IFN-γ的临床研究应用进展
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37c医学网
作者：吕梅冰
单位：广西南宁市第四人民医院，广西 南宁 530023
关键词：γ_干扰素；临床应用；过敏性疾病；自身免疫性疾病
广东药学院学报000322
摘 要 γ_干扰素具有较强的免疫调节和抗细胞增强作用，对常规药物治疗无效的疾病或体质较弱、免疫功能低下的病人，用本品治疗或进行辅助治疗，往往可收到较好的效果。本文对γ_干扰素近年来的应用进行了综述。
中图号 R977.6 文献标识码:A
文章编号:1006-8783(2000)03-0221-03
干扰素(IFN)是体内存在的具有广泛生物活性的一组防御糖蛋白，它具有抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节三大功能。临床上使用的干扰素按其来源分为α、β、γ三种类型。IFN-γ是由T细胞产生又称免疫干扰素，它的免疫调节和抗细胞增殖的作用较强。本文就其近年在临床上的研究应用方面进行综述。
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1 治疗过敏性疾病
1.1 哮喘 近年研究发现体内IFN-γ和白细胞介素-4(IL-4)的调节失去平衡，是导致变态反应性疾病IgE水平异常的主要因素。哮喘患者体内IL-4分泌过量或IFN-γ分泌不足为导致其血清IgE水平异常和介质释放的重要原因。来茶云等[1]应用基因工程IFN-γ气雾剂治疗哮喘患儿20例，每日2～3次，每次2～3揿，每揿含IFN-γ 250 u，治疗3个月后，缓解6例(30.0%)，显效7例(35.0%)，有效5例(25.0%)，无效2例(10.0%)，与常规用药组(使用β2受体激动剂和定喘片)20例相比，差异有显著性(P<0.05)。
1.2 异位性皮炎 异位性皮炎(AD)是多种免疫异常的慢性炎症皮肤病，由多种致敏物共同引起。张胜方等[2]用IFN-γ100万u肌注并联合特非那丁对36例AD患者进行治疗，结果治愈5例，显效7例，有效15例，无效9例，与使用赛庚啶的对照组35例AD患者比较差异有显著性(P<0.05)。
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2 治疗自身免疫性疾病
2.1 类风湿性关节炎(RA) RA是一种病因未明的常见的自身免疫性疾病。唐福林等[3]用重组IFN-γ治疗活动期类风湿性关节炎402例，每天100万u肌注，每周5 d，疗程3～6月，结果3个月和6个月的有效率分别为65.7%和90.4%，治疗3个月后，关节肿胀、关节压痛明显改善，握力明显增加，功能明显进步，并且在治疗6个月后晨僵时间明显缩短。
2.2 系统性硬皮病 屠文霞[4]将10例难治性系统性硬皮病采用IFN-γ 100万u肌注，隔日1次，共3个月，同时服用901中药冲剂等，治疗结果，皮肤硬度积分、关节功能积分治疗后较治疗前有明显下降，最大齿距、最小指距治疗后均较治疗前明显增大，血透明质酸浓度较治疗前明显下降，半年后随访8例患者，与治疗结束时相比，除2例病情略加重外，4例继续好转，2例无变化。
3 治疗细菌真菌感染疾病
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3.1 慢性肉芽肿(CGD) CGD是一种罕见的吞噬细胞氧化代谢存在缺陷的遗传性疾病，患者体内缺乏杀菌活性，故频繁发生严重感染。据报道[5]采用重组IFN-γ皮下注射治疗CGD患者63例，剂量按体表面积大小计算，体表面积>0.5 m2，剂量为50 μg/kg,体表面积<0.5 m2为1.5 μg/kg，每周3次，疗程12个月，安慰剂组65例，注射稀释的IFN液体，结果治疗组和安慰剂组分别有14例(22%)和30例(46%)发生严重感染，治疗组发生严重感染的相对危险率下降了67%，表明IFN-γ可作为CGD患者抗细菌感染的预防用药。
