多波长系数法测定复方吲哚美辛栓剂溶出度
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37c医学网
作者：邢桂琴 王骋 谢茵 卢齿生
单位：山西医科大学药剂教研室，太原市 030001
关键词：吲哚美辛；诺氟沙星；甲氧苄氨嘧啶；累积溶出百分量；多波长系数法
中国药房000223
摘要：目的：测定复方吲哚美辛栓剂(IMC-NF-TMP)溶出度，选择适宜的吸收促进剂。方法：采用多波长分光光度法，在选定波长处对栓剂中3种药物进行回收率及溶出度的测定。结果：多波长系数分光光度法简便、可靠，不经分离可直接测定3组分的溶出度，数据按威布尔模型求得T50、Td等参数。结论：对不同栓剂中3种药物的T50，经统计学处理，结果表明，月桂醇硫酸钠、癸酸钠对该栓剂中3种药物的体外溶出有显著的促进作用。
中图分类号：R927.1 文献标识码：B 文章编号：1001-0408(2000)02-0085-02
, http://www.100md.com
The Use of Multiwavelength Coefficient Spectrophotometry in Determination of the Dissolution of Compound Indomethacin Suppositories
XIN Guiqin，WANG Cheng，XIE Yin，LU Chisheng(Dept.of Pharmacy，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001)
ABSTRACT： OBJECTIVE： To determine the dissolution of compound indomethacin suppositories.METHODS：Multiwavelength coefficient spectrophotometry was used for the determination of indomethacin(IMC)，norfloxacin(NF) and trimethoprimum(TMP) in the compound suppositories. RESULTS： The concentrations of IMC，NF and TMP could be determined simultaneously by the multiwavelength coefficient spectrophotometry method without separation. The dissolution parameters，such as T50 and Td，were estimated by Weibull distibution. CONCLUSIONS：The release of IMC， NF and TMP from the compound suppositories was increased significantly by using absorption promoters-sodium dodecyl sulphate and sodium capricate.
, 百拇医药
KEY WORDS：indomethacin；nofloxacin；trimethoprium；cumulated release amount；multiwavelength coefficient spectrophotometry
复方吲哚美辛栓剂由吲哚美辛(IMC)、诺氟沙星(NF)、甲氧苄氨嘧啶(TMP)3种药物组成。用于治疗细菌性和非细菌性前列腺炎，经直肠给药可减少胃肠道刺激性、肝脏首过效应，药物可通过直肠淋巴系统与静脉直接作用于前列腺，达到理想的治疗效果[1，2]。笔者对此进行了体外溶出度的研究，并选择适宜的吸收促进剂。
1 仪器与材料
UV-260型分光光度计(日本岛津公司)；RC-3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂)；78-X型片剂四用仪(上海黄河制药厂)。
吲哚美辛(江苏太仓制药厂)；诺氟沙星(太原制药厂)；甲氧苄氨嘧啶(山西医科大学制药厂)；月桂醇硫酸钠(天津化学试剂厂)；癸酸钠(山西医科大学药分组自制)；尿素(北京红星化工厂)；半合成脂肪酸酯(湖南益阳油酯化工厂)；人工肠液[3](pH7.4磷酸缓冲液，自配)；复方吲哚美辛栓(自制)。
, 百拇医药
