持续小剂量静脉输注头孢他啶治疗下呼吸道感染的临床研究
作者：刘振桐 顾俊明
单位：刘振桐(大连市中心医院呼吸内科,大连 116030)；顾俊明(大连医科大学附属二院呼吸内科)
关键词：持续静脉输注头孢他啶下呼吸道感染
中国临床药理学与治疗学000313
目的 采用输液泵持续小剂量静脉输注头孢他啶，探讨与间断给药相比持续给药的合理性、有效性、安全性和经济性。方法 53例患者随机分为实验组(30例)和对照组(23例)。对照组静滴头孢他啶1g，bid；实验组应用输液泵持续小剂量静脉输注头孢他啶(开始时加一负荷量1g)。结果 实验组与对照组相比，临床治愈率分别为73.3%和73.9%；有效率分别为90.0%和91.3%；细菌清除率分别为86.7%和82.7%,均无明显差异(P>0.05)。结论 对于下呼吸道G-杆菌感染的患者，持续小剂量静脉输注头孢他啶是合理、有效、经济的。
, http://www.100md.com
中图分类号 R978.11
Clinical study of low dose continuous infusion of ceftazidime ( CAZ) for the treatment of low respiratory tract infections
LIU Zhen-Tong，GU Jun-Ming
(Dalian Central Hospital ,Dalian 116030)
Aim This experiment was designed to probe whether low dose (1 g· d- 1) continuous infusion of CAZ is safe, efficacious and low costing in the treatment of infections in low respiratory tract . Methods The patients were divided into control group and treatment group at random. The routine administration (1 g,bid) of CAI was adopted in the treatment group, while the low dose continuous infusion method (1 g· d- 1, and a loading dose 1 g) was used in the control group. Results In the control group and the treatment group, the clinical curative rates were 73.3% and 73.9% , the efficacy rates were 90.0% and 91.3% ,the bacterial clearance rates were 86.7% and 82.7% and the adverse effect rates were 6.7% and 8.7% respectively. There was no significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusions Low dose continuous infusion of CAZ to treat low respiratory infections is efficacious ,safe and economical.
, 百拇医药
Key Words continuous infusion; ceftazidime; low respiratory tract infections
下呼吸道感染患者中，G-杆菌感染所占比例逐年上升，约占50%～70%。三代头孢菌素对绝大多数G-杆菌有着极强的杀伤力,但由于价格昂贵，很难临床普及。对于反复院内感染的患者，应用强效的抗菌药物势在必行。但传统的每日2次给药方式，血药浓度波动较大，且患者经济负担较重。国外大量动物实验证明：在感染的动物模型中，持续小剂量给药同样能达到可喜的治疗效果[1]。为此，本文通过用输液泵持续小剂量静注头孢他啶来研究能否在药量减少的情况下，仍能达到预期的治疗目的，旨在探讨出一条更经济有效的给药途径。
1材料和方法
1.1病例全部病例为住院病人，年龄18～65岁。实验组30例，男16例，女14例，平均年龄(51.0±2.5)岁，平均体重(53.4±4.4)kg；对照组23例，男12例，女11例，平均年龄(53.0±3.1)岁，平均体重(55.0±3.9)kg，两组一般临床资料无显著性差异(P>0.05)。临床症状、体征、实验室检查符合下呼吸道感染诊断标准；48h内未接受有效的抗菌素治疗；细菌学诊断证实为G-杆菌感染者；痰培养显示致病菌对头孢他啶敏感；对青霉素、头孢菌素过敏者及有过敏性疾患或过敏状态者，孕妇及哺乳期妇女均不入选。
