复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣随机双盲对照临床试验
作者：王爱平 李若瑜 孙秋宁 万哲 王晓红 王家璧 朱学骏
单位：万哲 王晓红 王爱平 朱学骏 李若瑜(北京大学第一医院皮肤性病科, 北京 100034)；孙秋宁 王家璧(北京协和医院皮肤科, 北京 100730)
关键词：复方硝酸益康唑乳膏；1%硝酸益康唑乳膏；足癣；体股癣
中国临床药理学杂志000507
摘 要 目的：评价复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣的疗效及安全性, 并与1%硝酸益康唑霜对比。方法：每天外用2次,疗程体股癣2周, 足癣 4周，随访2周。 足癣可疗效评价病例，试验组38例，对照组33例。体股癣试验组33例，对照组35例。结果：试验组对足癣,在第4周时脱屑症状的改善和临床的综合改善明显优于对照组(P<0.01); 在停药后2周, 角化、浸渍和瘙痒症状的改善和临床的综合改善优于对照组(P<0.05)。试验组对体股癣，在第1周时瘙痒症状的改善和临床的综合改善优于对照组(P<0.05); 在停药后2周, 丘疹症状的改善优于对照组(P<0.05)。试验组对足癣,在第2周时临床有效率57.89%(对照组51.52%),真菌学清除率71.05%(对照组72.73%)；在第4周分别为94.74%(对照组81.82%)和94.74%(对照组100%)；在停药后2周分别为100%(对照组81.82%,P<0.05)和100%(对照组93.94%)。试验组对体股癣, 在第1周的临床有效率87.88%(对照组60.00%,P<0.01),真菌学清除率90.91%(对照组88.57%)；在第2周分别为96.97%(对照组91.43%)和100%(对照组97.14%)；在停药后2周分别为100%(对照组100%)和100%(对照组100%)。试验组不良反应发生率2.74%(对照组2.86%)，表现为局部轻度刺激。结论：复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣,可在短时间内抑制皮肤炎症反应,缩短了疗程,提高了疗效,且与单纯的硝酸益康唑霜有同样强的抗真菌作用。
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A Double Blind Randomized Controlled Clinical Trial of Econazole-Triamcinolon Acetonide Cream in the Treatment of Tinea Pedis and Tinea Corporis & Cruris
WANG Ai-Ping,LI Ruo-Yu,WAN Zhe,WANG Xiao-Hong,ZHU Xue-Jun
(Department of Dermatology & Venereology, The First Hospital,Peking University, Beijing 100034)
SUN Qiu-Ning,WANG Jia-Bi
(Department of Dermatology, Beijing Union Hospital, Beijing 100730)
, 百拇医药
Abstract OBJECTIVE: This study is to assess the efficacy and safety of econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 1% cream. METHODS: Econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream compared to econazole nitrate 1% cream applied twice daily for 4 weeks in the treatment of tinea pedis and for 2 weeks in the treatment of tinea corporis & cruris, both treatment groups had 2 weeks of follow-up observation after the end of treatment. 38 cases in trial group and 33 cases in control group were enrolled for tinea pedis; 33 cases in trial group and 35 cases in control group were enrolled for tinea corporis & cruris.RESULTS: The improvement of scale and total clinical score of trial group for tinea pedis were superior to control group (P<0.01) at 4 weeks; superior to control group(P<0.05) for hyperkeratosis, maceration , itching and total clinical score at follow up 2 weeks. The improvement of itching and total clinical score of trial group for tinea corporis & cruris were superior to control group (P<0.05) at 1 weeks; superior to control group(P<0.05) for papule at follow up 2 weeks. Overall effective treatment rates for tinea pedis at 2 weeks were 57.89% in trial group and 51.52% in control group; 94.74% versus 81.82% at 4 weeks respectively;and 100% versus 81.82%(P<0.05) at follow-up 2 weeks respectively. Mycological cure rates for tinea pedis at 2 weeks were 71.05% in trial group and 72.73% in control group; 94.74% versus 100% at 4 weeks respectively; and 100% versus 93.94% at follow-up 2 weeks. Overall effective treatment rates for tinea corporis & cruris at 1 week were 87.88% in trial group and 60.00% in control group(P<0.01); 96.97% versus 91.43% at 2 weeks respectively; and 100% versus 100% at follow-up 2 weeks respectively. Mycological cure rates for tinea corporis & cruris at 1 week were 90.91% in trial group and 88.57% in control group; 100% versus 97.14% at 2 weeks respectively; and 100% versus 100% at follow-up 2 weeks. An local irritation occurred equally treatments but was well tolerated by the patients.Adverse reaction rate were 2.74% in trial group and 2.86% in control group. CONCLUSION: Econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream in the treatment tinea pedis and tinea corporis & cruris is more rapid for the reduction of inflammatory symptom, shorter treatment course and higher efficacy than econazole nitrate 1% cream, as same antifungal effect as econazole nitrate 1% cream .