3.2 结核病 林剑国等报道[6]，采用IFN-γ作佐剂治疗难治性播放性结核分枝杆菌感染7例。在抗结核的基础上加用IFN-γ 25～50 μg/s2皮下注射 ，每周2～3次。结果应用干扰素治疗组临床表现明显改善。又据报道，给5名痰涂片检查结核杆菌呈阳性的多药耐药性肺结核患者吸入500 μg IFN-γ雾化气溶胶，每周3次，共4周，痰涂片检查有4名呈结核杆菌阴性，1名患者痰涂片中结核杆菌也明显减少，而且肌痛、咳嗽等副作用也较轻[7]。
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3.3 麻风病 张志安等[8]对6名结节型麻风病人采用IFN-γ皮内注射，每天1或10 μg，连续3 d，注射部位T细胞、单核细胞浸润，角化细胞增殖，HLA-DR抗原表达。半数患者的抗酸菌减少约10倍，细胞分泌过氧化氢的能力明显提高，10 μg比1 μg量的作用大。
3.4 隐球菌病和念珠菌病 应用重组IFN-γ 10 μg/kg及两性霉素0.25 mg/kg腹腔注射治疗慢性隐性球菌感染的BALB/C小鼠，发现单独应用IFN-γ组小鼠生存时间为(12.0±2.8) d，明显长于对照组(9.5±1.2) d，以上两药合用组存活时间为(16.8±3.2) d。另用重组IFN-γ治疗白色念珠菌感染的急性播散性感染，用量为104 u或105 u，腹腔注射，于1，3，5，7 d检查肝肾内真菌数目明显减少[6]。
4 治疗病毒性疾病
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4.1 呼吸道合胞病毒(RSV)毛细支气管炎 RSV毛细支气管炎患儿存在低干扰素反应。王晓明等[9]用重组IFN-γ以气雾吸入给药方式治疗RSV毛细支气管炎患儿28例，对照组24例常规应用抗生素及某些支持治疗措施。治疗组患儿每次10喷(每喷含IFN-γ 250 u)，4次/d，疗程5 d，结果从治疗第2 d起，治疗组的病情评分和SaO2较对照组明显下降和上升，差异显著，到治疗第5 d仍有显著差异。
4.2 重症肝炎 重症肝炎大多由肝炎病毒感染所致。国外大系列病例的死亡率为70%～80%。潘宜人等[10]于1990年开始采用重组IFN-γ大剂量短程冲击疗法治疗急性重症肝炎23例，对照组22例不用IFN-γ，其他用药均相同，结果对照组存活6例，均发展为坏死性肝硬变，死亡16例，病死率72.7%。治疗组仅死亡5例，病死率21.7%，与对照组比较有极显著性差异。治疗组存活18例，经随访3个月～4年，均无复发，正常生活，表明IFN-γ是治疗重肝的有效方法，治疗成功的关键是早诊断早用药。
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5 治疗肿瘤
慢性髓性白血病(CML)是一种增生性疾病。26例CML患者(philadelphia染色体阳性初期)肌注重组IFN-γ 250～500 μg/(m2*d)，治疗6周后，完全缓解6例(23%)，白细胞和血小板数复常，临床CML症状消失；部分缓解4例(15%)，其余16例无反应，在全部病人中无1例发生母细胞危象。此外，临床上还应用IFN-γ治疗皮肤T细胞淋巴瘤、转移性肾细胞癌、膀胱肿瘤、骨髓增生异常综合征以及胃癌术后化疗并用IFN-γ治疗，均取得一定效果。
6 抗纤维化作用
IFN-γ被认为是一种很强的抗肝纤维化因子，它可显著地抑制所有细胞外间质成分的合成，20例慢性肝炎肝纤维化患者应用IFN-γ治疗后，与20例一般常规治疗组作对照，治疗前后做肝功能、肝纤维化血清指标(HA、IVC、PCⅢ和LN)，结果显示，肝功能均有不同程度好转，尤以白蛋白升高，HA、IV-C、PCⅢ和LN均有明显下降，差异非常显著(P<0.01)，初步证明IFN-γ有一定的抗肝纤维化作用。