2 实验部分
2.1 栓剂的制备
据测得置换价：IMC为1.3 589，NF为1.3 510，TMP为1.2 038，以每粒栓剂含IMC0.05g、NF0.04g、TMP0.10g投料，半合成椰油酯为基质，用热溶法制得栓A(不含吸收促进剂)、栓B(含1.5%尿素)、栓C(含2%月桂醇硫酸钠)、栓D(含8%癸酸钠)。据《中国药典》(二部)1995年版栓剂项下有关规定进行检查[4]，结果均符合规定。
2.2 标准曲线的绘制[5]
2.2.1 吸收光谱的绘制与测定波长的确定：按处方比例精密称取IMC50.0mg，NF40.0mg，TMP100.0mg，分别置于1 000ml容量瓶中，以人工肠液溶解并稀释至刻度，摇匀，得贮备液。精密吸取上述贮备液各5ml，分别置于50ml容量瓶中；另精密吸取相同容积的3种贮备液同置于1个50ml容量瓶中，分别用蒸馏水稀释至刻度，摇匀。以溶剂为空白，在230nm～310nm波长范围内扫描，得吸收光谱图，见图1。
, 百拇医药
图1 IMC、TMP、NF及其混合物的紫外光谱图
根据光谱选择测定波长λ1=251nm，λ2=257nm，λ3=266nm，λ4=271nm，λ5=277nm，在其波长下测定吸收度分别为A1，A2，A3，A4，A5。
2.2.2 系数K及ΔA与K的关系式的确定：精密量取贮备液5ml、10ml、20ml，分别置于50ml容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀。以溶剂为空白，在选定波长下分别测定3组分的吸收度，重复3次。为消除干扰组分的影响，使各组分的干扰组分在确定波长下ΔA=0。得到K值与A i关系式见表1，K与ΔA关系式见表2。
表1 K值与各组分Ai之间的关系(n=12) 组分
K=f(Ai)
, 百拇医药
-K
RSD
IMC
2.915
0.33
TMP
3.370
0.20
NF
3.714
, 百拇医药
0.38
注：A4TMP为第λ4波长下测得TMP吸收度，依此类推表2 K与ΔA之间的关系 组分
ΔA=f(Ai)
IMC
ΔA=A1+A2+A3+A5-2.915A4
NF
ΔA=A1+A2+A3+A5-3.714A3
TMP
, 百拇医药
ΔA=A1+A2+A3+A5-3.370A4
2.2.3 ΔA与浓度C之间的关系：精密吸取相同体积的3种贮备液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0ml，分别置于50ml容量瓶中混合，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀。在选定的5个波长处测定各混合溶液吸收度，由表2求得ΔA，与对应浓度进行回归，得标准曲线方程，见表3。表3 ΔA与C线性回归方程(n=6) 组分
ΔA=f(c)
γ
IMC
ΔA=0.00045+0.0466c
0.9989
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NF
ΔA=-0.00028-0.1148c
0.9991
TMP
ΔA=0.00744+0.0160c
-0.9996
2.2.4 回收率实验：精密量取贮备液各4.0ml于同一50ml容量瓶中，蒸馏水稀释至刻度，摇匀。精密称取基质5.58mg置小烧杯中，加入上述溶液，置水浴中加热使基质熔化，然后冷却使基质凝固，然后再熔化、冷却。吸取清液，并用微孔滤膜过滤。滤液在选定波长下测定吸收值。求得各组分平均回收率IMC为(99.85±1.16)%，NF为(99.05±1.08)%，TMP为(101.5±2.32)%。表明多波长系数法可用于复方吲哚美辛栓
, 百拇医药
剂3组分的测定，方法可行，结果可靠。
2.3 体外溶出度实验
采用1995年版《中国药典》(二部)溶出测定浆法[6]，介质为500ml人工肠液，预热至(37.5±0.1)℃，转速为100rpm，每杯中放入1枚药栓，分别在5、10、20、30、60、90、120min取样5ml，并补加同容积介质，样品用微孔滤膜过滤。精密量取续滤液3.0ml于50ml容量瓶，以蒸馏水稀释至刻度，以相应的人工肠液的蒸馏水稀释液为空白，分别测定其在选定波长处的吸收值A。根据标准曲线方程，计算各时间项下样品的浓度及累积溶出百分量，并以累积溶出百分量平均值对时间作图，见图2、图3、图4。
图2 TMP体外平均累积溶出百分量-时间曲线
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图3 NF体外平均累积溶出百分量-时间曲线