, 百拇医药
1.2给药方法采用分组随机对照方法。实验组与对照组均给予头孢他啶(凯复定，美国礼来公司
生产)。实验组d1给予负荷量1g加入20ml生理盐水中静推，20min推完，后给予维持量1g加入20ml生理盐水中用输液泵持续缓慢24h静滴。此后每天给予维持量。对照组：每日2次(q12h)，每次1g加入250ml生理盐水中静滴,60min滴完。疗程均7d。
1.3临床观察与实验室检查每日记录病人病情变化，用药前后检查血常规(包括WBC、RBC、PLT、Hb)、尿常规(尿蛋白、尿糖、尿白细胞)、肝功能(ALT、AST)、肾功能(Cr、BUN)、凝血酶原时间、胸片检查等。
1.4细菌学评价用药前、中(治疗d4)、后(停药后d1)送痰细菌培养，如镜下鳞状上皮细胞少于10个/低倍视野,中性多形核白细胞大于25个/低倍视野,则说明痰液来自肺部的可能性大,如细菌定量培养大于1010·L-1,则认为是致病菌。API鉴定系统鉴定致病菌。通过药敏纸片法测定对头孢他啶的敏感度。细菌疗效按清除、部分清除、未清除、替换、再感染五级评定。
, 百拇医药
1.5疗效评定依据卫生部1990年颁发的“抗菌药物临床研究指导原则”按痊愈、显效、进步、无效四级评定。
1.6不良反应评价肯定与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关、肯定与药物无关、无法评价。前两者统计药物不良反应发生率。
1.7资料处理与统计分析全部病例资料复核后，实验组与对照组一般资料进行统计。对两组进行临床疗效、细菌学疗效、细菌清除率、药物不良反应发生率比较和显著性检验。
2结果
2.1一般临床观察情况本组共观察53例病人，以治疗前体温(腋窝)>37.5℃判定为体温升高，治疗前白细胞>1010·L-1判定为白细胞升高。实验组30例中有19例治疗前体温升高，15例治疗前白细胞升高，用药后3d体温转正常12例，白细胞转正常10例;对照组23例中，治疗前体温升高14例，白细胞升高者11例，用药后3d，体温正常9例，白细胞正常7例。
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2.2临床疗效实验组与对照组临床治愈率分别为73.3%和73.9%；有效率分别为90.0%和91.3%,均无显著性差异(P>0.05)。见表1。
2.3细菌学疗效实验组致病菌30例，清除26
表1持续与间断给药治疗下呼吸道感染的临床疗效
持续给药组(n=30)
间断给药组(n=23)
例数
治愈
显效
进步
无效
, http://www.100md.com
例数
治愈
显效
进步
无效
慢性支气管炎
16
13
2
1
0
14
12
1
, 百拇医药
1
0
肺炎
8
7
1
0
0
4
3
1
0
0
支扩并感染
, http://www.100md.com
4
2
1
1
0
3
2
1
0
0
其他
2
0
1
, http://www.100md.com
1
0
2
0
1
1
0
总计
30
32
5
3
0
23
, 百拇医药
17
4
2
0
治愈率
73.3%(22/30)
73.9%(17/23)
有效率
90.0%(27/30)
91.3%(21/23)
持续给药组与间断给药组相比P>0.05
例，清除率占86.7%;对照组致病菌23例,清除19例，清除率占82.6%，无显著性差异(P>0.05)。见表2。
, 百拇医药
表2细菌学疗效 病原菌
持续给药组(n=30)
间断给药组(n=23)
清除
未清除
清除
未清除
肺炎克雷伯杆菌
12
0
7
0
大肠杆菌
, 百拇医药
6
0
6
0
绿脓杆菌
2
2
3
1
枸檬酸杆菌
3
1
2
1
, http://www.100md.com
不动杆菌
4
0
3
0
总计
27
3
21
2
细菌清除率
90.0%(27/30)
91.3%(21/23)
, 百拇医药
持续给药组与间断给药组相比P>0.05
2.4血药浓度对照组和实验组的患者分别在不同时间采血，血药浓度采用高效液相色谱法测得。持续给药每5min,4,8,12,16,40,64h,7d后血药浓度分别为(110.4±8.1)，(28.1±3.3)，(8.3±3.2)，(7.9±2.2)，(7.6±1.8)，(7.4±2.1)，(7.1±2.1)，(7.1±1.3)mg·L-1；间断给药每15,30min,2,4,6,8,10h后血药浓度分别为(41.1±4.9)，(97.4±3.5)，(41.4±3.1)，(19.5±2.1)，(7.2±1.8)，(3.3±1.3)，0mg·L-1。