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Key words econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream; econazole nitrate 1% cream; tinea pedis; tinea corporis & cruris
复方硝酸益康唑乳膏(商品名：派瑞松，pevisone) 主要成分为1%硝酸益康唑(econazole nitrate)和0.1%醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)，是由杨森-Cilag制药公司研制合成的一种外用复方制剂。益康唑是一种咪唑类广谱抗真菌药, 具有抑制或杀灭真菌的作用, 对皮肤癣菌、酵母菌和霉菌均有效; 对于部分革兰阳性细菌亦有抗菌作用。醋酸曲安奈德是一种氟化的皮质类固醇激素, 具有较强的消炎、止痒、降低血管通透性、抗过敏作用。我们从1999年4月至7月对西安杨森制药有限公司生产的复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣的疗效及安全性进行临床试验, 并与1%硝酸益康唑霜(商品名：癣敌,xuandi)进行对照。
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研 究 方 法
1. 试验设计
采用随机、双盲、对照、多中心临床试验。
2. 病例选择
2.1入选标准
18～65岁门诊或住院患者, 男女不限; 临床及真菌镜检阳性的足癣和体股癣患者, 同时作真菌培养; 签署病人或监护人书面知情同意。
2.2排除标准
妊娠、哺乳期或无有效避孕措施的妇女; 有唑类药物过敏史者; 有严重系统疾病者; 1 月内口服过系统性抗真菌药或皮质类固醇激素治疗者; 2周内外用过局部抗真菌药及皮质类固醇激素治疗者。
2.3剔除标准
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由于药物不良反应终止治疗者(该病例不统计疗效, 可作安全性评价); 不按时复诊或失访者; 治疗期间合并口服或外用其它抗真菌药、皮质类固醇激素或止痒药者。
3. 试验方法
3.1受试药品
试验药: 复方硝酸益康唑乳膏由西安杨森制药有限公司提供, 每支15g, 批号9702176。
对照药: 1% 硝酸益康唑霜由广东顺峰制药厂生产, 由西安杨森制药有限公司提供,并重新分装在与试验药相同的包装内, 每支15g, 批号970524。
试验药和对照药均由西安杨森制药有限公司按照随机表进行统一编号,待试验全部结束后,进行揭盲。
3.2用法
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患者按照随机表的序号依次进入试验, 每天早、晚各外用药1次。
3.3疗程
体股癣连用2周, 足癣连用 4周。
4. 观察项目
足癣在治疗前、第2周、第4周和停药后 2周; 体股癣在治疗前、第1周、第2周和停药后 2周分别进行观察。
4.1临床观察
临床症状和体征包括红斑、丘疹、水疱、脓疱、角化、脱屑、浸渍、瘙痒。按0～3级标准评分,即0=无, 1=轻， 2=中，3=重。每次复诊进行评分。
4.2病原学观察
每次复诊进行真菌镜检和培养。
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4.3药物不良反应观察
记录患者在用药期间所发生的任何不良反应, 详细填写其症状、发病时间、持续时间、严重性(轻、中、重)、药物相关性(无关、可能无关、 可能相关、相关)、采取的措施及转归。
4.4合并用药观察
患者在用药期间合并用药记录在病例报告中,包括用药名称、用法、适应症、剂量及起止日期等。
5. 疗效判定
5.1临床疗效评价
Table1 Comparison of Clinical signs and symptom score of trial group and control group in the treatment of tinea pedis ,tinea corporis&cruris Weeks
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0
2 or1 weeks
4 or1 weeks
follow-up 2 weeks
T
C
T
C
T
C
T
C
Eythema
, 百拇医药
Tp
2.66±0.48
2.67±0.54
1.05±0.80
1.42±1.09
0.16±0.50
0.460.16±0.79
0.11±0.31
0.18±0.53
TC
2.45±0.56
2.40±0.69
, 百拇医药
1.12±0.70
1.14±0.55
0.52±0.67
0.51±0.67
0.09±0.29
0.20±0.41
Ppapule
TP
0.45±1.01
1.00±1.32
0
0.09±0.38
, 百拇医药
0
.0.06±0.35
0.03±0.16
0
TC
1.97±0.85
1.83±1.04
0.42±0.66
0.66±0.68
0.12±0.33
0.20±0.41
0*
, 百拇医药
0.11±0.32*
Vesicles
TP
0.26±0.80
0.15±0.62
0.03±0.16
0
0
0
0
0
Pustules
TP
, 百拇医药
0.03±0.16
0.09±0.52
0
0
0
0
0
0
Hyperkeratosis
TP
0.82±0.83
0.85±0.87
0.16±0.50