图4 IMC体外平均累积溶出百分量-时间曲线
3 结果与讨论
3.1 体外溶出速度
由4种栓剂的体外平均累积溶出百分量-时间曲线可知，栓A的溶出速度最慢，在120min时IMC仅溶出63.2%，NF溶出11.08%，TMP溶出3.30%。栓D中的IMC与TMP和栓C中的NF溶出速度最快，在120min时溶出依次为93.52%、75.44%和86.32%。栓D中NF的体外溶出速度远大于栓A与栓B。
3.2 体外释放参数
根据威布尔分布模型求得T50(溶出50%所需的时间)、Td(溶出63.2%所需的时间)，见表4、表5、表6。
, 百拇医药
表4 TMP的威布尔分布模型释放参数(min)
栓A
栓B
栓C
栓D
T50
Td
T50
Td
T50
Td
, 百拇医药
T50
Td
1
397.7
471.8
291.6
361.4
44.3
110.0
114.2
187.7
2
, 百拇医药 831.2
1003.7
518.2
670.8
37.7
60.8
88.6
142.6
3
733.2
917.9
631.2
772.4
, 百拇医药
35.1
59.1
119.6
217.7
4
341.1
400.4
573.6
690.6
29.5
55.1
99.0
178.4
, 百拇医药
5
263.7
281.5
513.2
680.3
37.3
60.1
156.2
302.2
6
552.5
748.4
492.3
, 百拇医药
526.4
23.9
48.4
156.2
300.5
表5 IMC的威布尔分布模型释放参数(min)
栓A
栓B
栓C
栓D
T50
Td
, 百拇医药
T50
Td
T50
Td
T50
Td
1
567.6
835.6
194.0
266.4
64.1
, 百拇医药
120.8
12.4
24.4
2
2 547.2
4 565.3
114.8
151.2
80.0
199.6
5.2
14.5
3
, 百拇医药
2 656.7
6 104.6
202.5
280.6
97.7
310.4
6.3
17.9
4
505.6
774.1
114.5
155.9
, http://www.100md.com
98.5
349.8
5.4
13.3
5
1 025.8
1 632.0
175.8
250.3
74.0
153.1
8.0
21.6
, 百拇医药
表6 IMC的威布尔分布模型释放参数(min)
栓A
栓B
栓C
栓D
T50
Td
T50
Td
T50
Td
, 百拇医药
T50
Td
1
425.8
555.2
490.6
672.1
14.6
23.6
20.0
54.6
2
1 439.1
, 百拇医药
2 157.9
457.1
688.4
13.6
23.4
19.8
53.1
3
603.3
833.0
478.9
632.1
10.9
, 百拇医药
19.5
18.1
55.5
4
260.7
309.3
376.8
506.9
8.1
15.6
19.4
53.2
将各栓中TMP的T50进行单因素方差分析，求得F=23.120，P<0.01。说明3种栓剂T50有非常显著性差异。又经多组均数间两两比较，进行q检验，说明栓C、栓D的体外溶出速度大于栓A、栓B，表明十二烷基硫酸钠、癸酸钠对TMP的体外溶出均有非常显著的促进作用。
, 百拇医药
将各栓中NF的T50进行单因素方差分析，求得F=8.4 627，P<0.01。说明4种栓剂T50有非常显著性差异。又经多组均数之间两两比较，进行q检验，说明栓B、栓C、栓D的体外溶出速度大于栓A，表明月桂醇硫酸钠、癸酸钠、尿素对NF的体外溶出具有非常明显的促进作用。
将各栓剂中IMC的T50进行单因素方差分析，求得F=6.3 654，P<0.01。说明4种栓剂T50有非常显著性差异。又经多组均数两两比较，进行q检验，说明栓C、栓D的体外溶出速度大于栓A、栓B。表明月桂醇硫酸钠、癸酸钠对IMC的体外溶出均有明显促进作用。
笔者对复方吲哚美辛栓剂的体外溶出进行了上述实验，结果表明，十二烷基硫酸钠、癸酸钠对该栓剂中诸药的体外溶出促进作用较为理想。今后还拟对加入促进剂的量及采用混合促进剂进行进一步的考查，且考查体外溶出与体内生物利用度的相关性。
, 百拇医药
参考文献：
[1] 江 鱼.前列腺疾病[M].第1版.武汉：湖北人民出版社，1982：1～8.
[2] 谢 桐.前列腺外科[M].第1版.北京：人民卫生出版社，1983：9～10.
