细胞凋亡机制概述(2)
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1.2.2 TNFR1/TNF TNF与TNFR1结合可诱导受体死亡结构域的聚集，随后，TRADD(TNFR-associated death domain)通过自身的死亡结构域使FADD汇聚并导致Caspase-8前体的寡聚化，激发Caspase的级联反应，最终诱导细胞凋亡【sup】[11]【/sup】。TNF与TNFR1结合还可激活核转录因子NF-KB和激活蛋白AP-1，诱导促炎因子和免疫调节因子的表达。
1.2.3 TRAIL/TRAIL-R 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是近几年发现的一个可诱导细胞凋亡的TNF家族新成员【sup】[12]【/sup】。正常情况下，TRAIL黏附于5个受体【sup】[13]【/sup】，即死亡受体DR4、DR5，诱捕受体(decoy receptor，DCR)DCR1、DCR2及护骨素(opteop rotegerin, OPG)。TRAIL通过与死亡受体DR4、DR5作用选择性诱导肿瘤细胞凋亡。
1.3 内质网通路
近年发现内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)可启动细胞凋亡。多种生理或病理条件，如缺氧、Ca【sup】2+【/sup】平衡失调等，引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网聚集，损伤内质网的正常生理功能，称为ERS。ERS介导的细胞凋亡至少包括非折叠蛋白反应(unfolded protein reaction，UPR)和Ca【sup】2+【/sup】起始信号机制【sup】[7]【/sup】。Caspase-12位于内质网膜，内质网钙离子平衡的破坏或者内质网蛋白的过量积累都会诱导Caspase-12表达，同时也导致胞质的Caspase-7转移到内质网表面。Caspase-7激活Caspase-12，激活的Caspase-12可进一步剪切Caspase-3而引发细胞凋亡【sup】[14]【/sup】。许多细胞在凋亡早期会出现胞质内Ca【sup】2+【/sup】浓度迅速持续的升高【sup】[15]【/sup】，这种浓度升高来源于细胞外Ca【sup】2+【/sup】的内流及内质网中Ca【sup】2+【/sup】的释放，相对高浓度的Ca【sup】2+【/sup】可以激活胞质中的钙依赖性蛋白酶，又可以作用于线粒体，影响其通透性并导致其膜电位的改变，从而促进凋亡。内质网上Bcl-2家族中抑凋亡的蛋白则可以调节网腔中游离Ca【sup】2+【/sup】浓度，使胞质中的Ca【sup】2+【/sup】维持在合适的浓度水平，进而起到抗凋亡的作用【sup】[16-17]【/sup】。
2 细胞凋亡的酶学机制
2.1 核酸内切酶(endonuclease)
核酸内切酶简称DNase，是一类能识别双链DNA中特定碱基顺序的核酸水解酶。参与细胞凋亡的核酸内切酶可分为二价金属离子依赖性核酸内切酶和二价金属离子非依赖性核酸内切酶。前者主要以Mg【sup】2+【/sup】、Ca【sup】2+【/sup】或Mn【sup】2+【/sup】为其辅离子，主要有DUC18、DNaseⅠ、NUC40、NUC58、DNaseγ；后者主要为DNaseⅡ及其类似核酸内切酶。它们在核苷酸内部位点上分解染色体，使DNA降解为特异性梯状排列的片段【sup】[7]【/sup】。
2.2 Caspases蛋白酶
白细胞介素1【sub】β【/sub】转化酶(interleukin-1【sub】β 【/sub】converting enzyme，ICE)是一种涉及细胞凋亡的蛋白酶。Caspase是此类系列化蛋白酶的总称。目前已发现该蛋白家族至少有14个成员【sup】[18]【/sup】。其中Caspase-3是细胞凋亡信号中最关键因子之一。Caspases在细胞凋亡发生中所起的作用主要是：第一，凋亡信号传导级联反应过程的一个关键环节；第二，可直接破坏细胞结构，如核层蛋白(laminine)和凝胶蛋白(gelsolin)等，使蛋白分解引起凋亡；第三，对蛋白酶的调节功能，如裂解细胞凋亡的抑制物，如Bcl-2，激活下游的核酸内切酶等【sup】[19]【/sup】。
2.3 蛋白激酶
胞浆内的激酶大多是丝氨酸/苏氨酸激酶，其中丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPKs)通路与细胞生长关系最密切。MAPKs平时位于细胞浆内，一旦被激活，迅速转运到细胞核内激活靶基因。哺乳动物细胞MAPK通路主要有Ras/ERK，JNK/SAPK和p38/HOG-1 3条途径。ERK途径的激活促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。JNK/SAPK途径的激活启动细胞凋亡。p38MAPK与TNK/SAPK相似，具有促进细胞凋亡的作用【sup】[20]【/sup】。
2.4 一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)
在基础条件下诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)活性很低，当机体遭受微生物内外毒素、炎症介质如肿瘤坏死因子、白介素等刺激时，iNOS可诱导合成大量的NO【sup】[21]【/sup】。其诱导细胞凋亡的机制可能为：第一，NO能直接损伤细胞的DNA ......
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