于服药24 h后但不到7日的有84例,占49.4%;超过7日出现的有61例,占35.9%。
2.3 不良反应类型及主要临床表现
2.4 不良反应的转归 在170例不良反应中, 150例患者经立即停药及对症处理或经相应的治疗后而康复, 约占88.2%。而另20例患者,约占11.2%, 则因抢救无效或者经济原因放弃治疗而死亡。
3 讨论
3.1 由表1可知,口服乙酰唑胺所产生的不良反应无性别和年龄特异性,男女均会发生,但是男病例(127例、72.4%)明显比女病例(43例、27.6%)多。在年龄分布上,其不良反应主要发生在20岁以上的成年患者。据报道这可能与成人男性喜好动物性食物,尿偏酸性,致使服用乙酰唑胺后, 易使尿中产生磷酸钙结晶沉淀于尿路, 发生肾盂、输尿管结石有关。另外男性尿道狭长, 也可能导致结石不易排出,易发生梗阻性无尿(肾衰)[5]。
3.2 乙酰唑胺的不良反应临床发病趋势 文献报道的ADR病例数在2000年后呈下降趋势,这可能与有更好的临床新药代替导致临床使用量下降,或者临床用药不断合理有关。而1980年以前报道的病例数量较少,这可能与此前临床用量较少,或临床不注意观察,或文献资料不全有关。
3.3 由表2可知,乙酰唑胺的不良反应主要是急性肾病,包括急性肾衰竭、尿路结石、肾绞痛、血尿等,发生率达71.2%。一方面是因为乙酰唑胺属于磺胺类衍生物,在碱性环境中溶解度大,在肾中抑制碳酸酐酶后,出现代谢性酸中毒,使尿中枸橼酸盐排出减少,影响钙的溶解性,使钙易于形成结晶。结晶易阻塞肾小管或输尿管,再加上青光眼患者限制饮水,容易形成尿路结石。而肾绞痛的发生与肾脏的生理解剖有密切关系,当肾结石梗阻输尿管、肾盂交界或肾盏可引起中度到剧烈肾脏疼痛。青光眼患者恶心呕吐,进水量相应减少,增大了尿液的浓度,阻塞了肾孟输尿管部,尿液排出困难,引起肾脏剧烈疼痛和肾脏损伤[6]。另外,由于代谢性酸中毒易引起肾小管病变和显著的间质性肾炎。这些都若得不到及时治疗,将进一步发展为急性肾衰竭。
3.4 在20例致死病例中我们发现,18例是死于急性肾衰竭,而治疗不及时或者患者放弃治疗是致死的最大原因。因此我们必须清醒认识到乙酰唑胺不良反应的危害性。另外值得注意的是乙酰唑胺与甘露醇长期合用致死的有12例,这主要是因为乙酰唑胺和甘露醇均为肾毒性药物[7]。因此,两者合用时,在两种药物的双重毒性作用下,更容易使患者肾功能的发生不可逆损害,导致急性肾功能衰竭,若治疗不及时,极容易致死。
3.5 另外,乙酰唑胺引起的代谢性酸中毒发生率达14.7%。而低血钾症的发生率也有3.6%,主要是因为乙酰唑胺抑制了肾小管的碳酸酐酶,使碳酸形成减少,氢和钠离子交换率下降,重碳酸离子吸收不完全,肾脏排出大量碱性尿。钠、钾、重碳酸离子大量排出。在细胞外液中,重碳酸浓度降低的情况下,氯的浓度升高。同时,肾对氢的排出减少,而增加了氨在体内的蓄积。从而出现了代谢性的酸中毒、高血氯症、氮质血症及低血钾症[8]。乙酰唑胺导致的四肢麻木无力、心律紊乱、精神萎靡等精神症状都可能与低血钾症有关。
3.6 由于乙酰唑胺属于磺胺类衍生物,对磺胺过敏的患者口服后易发生药物性过敏反应,如药物性的皮炎,全身抽搐,严重的甚至会致命。另外,长期使用乙酰唑胺可使血小板减少、粒细胞减少。严重者可引起再生障碍性贫血。因此,在下医嘱前有必要询问患者的药物过敏史。
3.7 有3例患者服用乙酰唑胺后引起急性近视,这可能与乙酰唑胺引起睫状肌痉挛、水肿,晶状体表面曲率增加、晶状体前移等有关[9]。
综上所述,乙酰唑胺不良反应中发生急性肾病占很大的比例,临床上应引起高度重视。临床上在使用乙酰唑胺前,应该详细询问有无过往过敏史、过往疾病史,在使用过程中密切观察患者有无异常症状。定期查血、尿常规,询问患者每日的排尿情况。不良反应一旦发生,应立即停药,并采取合理对症治疗措施。早发现、早处理,是防治乙酰唑胺严重不良反应发生的关键。
参 考 文 献
[1] 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学.人民卫生出版社,2007:538.
[2] 葛坚,崔浩.眼科学. 人民卫生出版社,2002:311.
[3] 王川平,孙莉,苏春平 ......
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