2.5不良反应实验组恶心，皮肤红肿各1例；对照组腹泻，头痛各1例，不良反应率分别为6.67%,8.27%(P>0.05)。两组均未出现肝肾功能损害及血液系统损害。
3讨论
, 百拇医药
下呼吸道感染患者，由于多次感染，广泛应用抗生素，可能对一部分药物产生耐药。而头孢他啶是杀菌性第3代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌作用强，其特点是对多种β-内酰胺酶稳定，G-杆菌对头孢他啶高度敏感，MIC90多在1mg·L-1以下，对铜绿假单孢菌MIC90为4mg·L-1[2]，为目前临床应用的头孢菌素中活性最强者。由于头孢类抗生素半衰期短，药物很快被体内代谢出去，使患者体内在给药间隔期必然有一段时间浓度降低，不能达到清除细菌的目的。β-内酰胺类抗生素其抗菌活性为时间依赖型，即给药间期血药浓度超出致病菌的MIC的时间越长，则抗菌活性越强。但当其浓度超出MIC一定程度后，再增加药物浓度并不能增强抗菌活性[1]。且β-内酰胺类药对肠杆菌科无抗生素效应(PAE)[3]，因此，这类药物的给药策略是尽量延长给药间期血药浓度超出MIC的时间。要达到目的，可持续静滴给药。所以，我们选择了用小剂量输液泵持续输注，在持续输注前，给予一负荷量(1g)静推，以迅速达到有效血药浓度[4]。结果发现，在治疗期间，持续给药组血药浓度稳定，超过大部分细菌的MIC，且临床疗效也得到了肯定；而间断给药组血药浓度波动较大，给药后血药浓度很快上升，但随时间延长，逐渐下降。虽然两者的临床治愈率无明显差异，但持续给药方式减少了用药量(每天节省1g头孢他啶),明显节省药费。国外已经证实，1g头孢他啶溶于20ml生理盐水中，24h(20℃)内性能稳定，药物浓度为原浓度的95%[5,6]。这一理论根据使持续给药方式得到了有利的支持。由于大多数抗生素对G+球菌有抗生素后效应[7]，故对于G+球菌感染患者一般不主张持续输注；而对于G-杆菌感染需要较昂贵的头孢3代抗生素来控制时，持续小剂量给药方式则显示出极大的优越性。总之，通过本实验证实，持续小剂量静注头孢他啶治疗下呼吸道感染是有效的、经济的、安全的，具有着较大的潜在的经济效益。
, 百拇医药
刘振桐，男，29岁，硕士，主治医师。从事抗生素合理使用的研究。
参考文献
1，Robert R. Continuous versus intermittent adminis-tration of ceftazi-dime in experimental Klebesiella pneumoniae in normal and Leuko-penic rats. Antimi-cro and Chemother， 1986;30:403
2，明树红.头孢他啶治疗严重肺部感染疗效分析.中国抗生素杂志，1996； 21(4)： 285
3，Bundtzen RW.Postantibiotic supperession of bacterial growth. Rev Infect Dis， 1981;3:28
, 百拇医药
4，Kunin CM.Chemical stability of ceftazidime in 0.9% sodium chloride injection.J Clinic Pharm Ther, 1988;13:199
5，Bednar DA.Stability of ceftazidime in an elastomeric infusion device.AM J Health Syst Pharm， 1995;52 (17):1912
6，Craig W. Continuous infusion of (-lactam antibi-otics.Antimicrob Agent Chemother， 1992;36:2577
7，Spivey JM.The postantibiotics effect.Clin Pharm,1992;11:865
2000-04-12 收稿，2000-06-14 修回, http://www.100md.com
单位：刘振桐(大连市中心医院呼吸内科,大连 116030)；顾俊明(大连医科大学附属二院呼吸内科)
关键词：持续静脉输注头孢他啶下呼吸道感染
中国临床药理学与治疗学000313