[3] 中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典(二部)[S].1995年版.北京：化学工业出版社、广东科技出版社，1995：附录177.
[4] 中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典(二部)[S].1995年版.北京：化学工业出版社、广东科技出版社，1995：附录5.
[5] 黄生红.多波长系数法的研究与应用[J].药学学报，1991，26(5)：395.
[6] 中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典(二部)[S].1995年版.北京：化学工业出版社、广东科技出版社，1995：附录66.
(收稿日期：1999-06-25 修回日期：1999-08-23), 百拇医药
单位：山西医科大学药剂教研室，太原市 030001
关键词：吲哚美辛；诺氟沙星；甲氧苄氨嘧啶；累积溶出百分量；多波长系数法
中国药房000223
摘要：目的：测定复方吲哚美辛栓剂(IMC-NF-TMP)溶出度，选择适宜的吸收促进剂。方法：采用多波长分光光度法，在选定波长处对栓剂中3种药物进行回收率及溶出度的测定。结果：多波长系数分光光度法简便、可靠，不经分离可直接测定3组分的溶出度，数据按威布尔模型求得T50、Td等参数。结论：对不同栓剂中3种药物的T50，经统计学处理，结果表明，月桂醇硫酸钠、癸酸钠对该栓剂中3种药物的体外溶出有显著的促进作用。
中图分类号：R927.1 文献标识码：B 文章编号：1001-0408(2000)02-0085-02
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The Use of Multiwavelength Coefficient Spectrophotometry in Determination of the Dissolution of Compound Indomethacin Suppositories
XIN Guiqin，WANG Cheng，XIE Yin，LU Chisheng(Dept.of Pharmacy，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001)
ABSTRACT： OBJECTIVE： To determine the dissolution of compound indomethacin suppositories.METHODS：Multiwavelength coefficient spectrophotometry was used for the determination of indomethacin(IMC)，norfloxacin(NF) and trimethoprimum(TMP) in the compound suppositories. RESULTS： The concentrations of IMC，NF and TMP could be determined simultaneously by the multiwavelength coefficient spectrophotometry method without separation. The dissolution parameters，such as T50 and Td，were estimated by Weibull distibution. CONCLUSIONS：The release of IMC， NF and TMP from the compound suppositories was increased significantly by using absorption promoters-sodium dodecyl sulphate and sodium capricate.
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KEY WORDS：indomethacin；nofloxacin；trimethoprium；cumulated release amount；multiwavelength coefficient spectrophotometry
复方吲哚美辛栓剂由吲哚美辛(IMC)、诺氟沙星(NF)、甲氧苄氨嘧啶(TMP)3种药物组成。用于治疗细菌性和非细菌性前列腺炎，经直肠给药可减少胃肠道刺激性、肝脏首过效应，药物可通过直肠淋巴系统与静脉直接作用于前列腺，达到理想的治疗效果[1，2]。笔者对此进行了体外溶出度的研究，并选择适宜的吸收促进剂。
1 仪器与材料
UV-260型分光光度计(日本岛津公司)；RC-3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂)；78-X型片剂四用仪(上海黄河制药厂)。