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0.21±0.55
0
0.12±0.42
0*
0.15±0.44*
Scaling
TP
2.82±0.39
2.88±0.33
1.31±0.78
1.46±0.94
0.29±0.52**
, 百拇医药
0.76±0.71**
0.24±0.49
0.45±0.67
TC
2.00±0.75
1.97±0.66
0.52±0.62
0.69±0.53
0.12±0.33
0.31±0.53
0.06±0.24
0.03±0.17
, 百拇医药
Maceration
TP
1.29±1.25
0.88±1.05
0.13±0.53
0.15±0.51
0.11±0.39
0.18±0.47
0*
0.15±0.44*
Itching
TP
, 百拇医药
2.45±1.06
2.46±1.00
0.29±0.52
0.52±0.80
0.08±0.27
0.33±0.65
0.03±0.16*
0.30±0.64*
TC
2.27±0.80
2.46±0.70
0.48±0.51*
, 百拇医药
0.83±0.75*
0.18±0.39
0.29±0.57
0.03±0.17
0.09±0.28
Total
TP
10.76±3.23
11.06±3.36
3.00±1.80
3.88±2.50
0.55±1.00**
, 百拇医药
1.91±2.38**
0.32±0.57**
1.30±1.98**
TC
9.42±2.09
9.63±2.67
2.64±1.50*
3.54±2.01*
0.94±1.12
1.37±1.31
0.18±0.46
0.31±0.68
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Table 2.Comparison of the clinical and mycological efficacy of trial gorup and control group in the treatment of tinea pedis tinea corporis&cruris Weeks/groups
No.
clinical eficacy
mycology efficacy
A
B
C
D
CR(%)
, 百拇医药
ER(%)
E
F
MCR(%)
2 weeks
tinea pedis
Trial group
38
1
21
16
0
2.63
, 百拇医药
57.89
27
11
Control group
33
2
15
16
0
6.06
51.52
24
9
, 百拇医药
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
2
27
4
0
6.06
87.88**
30
3
71.05
Control group
, 百拇医药
35
2
19
13
1
5.71
60.00**
31
4
72.73
4 Weeks
Tinea pedis
Trial group
, 百拇医药
38
21
15
2
0
55.26
94.74
36
2
90.91
Control group
33
12
, 百拇医药
15
6
0
36.36
81.82
33
0
88.57
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
16
16
, 百拇医药
1
0
48.48
96.97
33
0
94.74
Control group
35
11
21
3
0
, http://www.100md.com
31.43
91.43
34
1
100.00
Follow -up 2 weeks
Tinea pedis
Trial group
38
28
10
0
0
, http://www.100md.com
73.68
100.00**
38
0
100.00
Control group
33
18
9
6
0
54.55
81.82*
, 百拇医药
31
2
97.14
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
28
5
0
0
84.85
100.00
33
, 百拇医药
0
100.00
Control group
35
28
7
0
0
80.00
100.00
35
0
100.00
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P<0.05;**p<0.01 A:cure;B:excellent ;C;improvement ;D:failure ;CR:cure rate ;ER;effective rate ;E:clearance;F:no
n clearance ;MCR:mycology clearance rate
按照痊愈、显效、进步和无效四级标准评定。临床症状和体征全部消失, 真菌镜检和培养均阴性为痊愈。临床症状和体征明显好转≥60%, 真菌镜检和培养均阴性为显效。临床症状和体征好转20～59%, 真菌镜检和/或培养阳性为进步。临床症状和体征好转<20%或病情无变化者, 真菌镜检和/或培养阳性为无效。痊愈病例与显效病例合计为有效病例, 计算出有效率。
5.2真菌学疗效评价
按照消除和未消除二级标准评定。真菌镜检及培养均阴性为消除。真菌镜检和/或培养持续阳性为未消除。
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6. MIC测定
验证复方硝酸益康唑乳膏体外抗真菌活性,测定其对临床常见致病真菌的MIC值,并与单纯硝酸益康唑进行对比。