目的 采用输液泵持续小剂量静脉输注头孢他啶，探讨与间断给药相比持续给药的合理性、有效性、安全性和经济性。方法 53例患者随机分为实验组(30例)和对照组(23例)。对照组静滴头孢他啶1g，bid；实验组应用输液泵持续小剂量静脉输注头孢他啶(开始时加一负荷量1g)。结果 实验组与对照组相比，临床治愈率分别为73.3%和73.9%；有效率分别为90.0%和91.3%；细菌清除率分别为86.7%和82.7%,均无明显差异(P>0.05)。结论 对于下呼吸道G-杆菌感染的患者，持续小剂量静脉输注头孢他啶是合理、有效、经济的。
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中图分类号 R978.11
Clinical study of low dose continuous infusion of ceftazidime ( CAZ) for the treatment of low respiratory tract infections
LIU Zhen-Tong，GU Jun-Ming
(Dalian Central Hospital ,Dalian 116030)
Aim This experiment was designed to probe whether low dose (1 g· d- 1) continuous infusion of CAZ is safe, efficacious and low costing in the treatment of infections in low respiratory tract . Methods The patients were divided into control group and treatment group at random. The routine administration (1 g,bid) of CAI was adopted in the treatment group, while the low dose continuous infusion method (1 g· d- 1, and a loading dose 1 g) was used in the control group. Results In the control group and the treatment group, the clinical curative rates were 73.3% and 73.9% , the efficacy rates were 90.0% and 91.3% ,the bacterial clearance rates were 86.7% and 82.7% and the adverse effect rates were 6.7% and 8.7% respectively. There was no significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusions Low dose continuous infusion of CAZ to treat low respiratory infections is efficacious ,safe and economical.
, 百拇医药
Key Words continuous infusion; ceftazidime; low respiratory tract infections
下呼吸道感染患者中，G-杆菌感染所占比例逐年上升，约占50%～70%。三代头孢菌素对绝大多数G-杆菌有着极强的杀伤力,但由于价格昂贵，很难临床普及。对于反复院内感染的患者，应用强效的抗菌药物势在必行。但传统的每日2次给药方式，血药浓度波动较大，且患者经济负担较重。国外大量动物实验证明：在感染的动物模型中，持续小剂量给药同样能达到可喜的治疗效果[1]。为此，本文通过用输液泵持续小剂量静注头孢他啶来研究能否在药量减少的情况下，仍能达到预期的治疗目的，旨在探讨出一条更经济有效的给药途径。
1材料和方法
1.1病例全部病例为住院病人，年龄18～65岁。实验组30例，男16例，女14例，平均年龄(51.0±2.5)岁，平均体重(53.4±4.4)kg；对照组23例，男12例，女11例，平均年龄(53.0±3.1)岁，平均体重(55.0±3.9)kg，两组一般临床资料无显著性差异(P>0.05)。临床症状、体征、实验室检查符合下呼吸道感染诊断标准；48h内未接受有效的抗菌素治疗；细菌学诊断证实为G-杆菌感染者；痰培养显示致病菌对头孢他啶敏感；对青霉素、头孢菌素过敏者及有过敏性疾患或过敏状态者，孕妇及哺乳期妇女均不入选。
, 百拇医药
1.2给药方法采用分组随机对照方法。实验组与对照组均给予头孢他啶(凯复定，美国礼来公司
