药物临床试验数据失真性辨析(1)
[摘要] 临床试验数据的真实性与准确性是极其重要的，任何失真性数据都可能影响临床试验结果，造成不可弥补的损失。笔者认为临床试验失真性数据，即包括主观造假的数据，也包括客观形成的不准确数据。笔者通过对临床试验失真性数据的一系列特征表述，探讨了辨识方法，并分析、归纳其产生的原因。这些原因包括对试验结果的主观干预、研究者GCP知识水平参差不齐、研究者对试验方案的理解与认识误差等。最终提出通过加强研究者及相关人员的科研素质教育、加强数据采集过程质量控制等手段来防止临床试验失真性数据产生的对策与建议。
[关键词] 药物临床试验;数据;失真性辨析
[收稿日期] 2014-10-15
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2008ZX09312-012/2013ZX093033014)
[通信作者] 刘萍，助理研究员，研究方向为临床试验数据管理，E-mail：lp565@sohu.com
, 百拇医药
药物临床试验是指在任何人体(包括病人和健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄。目的是确认试验药物的疗效和安全性[1]。规范严谨、数据可靠的临床试验，是药品上市前关键的一道安全屏障。因此，临床试验数据的真实性与准确性是极其重要的，任何失真性数据都可能影响临床试验结果，造成不可弥补的损失。笔者在多年的临床试验数据管理工作中，发现许多数据存在着失真的问题，从而积累了一些辨识的经验，在此提出来与大家共同探讨。
1 失真性数据的特征与辨识
临床试验失真性数据的成因，有主观导致的，也有客观形成的。该文所指的失真性数据，即包括主观造假的数据，也包括客观形成的不准确数据。失真性数据往往可以根据以下特征进行辨识。
1.1 研究中心病例入组异常
1.1.1 病例批量入组
, 百拇医药
众所周知，每个临床研究中心，根据其医疗能力的不同对临床试验受试者的承接能力亦有所不同。所以一般来说，一个研究中心，出现入组异常，如在同一天内入组大量病例，其真实性即可存疑。当然，现在临床试验申办方为了加快试验进度，会想出许多办法。如去社区集中招募受试者，或从临床试验受试者穴头那进行招募。但这种集中招募的方式因可能有利益的驱动，从而也有产生数据失真的可能。
1.1.2 入组病例速度异常
目前我国法规规定，参加临床试验的研究中心，均必须经过资格认定。而这些经过认定的研究中心，在临床试验承担能力上应是比较接近的。因此如试验中某个研究中心受试者的入选速度超乎正常，比预期的快很多或者比同期其他中心相差许多，应予以警惕。应质疑各中心受试者入选速度的显著差异性。要去思考，去查原始文件，去核对数据。同时还要看访视的脱落率与预期的比较，是不是也有中心差异性。
1.2 数据分布异常
, 百拇医药
真实的临床试验，其过程往往会受到各种因素的干扰，虽然理论上研究者应严格遵循临床试验方案来进行，但真实世界中不可能存在绝对无污染的数据。所以如一个研究中心的某类数据分布过于集中，或偏离在某一特定的、非研究方案所要求的区间内，其可信度就令人质疑。
1.2.1 人口学特征
临床试验中人口学数据(年龄、性别、民族)是非常重要的数据，不同的年龄层次、不同的性别、不同的民族对试验药物的应答都有可能存在差异[2]。它与药物疗效及安全性的评价结果密切相关。但很多研究者对此并无足够的认识，认为不重要。在人口学数据收集记录时可能比较随意。如有时出现性别数据不均衡，向单一性别偏倚。年龄、体重数据非常集中。就应予以关注。
1.2.2 诊断性数据
