人参皂苷在肾脏的作用及机制研究(2)
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2抗炎作用
研究[10]发现人参皂苷可以控制中性粒细胞活化募集，减少组织炎症损伤，通过多途径调节细胞因子的释放，减轻全身及局部炎症反应损伤程度，减少单核/巨噬细胞活化聚集，参与了环氧合酶(COX)介导的炎症反应。糖尿病肾病(DN) 的特征性病理变化是细胞外基质(ECM)在肾小球系膜区及肾小管间质堆积所致,而ECM 的聚集与肾组织内单核细胞的广泛浸润有关，单核细胞趋化因子- 1 (monocyte chemoattractant protein - 1 ,MCP-1) 是单核/ 巨噬细胞(MO/ MФ) 特异性的趋化因子,对其有很强的趋化激活作用,在DN 发生发展中起着很重要的作用，MCP-1 通过介导MO/ MФ在肾脏的聚集和活化诱导其产生TGF -β、IL - 1 、TNF - β等细胞因子直接参与肾脏的损伤过程[11] 。另外,MCP-1 发动炎症反应,促进肾小球系膜细胞增生、促进增殖细胞核抗原(PCNA) 表达增加和ECM 沉积,加速肾小球硬化,对DN 的进展起了重要作用。而Rg1 、Rb1 能不同程度的降低MCP-1 mRNA 及蛋白在实验性DN大鼠肾组织中的表达,明显改善糖尿病肾病导致的病理损伤，其中Rg1 的作用优于Rb1[12]。Cho[13]等通过表面增强激光解析及电离飞行时间质谱检测到：在DN中与CRP相匹配的特殊蛋白峰值与G-Re治疗同步的明显改变，表明G-Re可以改善糖尿病及其并发症通过减少炎症因子。
研究[14]显示，人参皂苷Rg1显著抑制了UUO模型大鼠输尿管梗阻导致的肾小管及间质细胞凋亡的增加,抑制了梗阻肾间质细胞Bcl-2蛋白表达，使Bcl-2与 Bax比例下降；G-Rgl通过非Bcl-2-Bax线粒体途径选择性地抑制某些间质细胞的凋亡，主要是炎性细胞保护肾间质。还有实验[15]发现人参皂苷Rg1治疗组血肌酐、24 h尿蛋白、血CRP、TNF-α、ED-1、TGF-β1明显降低，表明Rg1能显著减少TGF-β1和炎症反应因子水平。
3对Ca2 +拮抗作用
细胞内Ca2 +超载是缺血/ 再灌(ischemia/reperfusion , I/ R) 和缺氧/ 再复氧( hypoxia/ reoxygenation ,H/ R) 损伤中最为重要的机制。受体操纵(ROCC)和钙贮库调控(SOCC)钙离子通道广泛分布于兴奋性细胞和非兴奋性细胞中,它们在细胞增殖、细胞凋亡、缺氧再灌注中起着重要作用。人参皂苷Rd是一种血管平滑肌 ROCC和 SOCC钙离子通道抑制剂,可以通过 ROCC和 SOCC途径显著地抑制受体操纵性Ca2 +内流,而对血管平滑肌细胞电压依赖的钙离子通道(VDCC)和 Ca2 +释放没有作用[16]。肾脏作为高灌注器官极易发生缺血再灌注损伤,此时肾脏的功能和组织结构都可以造成明显的损伤,肾脏细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低,进而可引起细胞内外离子转运异常,使细胞内Na+不能及时排出,Na+跨质膜梯度下降,激活Na+/Ca2 +交换系统,使Ca2 +进入细胞内形成钙超载。缺血再灌注使Ca2 +-ATP酶活性降低,细胞膜钙泵和肌浆网钙泵功能障碍,使胞外Ca2 +内流失控,而胞内Ca2 +的排出、贮存障碍,最终造成细胞内钙超载[17]。由缺血再灌注导致的急性肾功能衰竭十分常见,如严重烧伤、出血、感染性休克时肾血流量急剧减少,恢复灌注可使肾功能损伤继续加重，也是造成原发性移植肾功能损伤和移植失败的主要原因[18]。