生产)。实验组d1给予负荷量1g加入20ml生理盐水中静推，20min推完，后给予维持量1g加入20ml生理盐水中用输液泵持续缓慢24h静滴。此后每天给予维持量。对照组：每日2次(q12h)，每次1g加入250ml生理盐水中静滴,60min滴完。疗程均7d。
1.3临床观察与实验室检查每日记录病人病情变化，用药前后检查血常规(包括WBC、RBC、PLT、Hb)、尿常规(尿蛋白、尿糖、尿白细胞)、肝功能(ALT、AST)、肾功能(Cr、BUN)、凝血酶原时间、胸片检查等。
1.4细菌学评价用药前、中(治疗d4)、后(停药后d1)送痰细菌培养，如镜下鳞状上皮细胞少于10个/低倍视野,中性多形核白细胞大于25个/低倍视野,则说明痰液来自肺部的可能性大,如细菌定量培养大于1010·L-1,则认为是致病菌。API鉴定系统鉴定致病菌。通过药敏纸片法测定对头孢他啶的敏感度。细菌疗效按清除、部分清除、未清除、替换、再感染五级评定。
, 百拇医药
1.5疗效评定依据卫生部1990年颁发的“抗菌药物临床研究指导原则”按痊愈、显效、进步、无效四级评定。
1.6不良反应评价肯定与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关、肯定与药物无关、无法评价。前两者统计药物不良反应发生率。
1.7资料处理与统计分析全部病例资料复核后，实验组与对照组一般资料进行统计。对两组进行临床疗效、细菌学疗效、细菌清除率、药物不良反应发生率比较和显著性检验。
2结果
2.1一般临床观察情况本组共观察53例病人，以治疗前体温(腋窝)>37.5℃判定为体温升高，治疗前白细胞>1010·L-1判定为白细胞升高。实验组30例中有19例治疗前体温升高，15例治疗前白细胞升高，用药后3d体温转正常12例，白细胞转正常10例;对照组23例中，治疗前体温升高14例，白细胞升高者11例，用药后3d，体温正常9例，白细胞正常7例。
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2.2临床疗效实验组与对照组临床治愈率分别为73.3%和73.9%；有效率分别为90.0%和91.3%,均无显著性差异(P>0.05)。见表1。
2.3细菌学疗效实验组致病菌30例，清除26
表1持续与间断给药治疗下呼吸道感染的临床疗效
持续给药组(n=30)
间断给药组(n=23)
例数
治愈
显效
进步
无效
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例数
治愈
显效
进步
无效
慢性支气管炎
16
13
2
1
0
14
12
1
, 百拇医药
1
0
肺炎
8
7
1
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4
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支扩并感染
, http://www.100md.com
4
2
1
1
0
3
2
1
0
0
其他
2
0
1
, http://www.100md.com
1
0
2
0
1
1
0
总计
30
32
5
3
0
23
, 百拇医药
17
4
2
0
治愈率
73.3%(22/30)
73.9%(17/23)
有效率
90.0%(27/30)
91.3%(21/23)
持续给药组与间断给药组相比P>0.05
例，清除率占86.7%;对照组致病菌23例,清除19例，清除率占82.6%，无显著性差异(P>0.05)。见表2。
, 百拇医药
表2细菌学疗效 病原菌
持续给药组(n=30)
间断给药组(n=23)
清除
未清除
清除
未清除
肺炎克雷伯杆菌
12
0
7
0
大肠杆菌
, 百拇医药
6
0
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绿脓杆菌
2
2
3
1
枸檬酸杆菌
3
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2
1
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不动杆菌
4
0
3
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总计
27
3
21
2
细菌清除率
90.0%(27/30)
91.3%(21/23)
, 百拇医药
持续给药组与间断给药组相比P>0.05