吲哚美辛(江苏太仓制药厂)；诺氟沙星(太原制药厂)；甲氧苄氨嘧啶(山西医科大学制药厂)；月桂醇硫酸钠(天津化学试剂厂)；癸酸钠(山西医科大学药分组自制)；尿素(北京红星化工厂)；半合成脂肪酸酯(湖南益阳油酯化工厂)；人工肠液[3](pH7.4磷酸缓冲液，自配)；复方吲哚美辛栓(自制)。
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2 实验部分
2.1 栓剂的制备
据测得置换价：IMC为1.3 589，NF为1.3 510，TMP为1.2 038，以每粒栓剂含IMC0.05g、NF0.04g、TMP0.10g投料，半合成椰油酯为基质，用热溶法制得栓A(不含吸收促进剂)、栓B(含1.5%尿素)、栓C(含2%月桂醇硫酸钠)、栓D(含8%癸酸钠)。据《中国药典》(二部)1995年版栓剂项下有关规定进行检查[4]，结果均符合规定。
2.2 标准曲线的绘制[5]
2.2.1 吸收光谱的绘制与测定波长的确定：按处方比例精密称取IMC50.0mg，NF40.0mg，TMP100.0mg，分别置于1 000ml容量瓶中，以人工肠液溶解并稀释至刻度，摇匀，得贮备液。精密吸取上述贮备液各5ml，分别置于50ml容量瓶中；另精密吸取相同容积的3种贮备液同置于1个50ml容量瓶中，分别用蒸馏水稀释至刻度，摇匀。以溶剂为空白，在230nm～310nm波长范围内扫描，得吸收光谱图，见图1。
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图1 IMC、TMP、NF及其混合物的紫外光谱图
根据光谱选择测定波长λ1=251nm，λ2=257nm，λ3=266nm，λ4=271nm，λ5=277nm，在其波长下测定吸收度分别为A1，A2，A3，A4，A5。
2.2.2 系数K及ΔA与K的关系式的确定：精密量取贮备液5ml、10ml、20ml，分别置于50ml容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀。以溶剂为空白，在选定波长下分别测定3组分的吸收度，重复3次。为消除干扰组分的影响，使各组分的干扰组分在确定波长下ΔA=0。得到K值与A i关系式见表1，K与ΔA关系式见表2。
表1 K值与各组分Ai之间的关系(n=12) 组分
K=f(Ai)
, 百拇医药
-K
RSD
IMC
2.915
0.33
TMP
3.370
0.20
NF
3.714
, 百拇医药
0.38
注：A4TMP为第λ4波长下测得TMP吸收度，依此类推表2 K与ΔA之间的关系 组分
ΔA=f(Ai)
IMC
ΔA=A1+A2+A3+A5-2.915A4
NF
ΔA=A1+A2+A3+A5-3.714A3
TMP
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ΔA=A1+A2+A3+A5-3.370A4
2.2.3 ΔA与浓度C之间的关系：精密吸取相同体积的3种贮备液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0ml，分别置于50ml容量瓶中混合，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀。在选定的5个波长处测定各混合溶液吸收度，由表2求得ΔA，与对应浓度进行回归，得标准曲线方程，见表3。表3 ΔA与C线性回归方程(n=6) 组分
ΔA=f(c)
γ
IMC
ΔA=0.00045+0.0466c
0.9989
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NF
ΔA=-0.00028-0.1148c
0.9991
TMP
ΔA=0.00744+0.0160c
-0.9996
2.2.4 回收率实验：精密量取贮备液各4.0ml于同一50ml容量瓶中，蒸馏水稀释至刻度，摇匀。精密称取基质5.58mg置小烧杯中，加入上述溶液，置水浴中加热使基质熔化，然后冷却使基质凝固，然后再熔化、冷却。吸取清液，并用微孔滤膜过滤。滤液在选定波长下测定吸收值。求得各组分平均回收率IMC为(99.85±1.16)%，NF为(99.05±1.08)%，TMP为(101.5±2.32)%。表明多波长系数法可用于复方吲哚美辛栓
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剂3组分的测定，方法可行，结果可靠。
2.3 体外溶出度实验
采用1995年版《中国药典》(二部)溶出测定浆法[6]，介质为500ml人工肠液，预热至(37.5±0.1)℃，转速为100rpm，每杯中放入1枚药栓，分别在5、10、20、30、60、90、120min取样5ml，并补加同容积介质，样品用微孔滤膜过滤。精密量取续滤液3.0ml于50ml容量瓶，以蒸馏水稀释至刻度，以相应的人工肠液的蒸馏水稀释液为空白，分别测定其在选定波长处的吸收值A。根据标准曲线方程，计算各时间项下样品的浓度及累积溶出百分量，并以累积溶出百分量平均值对时间作图，见图2、图3、图4。