药物临床试验多采用随机对照试验，而随机对照试验通常是在严格的纳入和排除标准下入选研究对象。一般排除特殊人群及病情严重、合并症较多的复杂病例，强调的是标准化样本人群，即纳入同质患病人群[3]。这种高度选择增加了临床试验受试者入组的难度。故在数据核查中，应关注诊断性数据中关键数据的情况。排除主观为纳入病例而收集失真数据的可能。比如一个治疗糖尿病的新药临床试验，它的纳入标准中对糖化血红蛋白的设定为≥7.0%。如发现它的所有病例实际检测结果均在7.0%～8.0%，分布过于集中，是一种可能违背真实的现象。需进一步核实。
, http://www.100md.com
1.2.3 合并药物或治疗
临床试验中，为排除干扰因素的影响，减少偏倚，一般对试验前受试者使用的药物或治疗有所限定，或规定一定的洗脱期。因此，入组时合并其他药物应该依据实际情况严格记录。如发现有些合并有多种疾病的受试者未见有任何合并其他药物记录，尤其是慢性病且患病多年，一般不会没有任何治疗的病例，应予以质疑。
1.3 数据逻辑错误
数据与数据之前是存在逻辑性的。同一类观测指标，即使从不同方面去观测，彼此间也不会产生矛盾。因此，如一份病例中的数据，存在着许多逻辑性错误，则这份病例失真的可能性较大。
1.3.1 基线数据
由于对某些基线数据的不重视，有些记录随意产生。如身高与体重的超常偏离，身高与体重的关系超出常理。像身高150 cm左右的女性，体重超出100 kg。虽也有特例，但应予以核实确认。有些收缩压数据过低而舒张压过高，应认真核查是否为记录倒置。
, 百拇医药
1.3.2 症状评分数据
在中药新药临床试验中，中医证候中的症状评分是极其重要的。但因其客观性较差，往往更易产生失真性。现在有许多试验，评价指标中西医共存，西医有许多量表，量表中的有些问题与中医症状评分中的问题有时是相同的。要关注这些问题中评分的一致性。如其间有逻辑性矛盾，需提出失真性质疑。
1.3.3 难治性疾病的合并治疗
受试者在入选时即合并有多种慢性疾病，这些慢性疾病必须要药物治疗才可控制，且药物又不可以轻易停用的。如高血压病患者，一般必须长期服用降压药才可有效控制血压。或临床试验过程中发生不良事件且一般需应用药物才可控制的病例。这种情况下如合并用药中未予记录。可进行质疑。, http://www.100md.com
[关键词] 药物临床试验;数据;失真性辨析
[收稿日期] 2014-10-15
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2008ZX09312-012/2013ZX093033014)
[通信作者] 刘萍，助理研究员，研究方向为临床试验数据管理，E-mail：lp565@sohu.com
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药物临床试验是指在任何人体(包括病人和健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄。目的是确认试验药物的疗效和安全性[1]。规范严谨、数据可靠的临床试验，是药品上市前关键的一道安全屏障。因此，临床试验数据的真实性与准确性是极其重要的，任何失真性数据都可能影响临床试验结果，造成不可弥补的损失。笔者在多年的临床试验数据管理工作中，发现许多数据存在着失真的问题，从而积累了一些辨识的经验，在此提出来与大家共同探讨。
1 失真性数据的特征与辨识
临床试验失真性数据的成因，有主观导致的，也有客观形成的。该文所指的失真性数据，即包括主观造假的数据，也包括客观形成的不准确数据。失真性数据往往可以根据以下特征进行辨识。
1.1 研究中心病例入组异常
1.1.1 病例批量入组
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众所周知，每个临床研究中心，根据其医疗能力的不同对临床试验受试者的承接能力亦有所不同。所以一般来说，一个研究中心，出现入组异常，如在同一天内入组大量病例，其真实性即可存疑。当然，现在临床试验申办方为了加快试验进度，会想出许多办法。如去社区集中招募受试者，或从临床试验受试者穴头那进行招募。但这种集中招募的方式因可能有利益的驱动，从而也有产生数据失真的可能。