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瘢痕疙瘩是胶原性的皮肤损害，是由于成纤维细胞合成胶原能力增强，导致细胞外间质的异常增多和过度沉积引起的。杨松林等[12]以瘢痕成纤维细胞为研究对象，观察基因重组IFN-γ对瘢痕组织中成纤维细胞的生长增殖，胶原合成及其重构等生物学活动的影响，结果显示：IFN-γ可以抑制瘢痕成纤维细胞的生长增殖、胶原的合成以及胶原纤维收缩。表明IFN-γ是创伤修复和瘢痕形成过程中的一种负性调节因子，有望在病理瘢痕的防治中发挥重要作用。
7 抗寄生虫感染
IFN-γ在疟原虫、利什曼原虫、弓形虫、锥虫、阿米巴虫、艾美球虫和血吸虫等多种寄生虫感染中均有抗虫活性。实验表明，在伯氏疟原虫孢子感染的大鼠或小鼠、猴疟原虫孢子感染恒河猴及间日疟原虫感染黑猩猩之前，用重组IFN-γ对宿主进行预防注射，可有效控制疟原虫孢子感染。临床治疗剂量氯喹与IFN-γ联用治疗致死性恶性疟原虫感染的小鼠，治愈率达83%，再用同种恶性疟原虫攻击感染时，受试小鼠显示很强抵抗力。未经治疗或单用五价锑剂治疗无效的内脏利什曼病人，采用IFN-γ和五价锑联合治疗，可取得显著疗效。IFN-γ和乙胺嘧啶、氯林可霉素等合用治疗小鼠弓形虫病，同样具有协同作用[13]。
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8 展望
IFN-γ作为一种新型细胞活性因子，以其抗病毒、抗细胞增殖、调节免疫功能的特性，使许多常规药物治疗无效的疾病或体质弱、免疫功能低下的病人，使用IFN-γ治疗后，收到良好的治疗效果，越来越受到人们的广泛关注。由于基因重组IFN-γ的批量生产，价格低廉效果好的重组IFN-γ将会在临床上得到广泛的应用。
参考文献
[1]来茶云，徐文玉，刑玉琴，等.基因工程干扰素γ气雾剂防治哮喘的观察[J].临床儿科杂志，1996，14(2)：114.
[2]张胜方，张堂德，邱贤文，等.特非那丁、γ干扰素联合治疗异位性皮炎36例[J].中国皮肤性病学杂志，1998，12(2)85.
[3]唐福林，汪国生，李明佳，等.人基因工程干扰素γ治疗风湿性关节炎的Ⅲ期临床评价[J].中国新药杂志，1998，7(6)：456.
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[4]屠文震，苏立德，孙家英，等.γ干扰素治疗系统性硬皮病[J].中国皮肤性病学杂志，1997，11(1)：26.
[5]熊绍银，吕国明.重组Gamma干扰素治疗慢性肉芽肿和其他疾病[J].中国新药杂志，1994，3(1)：17.
[6]林剑国，石淑仙.干扰素治疗非病毒性感染概况[J].中国医院药学杂志，1996，16(11)：515.
[7]丁日高.γ干扰素对多药耐药性肺结核的治疗作用[J].国外医学*药学分册，1999，26(1)：52.
[8]张志安，金慰鄂.白细胞介素-2及γ干扰素治疗麻风病[J].医学导报，1994，13(3)：116.
[9]王晓明，沈时霖，王乃礼，等.重组γ干扰素气雾剂治疗RSV毛细支气管炎[J].实用儿科临床杂志，1995，10(2)：91.
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[10]潘宜人，曹之航，王正旺.重组人干扰素γ治疗亚急性重症肝炎的疗效[J].第二军医大学学报，1995，16(4)：388.
[11]蔡卫民，陈智，陈峰，等.γ-干扰素抗肝纤维化临床疗效的初步观察[J].临床肝胆病杂志，1998，14(1)：21.
[12]杨松林，何清濂，林子豪，等.γ干扰素对瘢痕成纤级细胞的生物学作用[J].中华整形烧伤外科杂志，1998，14(2)：107.
[13]马良.干扰素与寄生虫感染[J].重庆医科大学学报，1995，20(3)：241.