实验[19]发现人参皂苷Re可提高肾脏组织Na+-K+-ATP酶和Ca2 +-ATP酶的活力，抑制细胞内钙离子浓度的升高,减轻由于钙超载引起的各种细胞损伤和细胞凋亡发生，减轻肾小管上皮细胞损伤，起到保护肾脏缺血再灌注损伤的作用。在OGD-Rep(氧和葡萄糖损伤和修复)诱导的缺血损伤实验[20]中,G-Rb3显著抑制缺血性损伤导致的细胞凋亡、Ca2 +升高、线粒体膜电位的减少，增加细胞Bcl-2蛋白的表达，同时减少细胞色素-c(cytochrome-c)、caspase-3和Bax蛋白质的表达，抑制细胞凋亡蛋白酶caspase-3、caspase- 8、caspase-9的活性。
4对多种肾固有细胞作用
人参皂苷Rd 对不同类型肾脏细胞有多重活性,不仅可抑制近曲小管上皮细胞增殖,对肾小球系膜细胞增殖也有抑制作用。肾小管上皮细胞—肌成纤维细胞转分化(tubularpithelial myofibroblast transdifferentiation,TEMT)可能在肾间质纤维化发病机制中起了重要作用[21]，转化生长因子-β1(TGF-β1)参与了并在其中起着重要作用，研究发现Rg1能有效抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞表型转化和细胞外基质的形成，有效改善肾脏纤维化[22]。可能是抗肾间质纤维化的有效单体成分。研究发现无论是口服还是静脉注射,Rg1在肾脏均有较高的分布[23]。在缺血再灌注体内外实验中[24]人参皂苷Rb1组肾小管坏死面积显著减少(P<0.01)，能降低血清MDA及SOD下降的程度,使肾小管上皮增生明显活跃，保护缺血/再灌注(I/R)肾小管损伤,加速小管上皮细胞的修复，保护急性肾小管损伤。在单侧输尿管梗阻模型中[14]：G-Rgl可能通过 Bcl-2-Bax线粒体途径促进一些间质细胞的凋亡(主要是成纤维细胞)从而起到抑制肾小管细胞凋亡的作用。肾近端小管细胞(PTCS)增殖是肾病的常见特征，而表皮生长因子(EGF)是PTCS的强有丝分裂原。Han[25]等研究发现：人参总皂苷完全抑制对EGF诱导的c-jun基因表达，从而完全抑制PTCS增殖。近年来,由药物治疗和检查副作用引起的肾功能损害呈增高趋势,在顺铂诱发的急性肾衰大鼠试验[26]中，人参皂苷Rd组血尿素氮、血肌酐、尿糖、钾、钠水平明显降低，肾组织某些DNA片段不明显，表明人参皂苷保护肾近曲小管细胞作用可能与DNA片段分裂有关。另一项实验[27]通过测定胸腺嘧啶[3H]的吸收,人参皂苷Rd抑制小鼠巨噬细胞的增殖，表明人参皂苷Rd 能强烈地抑制肾小球系膜细胞增殖，改善肾功能。有研究[28]UUO大鼠的肾小管上皮细胞、肾间质细胞中Bax、 PCNA蛋白表达显著增多，及肾间质、肾小球中 TGF-β1蛋白表达显著增多证实G-Rg1有抑制梗阻肾小管上皮细胞凋亡、促进上皮细胞增殖的作用。补体复合物C5b-9 所致足细胞损伤是膜性肾病的主要特征，研究发现G-Rg1可在补体介导中保护足细胞损害,通过抑制F-肌动蛋白损伤,降低活性氧ROS的产生,并能抑制P38激酶途径激活。
5改善肾组织基质金属蛋白酶的表达
基质金属蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9是基质金属酶家族(MMP)的成员,主要参与血管基底膜主要结构成分—Ⅳ型胶原(ColⅣ)的降解,与慢性肾脏病的进展关系密切 ......
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