1.1.2 入组病例速度异常
目前我国法规规定，参加临床试验的研究中心，均必须经过资格认定。而这些经过认定的研究中心，在临床试验承担能力上应是比较接近的。因此如试验中某个研究中心受试者的入选速度超乎正常，比预期的快很多或者比同期其他中心相差许多，应予以警惕。应质疑各中心受试者入选速度的显著差异性。要去思考，去查原始文件，去核对数据。同时还要看访视的脱落率与预期的比较，是不是也有中心差异性。
1.2 数据分布异常
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真实的临床试验，其过程往往会受到各种因素的干扰，虽然理论上研究者应严格遵循临床试验方案来进行，但真实世界中不可能存在绝对无污染的数据。所以如一个研究中心的某类数据分布过于集中，或偏离在某一特定的、非研究方案所要求的区间内，其可信度就令人质疑。
1.2.1 人口学特征
临床试验中人口学数据(年龄、性别、民族)是非常重要的数据，不同的年龄层次、不同的性别、不同的民族对试验药物的应答都有可能存在差异[2]。它与药物疗效及安全性的评价结果密切相关。但很多研究者对此并无足够的认识，认为不重要。在人口学数据收集记录时可能比较随意。如有时出现性别数据不均衡，向单一性别偏倚。年龄、体重数据非常集中。就应予以关注。
1.2.2 诊断性数据
药物临床试验多采用随机对照试验，而随机对照试验通常是在严格的纳入和排除标准下入选研究对象。一般排除特殊人群及病情严重、合并症较多的复杂病例，强调的是标准化样本人群，即纳入同质患病人群[3]。这种高度选择增加了临床试验受试者入组的难度。故在数据核查中，应关注诊断性数据中关键数据的情况。排除主观为纳入病例而收集失真数据的可能。比如一个治疗糖尿病的新药临床试验，它的纳入标准中对糖化血红蛋白的设定为≥7.0%。如发现它的所有病例实际检测结果均在7.0%～8.0%，分布过于集中，是一种可能违背真实的现象。需进一步核实。
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1.2.3 合并药物或治疗
临床试验中，为排除干扰因素的影响，减少偏倚，一般对试验前受试者使用的药物或治疗有所限定，或规定一定的洗脱期。因此，入组时合并其他药物应该依据实际情况严格记录。如发现有些合并有多种疾病的受试者未见有任何合并其他药物记录，尤其是慢性病且患病多年，一般不会没有任何治疗的病例，应予以质疑。
1.3 数据逻辑错误
数据与数据之前是存在逻辑性的。同一类观测指标，即使从不同方面去观测，彼此间也不会产生矛盾。因此，如一份病例中的数据，存在着许多逻辑性错误，则这份病例失真的可能性较大。
1.3.1 基线数据
由于对某些基线数据的不重视，有些记录随意产生。如身高与体重的超常偏离，身高与体重的关系超出常理。像身高150 cm左右的女性，体重超出100 kg。虽也有特例，但应予以核实确认。有些收缩压数据过低而舒张压过高，应认真核查是否为记录倒置。
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1.3.2 症状评分数据
在中药新药临床试验中，中医证候中的症状评分是极其重要的。但因其客观性较差，往往更易产生失真性。现在有许多试验，评价指标中西医共存，西医有许多量表，量表中的有些问题与中医症状评分中的问题有时是相同的。要关注这些问题中评分的一致性。如其间有逻辑性矛盾，需提出失真性质疑。
1.3.3 难治性疾病的合并治疗
受试者在入选时即合并有多种慢性疾病，这些慢性疾病必须要药物治疗才可控制，且药物又不可以轻易停用的。如高血压病患者，一般必须长期服用降压药才可有效控制血压。或临床试验过程中发生不良事件且一般需应用药物才可控制的病例。这种情况下如合并用药中未予记录。可进行质疑。, http://www.100md.com