(收稿日期 2000-05-30), 百拇医药
单位：广西南宁市第四人民医院，广西 南宁 530023
关键词：γ_干扰素；临床应用；过敏性疾病；自身免疫性疾病
广东药学院学报000322
摘 要 γ_干扰素具有较强的免疫调节和抗细胞增强作用，对常规药物治疗无效的疾病或体质较弱、免疫功能低下的病人，用本品治疗或进行辅助治疗，往往可收到较好的效果。本文对γ_干扰素近年来的应用进行了综述。
中图号 R977.6 文献标识码:A
文章编号:1006-8783(2000)03-0221-03
干扰素(IFN)是体内存在的具有广泛生物活性的一组防御糖蛋白，它具有抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节三大功能。临床上使用的干扰素按其来源分为α、β、γ三种类型。IFN-γ是由T细胞产生又称免疫干扰素，它的免疫调节和抗细胞增殖的作用较强。本文就其近年在临床上的研究应用方面进行综述。
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1 治疗过敏性疾病
1.1 哮喘 近年研究发现体内IFN-γ和白细胞介素-4(IL-4)的调节失去平衡，是导致变态反应性疾病IgE水平异常的主要因素。哮喘患者体内IL-4分泌过量或IFN-γ分泌不足为导致其血清IgE水平异常和介质释放的重要原因。来茶云等[1]应用基因工程IFN-γ气雾剂治疗哮喘患儿20例，每日2～3次，每次2～3揿，每揿含IFN-γ 250 u，治疗3个月后，缓解6例(30.0%)，显效7例(35.0%)，有效5例(25.0%)，无效2例(10.0%)，与常规用药组(使用β2受体激动剂和定喘片)20例相比，差异有显著性(P<0.05)。
1.2 异位性皮炎 异位性皮炎(AD)是多种免疫异常的慢性炎症皮肤病，由多种致敏物共同引起。张胜方等[2]用IFN-γ100万u肌注并联合特非那丁对36例AD患者进行治疗，结果治愈5例，显效7例，有效15例，无效9例，与使用赛庚啶的对照组35例AD患者比较差异有显著性(P<0.05)。
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2 治疗自身免疫性疾病
2.1 类风湿性关节炎(RA) RA是一种病因未明的常见的自身免疫性疾病。唐福林等[3]用重组IFN-γ治疗活动期类风湿性关节炎402例，每天100万u肌注，每周5 d，疗程3～6月，结果3个月和6个月的有效率分别为65.7%和90.4%，治疗3个月后，关节肿胀、关节压痛明显改善，握力明显增加，功能明显进步，并且在治疗6个月后晨僵时间明显缩短。
2.2 系统性硬皮病 屠文霞[4]将10例难治性系统性硬皮病采用IFN-γ 100万u肌注，隔日1次，共3个月，同时服用901中药冲剂等，治疗结果，皮肤硬度积分、关节功能积分治疗后较治疗前有明显下降，最大齿距、最小指距治疗后均较治疗前明显增大，血透明质酸浓度较治疗前明显下降，半年后随访8例患者，与治疗结束时相比，除2例病情略加重外，4例继续好转，2例无变化。
3 治疗细菌真菌感染疾病
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3.1 慢性肉芽肿(CGD) CGD是一种罕见的吞噬细胞氧化代谢存在缺陷的遗传性疾病，患者体内缺乏杀菌活性，故频繁发生严重感染。据报道[5]采用重组IFN-γ皮下注射治疗CGD患者63例，剂量按体表面积大小计算，体表面积>0.5 m2，剂量为50 μg/kg,体表面积<0.5 m2为1.5 μg/kg，每周3次，疗程12个月，安慰剂组65例，注射稀释的IFN液体，结果治疗组和安慰剂组分别有14例(22%)和30例(46%)发生严重感染，治疗组发生严重感染的相对危险率下降了67%，表明IFN-γ可作为CGD患者抗细菌感染的预防用药。