2.4血药浓度对照组和实验组的患者分别在不同时间采血，血药浓度采用高效液相色谱法测得。持续给药每5min,4,8,12,16,40,64h,7d后血药浓度分别为(110.4±8.1)，(28.1±3.3)，(8.3±3.2)，(7.9±2.2)，(7.6±1.8)，(7.4±2.1)，(7.1±2.1)，(7.1±1.3)mg·L-1；间断给药每15,30min,2,4,6,8,10h后血药浓度分别为(41.1±4.9)，(97.4±3.5)，(41.4±3.1)，(19.5±2.1)，(7.2±1.8)，(3.3±1.3)，0mg·L-1。
2.5不良反应实验组恶心，皮肤红肿各1例；对照组腹泻，头痛各1例，不良反应率分别为6.67%,8.27%(P>0.05)。两组均未出现肝肾功能损害及血液系统损害。
3讨论
, 百拇医药
下呼吸道感染患者，由于多次感染，广泛应用抗生素，可能对一部分药物产生耐药。而头孢他啶是杀菌性第3代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌作用强，其特点是对多种β-内酰胺酶稳定，G-杆菌对头孢他啶高度敏感，MIC90多在1mg·L-1以下，对铜绿假单孢菌MIC90为4mg·L-1[2]，为目前临床应用的头孢菌素中活性最强者。由于头孢类抗生素半衰期短，药物很快被体内代谢出去，使患者体内在给药间隔期必然有一段时间浓度降低，不能达到清除细菌的目的。β-内酰胺类抗生素其抗菌活性为时间依赖型，即给药间期血药浓度超出致病菌的MIC的时间越长，则抗菌活性越强。但当其浓度超出MIC一定程度后，再增加药物浓度并不能增强抗菌活性[1]。且β-内酰胺类药对肠杆菌科无抗生素效应(PAE)[3]，因此，这类药物的给药策略是尽量延长给药间期血药浓度超出MIC的时间。要达到目的，可持续静滴给药。所以，我们选择了用小剂量输液泵持续输注，在持续输注前，给予一负荷量(1g)静推，以迅速达到有效血药浓度[4]。结果发现，在治疗期间，持续给药组血药浓度稳定，超过大部分细菌的MIC，且临床疗效也得到了肯定；而间断给药组血药浓度波动较大，给药后血药浓度很快上升，但随时间延长，逐渐下降。虽然两者的临床治愈率无明显差异，但持续给药方式减少了用药量(每天节省1g头孢他啶),明显节省药费。国外已经证实，1g头孢他啶溶于20ml生理盐水中，24h(20℃)内性能稳定，药物浓度为原浓度的95%[5,6]。这一理论根据使持续给药方式得到了有利的支持。由于大多数抗生素对G+球菌有抗生素后效应[7]，故对于G+球菌感染患者一般不主张持续输注；而对于G-杆菌感染需要较昂贵的头孢3代抗生素来控制时，持续小剂量给药方式则显示出极大的优越性。总之，通过本实验证实，持续小剂量静注头孢他啶治疗下呼吸道感染是有效的、经济的、安全的，具有着较大的潜在的经济效益。
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刘振桐，男，29岁，硕士，主治医师。从事抗生素合理使用的研究。
参考文献
1，Robert R. Continuous versus intermittent adminis-tration of ceftazi-dime in experimental Klebesiella pneumoniae in normal and Leuko-penic rats. Antimi-cro and Chemother， 1986;30:403
2，明树红.头孢他啶治疗严重肺部感染疗效分析.中国抗生素杂志，1996； 21(4)： 285
3，Bundtzen RW.Postantibiotic supperession of bacterial growth. Rev Infect Dis， 1981;3:28
, 百拇医药
4，Kunin CM.Chemical stability of ceftazidime in 0.9% sodium chloride injection.J Clinic Pharm Ther, 1988;13:199
5，Bednar DA.Stability of ceftazidime in an elastomeric infusion device.AM J Health Syst Pharm， 1995;52 (17):1912
6，Craig W. Continuous infusion of (-lactam antibi-otics.Antimicrob Agent Chemother， 1992;36:2577
7，Spivey JM.The postantibiotics effect.Clin Pharm,1992;11:865
2000-04-12 收稿，2000-06-14 修回, http://www.100md.com