图2 TMP体外平均累积溶出百分量-时间曲线
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图3 NF体外平均累积溶出百分量-时间曲线
图4 IMC体外平均累积溶出百分量-时间曲线
3 结果与讨论
3.1 体外溶出速度
由4种栓剂的体外平均累积溶出百分量-时间曲线可知，栓A的溶出速度最慢，在120min时IMC仅溶出63.2%，NF溶出11.08%，TMP溶出3.30%。栓D中的IMC与TMP和栓C中的NF溶出速度最快，在120min时溶出依次为93.52%、75.44%和86.32%。栓D中NF的体外溶出速度远大于栓A与栓B。
3.2 体外释放参数
根据威布尔分布模型求得T50(溶出50%所需的时间)、Td(溶出63.2%所需的时间)，见表4、表5、表6。
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表4 TMP的威布尔分布模型释放参数(min)
栓A
栓B
栓C
栓D
T50
Td
T50
Td
T50
Td
, 百拇医药
T50
Td
1
397.7
471.8
291.6
361.4
44.3
110.0
114.2
187.7
2
, 百拇医药 831.2
1003.7
518.2
670.8
37.7
60.8
88.6
142.6
3
733.2
917.9
631.2
772.4
, 百拇医药
35.1
59.1
119.6
217.7
4
341.1
400.4
573.6
690.6
29.5
55.1
99.0
178.4
, 百拇医药
5
263.7
281.5
513.2
680.3
37.3
60.1
156.2
302.2
6
552.5
748.4
492.3
, 百拇医药
526.4
23.9
48.4
156.2
300.5
表5 IMC的威布尔分布模型释放参数(min)
栓A
栓B
栓C
栓D
T50
Td
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T50
Td
T50
Td
T50
Td
1
567.6
835.6
194.0
266.4
64.1
, 百拇医药
120.8
12.4
24.4
2
2 547.2
4 565.3
114.8
151.2
80.0
199.6
5.2
14.5
3
, 百拇医药
2 656.7
6 104.6
202.5
280.6
97.7
310.4
6.3
17.9
4
505.6
774.1
114.5
155.9
, http://www.100md.com
98.5
349.8
5.4
13.3
5
1 025.8
1 632.0
175.8
250.3
74.0
153.1
8.0
21.6
, 百拇医药
表6 IMC的威布尔分布模型释放参数(min)
栓A
栓B
栓C
栓D
T50
Td
T50
Td
T50
Td
, 百拇医药
T50
Td
1
425.8
555.2
490.6
672.1
14.6
23.6
20.0
54.6
2
1 439.1
, 百拇医药
2 157.9
457.1
688.4
13.6
23.4
19.8
53.1
3
603.3
833.0
478.9
632.1
10.9
, 百拇医药
19.5
18.1
55.5
4
260.7
309.3
376.8
506.9
8.1
15.6
19.4
53.2
将各栓中TMP的T50进行单因素方差分析，求得F=23.120，P<0.01。说明3种栓剂T50有非常显著性差异。又经多组均数间两两比较，进行q检验，说明栓C、栓D的体外溶出速度大于栓A、栓B，表明十二烷基硫酸钠、癸酸钠对TMP的体外溶出均有非常显著的促进作用。
, 百拇医药
将各栓中NF的T50进行单因素方差分析，求得F=8.4 627，P<0.01。说明4种栓剂T50有非常显著性差异。又经多组均数之间两两比较，进行q检验，说明栓B、栓C、栓D的体外溶出速度大于栓A，表明月桂醇硫酸钠、癸酸钠、尿素对NF的体外溶出具有非常明显的促进作用。
将各栓剂中IMC的T50进行单因素方差分析，求得F=6.3 654，P<0.01。说明4种栓剂T50有非常显著性差异。又经多组均数两两比较，进行q检验，说明栓C、栓D的体外溶出速度大于栓A、栓B。表明月桂醇硫酸钠、癸酸钠对IMC的体外溶出均有明显促进作用。
笔者对复方吲哚美辛栓剂的体外溶出进行了上述实验，结果表明，十二烷基硫酸钠、癸酸钠对该栓剂中诸药的体外溶出促进作用较为理想。今后还拟对加入促进剂的量及采用混合促进剂进行进一步的考查，且考查体外溶出与体内生物利用度的相关性。
, 百拇医药
参考文献：
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(收稿日期：1999-06-25 修回日期：1999-08-23), 百拇医药