3.2 结核病 林剑国等报道[6]，采用IFN-γ作佐剂治疗难治性播放性结核分枝杆菌感染7例。在抗结核的基础上加用IFN-γ 25～50 μg/s2皮下注射 ，每周2～3次。结果应用干扰素治疗组临床表现明显改善。又据报道，给5名痰涂片检查结核杆菌呈阳性的多药耐药性肺结核患者吸入500 μg IFN-γ雾化气溶胶，每周3次，共4周，痰涂片检查有4名呈结核杆菌阴性，1名患者痰涂片中结核杆菌也明显减少，而且肌痛、咳嗽等副作用也较轻[7]。
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3.3 麻风病 张志安等[8]对6名结节型麻风病人采用IFN-γ皮内注射，每天1或10 μg，连续3 d，注射部位T细胞、单核细胞浸润，角化细胞增殖，HLA-DR抗原表达。半数患者的抗酸菌减少约10倍，细胞分泌过氧化氢的能力明显提高，10 μg比1 μg量的作用大。
3.4 隐球菌病和念珠菌病 应用重组IFN-γ 10 μg/kg及两性霉素0.25 mg/kg腹腔注射治疗慢性隐性球菌感染的BALB/C小鼠，发现单独应用IFN-γ组小鼠生存时间为(12.0±2.8) d，明显长于对照组(9.5±1.2) d，以上两药合用组存活时间为(16.8±3.2) d。另用重组IFN-γ治疗白色念珠菌感染的急性播散性感染，用量为104 u或105 u，腹腔注射，于1，3，5，7 d检查肝肾内真菌数目明显减少[6]。
4 治疗病毒性疾病
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4.1 呼吸道合胞病毒(RSV)毛细支气管炎 RSV毛细支气管炎患儿存在低干扰素反应。王晓明等[9]用重组IFN-γ以气雾吸入给药方式治疗RSV毛细支气管炎患儿28例，对照组24例常规应用抗生素及某些支持治疗措施。治疗组患儿每次10喷(每喷含IFN-γ 250 u)，4次/d，疗程5 d，结果从治疗第2 d起，治疗组的病情评分和SaO2较对照组明显下降和上升，差异显著，到治疗第5 d仍有显著差异。
4.2 重症肝炎 重症肝炎大多由肝炎病毒感染所致。国外大系列病例的死亡率为70%～80%。潘宜人等[10]于1990年开始采用重组IFN-γ大剂量短程冲击疗法治疗急性重症肝炎23例，对照组22例不用IFN-γ，其他用药均相同，结果对照组存活6例，均发展为坏死性肝硬变，死亡16例，病死率72.7%。治疗组仅死亡5例，病死率21.7%，与对照组比较有极显著性差异。治疗组存活18例，经随访3个月～4年，均无复发，正常生活，表明IFN-γ是治疗重肝的有效方法，治疗成功的关键是早诊断早用药。
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5 治疗肿瘤
慢性髓性白血病(CML)是一种增生性疾病。26例CML患者(philadelphia染色体阳性初期)肌注重组IFN-γ 250～500 μg/(m2*d)，治疗6周后，完全缓解6例(23%)，白细胞和血小板数复常，临床CML症状消失；部分缓解4例(15%)，其余16例无反应，在全部病人中无1例发生母细胞危象。此外，临床上还应用IFN-γ治疗皮肤T细胞淋巴瘤、转移性肾细胞癌、膀胱肿瘤、骨髓增生异常综合征以及胃癌术后化疗并用IFN-γ治疗，均取得一定效果。
6 抗纤维化作用
IFN-γ被认为是一种很强的抗肝纤维化因子，它可显著地抑制所有细胞外间质成分的合成，20例慢性肝炎肝纤维化患者应用IFN-γ治疗后，与20例一般常规治疗组作对照，治疗前后做肝功能、肝纤维化血清指标(HA、IVC、PCⅢ和LN)，结果显示，肝功能均有不同程度好转，尤以白蛋白升高，HA、IV-C、PCⅢ和LN均有明显下降，差异非常显著(P<0.01)，初步证明IFN-γ有一定的抗肝纤维化作用。
