阿德福韦酯和恩替卡韦治疗活动性肝硬化患者48周的临床疗效观察(2)
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1.5 统计学方法 计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 两组患者肝功能指标复常情况的比较 两组患者在治疗12周时，肝功能各项指标除白蛋白外，恩替卡韦组复常率优于阿德福韦组，但差异无统计学意义。随着疗程的延长，两组患者肝功能指标复常率均有所增加，至48周疗程结束时，两组患者肝功能指标复常率比较，差异无统计学意义(24周时值分别为0.278，0.273，0.082，0.067；36周时值分别为0.082，1.27，0.278，0.317；48周时值分别为0.273，0.884，0.271，0.111，P>0.05)，见表1。
2.2 两组患者HBV DNA的变化 两组患者治疗前HBV DNA水平无差异。治疗l2周时，HBV DNA水平均较治疗前明显下降(P<0.01)，但两组间比较差异有统计学意义。l2周时恩替卡韦组的转阴率比阿德福韦酯组高，差异有统计学意义。随着疗程的延长，各组HBV DNA水平随之降低，转阴率也随之增加。两组患者各时间点HBV DNA水平及转阴率比较，差异有统计学意义，见表2。
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3 两组患者HBeAg/抗HBe血清学变化 阿德福韦酯组HBeAg转阴数在12、24、36、48周分别为0、3、7、8例，HBeAg/抗-HBe血清转换数在12、24、36、48周分别为0、l、3、5例；恩替卡韦组HBeAg转阴数在12、24、36、48周分别为0、3、6、9例，HBeAg/抗-HBe血清转换数在12、24、36、48周分别为0、2、4、4例，两组患者各时间点比较，差异无统计学意义。
2.4 两组患者病毒耐药突变率比较 治疗至48周时，两组患者均无病毒变异耐药发生。
2.5 两组患者肝纤维化标志物的检测结果：患者在治疗前血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值均增高，两组比较差异无统计学意义。治疗12周时血清PCⅢ、IV-C、HA值与治疗前相比下降不明显，24周时血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值明显下降(两组与治疗前相比t值 分别为11.48，7.24，5.06，4.86，10.69，7.57，3.88，4.77，P<0.01)，且随着疗程的延长血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值进一步降低，但两组患者各时间点比较，差异无统计学意义，见表3。
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2.6 不良反应 治疗期间未发现与使用阿德福韦酯和恩替卡韦相关的肾功能损害。阿德福韦酯治疗组有2例患者出现头痛、乏力、腹胀，恩替卡韦治疗组有2例患者出现恶心、食欲下降、消化不良、腹痛，但均能耐受。无患者因不良事件而终止治疗。
3 讨论
慢性乙型肝炎因病毒持续复制，肝炎反复活动而发展为肝硬化，进而促使失代偿和发生并发症，由此可见病毒复制是肝硬化病变活动的主要因素，抑制病毒复制才能阻止病变进展。临床上，根据肝脏炎症活动情况，可将肝硬化区分为活动性和静止性。活动性肝硬化是慢性肝炎的临床表现依然存在，特别是ALT升高、黄疸、白蛋白水平下降，肝质地变硬，脾进行性增大，并伴有门脉高压症。活动性肝炎肝硬化治疗方面除保肝抗炎、对症支持、抗纤维化治疗外，抗病毒治疗是关键。抗病毒治疗指征为HBV DNA阳性、ALT升高，治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求[2]。抗HBV药物主要包括干扰素和核苷类似物，而干扰素易导致肝功能失代偿等并发症，故肝硬化患者首选核苷类似物。
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阿德福韦酯是阿德福韦的前体，是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内能被有效磷酸化具有活性的三磷酸形式，后者能有效地抑制HBV聚合酶，发挥抗病毒作用。其对活动性肝炎肝硬化患者的疗效和安全性的报道尚少见。
笔者应用这两种药物对活动性肝炎肝硬化患者进行了抗病毒治疗48周的对比观察。结果表明在肝功能各项指标(ALT、AST、ALB、TBiL)的恢复方面阿德福韦酯组与恩替卡韦组比较，差异无统计学意义。在治疗12周时两组患者的肝功能复常率均增加，且随着疗程的延长，其复常率随之增加。在血清HBV DNA转阴方面，治疗12周时，两组患者HBV DNA水平较治疗前均明显下降，但两组间比较，恩替卡韦组HBV DNA转阴率高，有统计学意义。随着疗程的延长，各组HBV DNA水平随之降低，转阴率也随之增加，两组间比较差异有统计学意义，恩替卡韦组转阴率高。两组患者血清HBeAg转阴率及HBeAg/抗-HBe转换率随着治疗疗程的延长均增加，但两组患者各时间点比较，差异无统计学意义。在病毒耐药突变率方面，治疗48周时，阿德福韦酯组和恩替卡韦组均无病毒变异发生。随着疗程的延长两组患者耐药突变的情况如何，笔者将继续跟踪观察。两组患者治疗前血清PCⅢ、IV C、LN、HA值均增高，治疗l2周时血清PCⅢ、IV-C、LN、HA与治疗前相比下降不明显，24周时血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值明显下降，且随着疗程的延长血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值进一步降低，但两组患者各时间点比较，差异无统计学意义。结果表明阿德福韦酯与恩替卡韦对活动性肝炎肝硬化患者均有明显抗肝纤维化的作用，也表明对活动性肝硬化患者抗病毒治疗是关键、是基础。在整个治疗疗程中，均未发现患者出现肾功能异常。两组患者中均有少数出现轻度不良反应，但均能耐受。
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阿德福韦酯和恩替卡韦在治疗活动性肝硬化患者时，其疗效与安全性均相似，且病毒耐药突变率低，是有效而且理想的抗病毒药物。其中，恩替卡韦在病毒HBV DNA转阴率方面速度更快，但因其价格偏贵，限制了其应用。
参考文献
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会.肝病学会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志， 2000, 8:324-329.
[2] 中华医学会肝病学会, 感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志，2005,13:881-891.
[3] 骆抗先. 乙型肝炎基础和临床.2版.北京:人民卫生出版社，2002：519-527., 百拇医药(王朝辉 罗玮敏 张 民)