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瘢痕疙瘩是胶原性的皮肤损害，是由于成纤维细胞合成胶原能力增强，导致细胞外间质的异常增多和过度沉积引起的。杨松林等[12]以瘢痕成纤维细胞为研究对象，观察基因重组IFN-γ对瘢痕组织中成纤维细胞的生长增殖，胶原合成及其重构等生物学活动的影响，结果显示：IFN-γ可以抑制瘢痕成纤维细胞的生长增殖、胶原的合成以及胶原纤维收缩。表明IFN-γ是创伤修复和瘢痕形成过程中的一种负性调节因子，有望在病理瘢痕的防治中发挥重要作用。
7 抗寄生虫感染
IFN-γ在疟原虫、利什曼原虫、弓形虫、锥虫、阿米巴虫、艾美球虫和血吸虫等多种寄生虫感染中均有抗虫活性。实验表明，在伯氏疟原虫孢子感染的大鼠或小鼠、猴疟原虫孢子感染恒河猴及间日疟原虫感染黑猩猩之前，用重组IFN-γ对宿主进行预防注射，可有效控制疟原虫孢子感染。临床治疗剂量氯喹与IFN-γ联用治疗致死性恶性疟原虫感染的小鼠，治愈率达83%，再用同种恶性疟原虫攻击感染时，受试小鼠显示很强抵抗力。未经治疗或单用五价锑剂治疗无效的内脏利什曼病人，采用IFN-γ和五价锑联合治疗，可取得显著疗效。IFN-γ和乙胺嘧啶、氯林可霉素等合用治疗小鼠弓形虫病，同样具有协同作用[13]。
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8 展望
IFN-γ作为一种新型细胞活性因子，以其抗病毒、抗细胞增殖、调节免疫功能的特性，使许多常规药物治疗无效的疾病或体质弱、免疫功能低下的病人，使用IFN-γ治疗后，收到良好的治疗效果，越来越受到人们的广泛关注。由于基因重组IFN-γ的批量生产，价格低廉效果好的重组IFN-γ将会在临床上得到广泛的应用。
参考文献
[1]来茶云，徐文玉，刑玉琴，等.基因工程干扰素γ气雾剂防治哮喘的观察[J].临床儿科杂志，1996，14(2)：114.
[2]张胜方，张堂德，邱贤文，等.特非那丁、γ干扰素联合治疗异位性皮炎36例[J].中国皮肤性病学杂志，1998，12(2)85.
[3]唐福林，汪国生，李明佳，等.人基因工程干扰素γ治疗风湿性关节炎的Ⅲ期临床评价[J].中国新药杂志，1998，7(6)：456.
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[4]屠文震，苏立德，孙家英，等.γ干扰素治疗系统性硬皮病[J].中国皮肤性病学杂志，1997，11(1)：26.
[5]熊绍银，吕国明.重组Gamma干扰素治疗慢性肉芽肿和其他疾病[J].中国新药杂志，1994，3(1)：17.
[6]林剑国，石淑仙.干扰素治疗非病毒性感染概况[J].中国医院药学杂志，1996，16(11)：515.
[7]丁日高.γ干扰素对多药耐药性肺结核的治疗作用[J].国外医学*药学分册，1999，26(1)：52.
[8]张志安，金慰鄂.白细胞介素-2及γ干扰素治疗麻风病[J].医学导报，1994，13(3)：116.
[9]王晓明，沈时霖，王乃礼，等.重组γ干扰素气雾剂治疗RSV毛细支气管炎[J].实用儿科临床杂志，1995，10(2)：91.
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[10]潘宜人，曹之航，王正旺.重组人干扰素γ治疗亚急性重症肝炎的疗效[J].第二军医大学学报，1995，16(4)：388.
[11]蔡卫民，陈智，陈峰，等.γ-干扰素抗肝纤维化临床疗效的初步观察[J].临床肝胆病杂志，1998，14(1)：21.
[12]杨松林，何清濂，林子豪，等.γ干扰素对瘢痕成纤级细胞的生物学作用[J].中华整形烧伤外科杂志，1998，14(2)：107.
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(收稿日期 2000-05-30), 百拇医药