7. 数据分析与统计处理
试验组和对照组的一般资料(包括性别、年龄、病期、治疗前后病情积分、病原菌分布)用t检验, 四级间疗效比较用Radit检验, 两组间疗效率比较用χ2 检验，P<0.05具有统计学意义。
结 果
1. 一般情况
共进入临床试验162例, 其中试验组80 例, 因依从性差剔除7例, 因药物不良反应停药2例, 可供安全性评价病例73例, 可供疗效评价病例71例; 对照组82例, 因依从性差剔除12例,因药物不良反应停药2例, 可供安全性评价病例70例, 可供疗效评价病例68例。
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足癣进入临床试验88例，其中试验组44例，因依从性差剔除6例, 可供安全性和疗效评价病例38例。38例中，男36例，女2例; 年龄27.61±10.99岁(19～60岁); 病期5.50±5.39年(0.02～20年); 分离出病原菌31株, 阳性率81.58%, 其中红色毛癣菌28株, 须癣毛癣菌1株, 念珠菌2株。 对照组44例, 因依从性差剔除11例, 可供安全性和疗效评价病例33例。33例中, 男31例, 女2例; 年龄25.79±9.52岁(19～55岁); 病期4.46±6.14年(0.02～33年); 分离出病原菌27株, 阳性率81.82%, 其中红色毛癣菌22株, 须癣毛癣菌3株, 念珠菌2株。
体股癣进入临床试验74例, 其中试验组36例, 因依从性差剔除1例, 因药物不良反应停药2例, 可供安全性评价病例35例, 可供疗效评价病例33例。33例中, 男30例, 女3例; 年龄39.33±11.71岁(19～62岁); 病期1.13±1.69年(0.02～7年); 分离出病原菌20株, 阳性率60.61%, 其中红色毛癣菌18株, 须癣毛癣菌2株。对照组38例，因依从性差剔除1例，因不良反应停药2例，可供安全性评价病例37例, 可供疗效评价病例35例。35例中，男23例，女12例; 年龄40.97±15.27岁(18～65岁); 病期0.75±1.72年(0.01～10年); 分离出病原菌21株，阳性率60.00%，其中红色毛癣菌19株，念珠菌2株。
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试验组和对照组治疗足癣和体股癣一般资料比较，统计学上无显著性差异，具有可比性。足癣以间擦型为主，入选的患者大部分为军人,因此男性居多;由于某些特殊原因脱落病例较多。
2. 疗效评价
2.1临床症状和体征的改善
试验组和对照组治疗足癣, 在治疗前, 临床症状和体征的各项积分和总积分两组间比较统计学上均无显著性差异,具有可比性。在第2周, 临床症状和体征的各项积分和总积分两组间比较统计学上均无显著性差异。在第4周, 脱屑症状的积分和总积分试验组低于对照组, 统计学上有高度显著性差异(P<0.01)。在停药后2周, 角化、浸渍、瘙痒症状的积分试验组均低于对照组, 统计学上有显著性差异(P<0.05), 总积分两组间比较统计学上具有高度显著性差异(P<0.01)。
试验组和对照组治疗体股癣, 在治疗前,临床症状和体征的各项积分及总积分两组间比较统计学上均无显著性差异, 具有可比性。在第1周, 瘙痒症状的积分和总积分试验组低于对照组, 两组间比较有统计学显著性差异(P<0.05)。在第2周, 临床症状和体征的各项积分和总积分 两组间比较统计学上均无显著性差异。在停药后2周, 丘疹症状的积分试验组低于对照组, 两组间比较有统计学显著性差异(P<0.05)。详见表1。
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2.2 疗效评价
试验组和对照组治疗足癣, 在第2周, 试验组临床治愈率2.63%, 有效率57.89%,真菌学清除率71.05%; 对照组为6.06%，51.52%和72.23%, 两组间比较统计学上均无显著性差异。在第4周, 试验组分别为55.26%，94.74%和94.74%; 对照组为36.36%，81.82%和100%, 两组间比较统计学上均无显著性差异。在停药后2周, 试验组分别为73.68%，100%和100%; 对照组为54.55%，81.82%和93.94%,两组间临床治愈率和真菌学清除率比较统计学上无显著性差异, 而有效率比较统计学上有显著性差异(P<0.05),试验组优于对照组。
试验组和对照组治疗体股癣, 在第1周, 试验组临床治愈率6.06%, 有效率87.88%,真菌学清除率90.91%; 对照组5.71%，60.00%和88.57%, 两组间临床治愈率和真菌清除率比较, 统计学上无显著性差异, 而临床有效率比较, 统计学上有高度显著性差异(P<0.01),试验组明显优于对照组。在第2周, 试验组分别为48.48%、96.97%和100%; 对照组为31.43%、91.43%和97.14%; 两组间比较统计学上均无显著性差异。在停药后2周, 试验组分别为84.85%，100%和100%; 对照组80.00%，100%和100%; 两组间比较统计学上均无显著性差异。详见表2。
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3.MIC测定结果
单纯硝酸益康唑对65株皮肤癣菌的MIC值在0.031～1.0mg·L-1之间;对常见的红色毛癣菌为0.065～1.0 mg·L-1，对须癣毛癣菌为0.0625～0.25 mg·L-1，对念珠菌的MIC值在0.25～4.0 mg·L-1之间。复方硝酸益康唑对65株皮肤癣菌的MIC值在0.01～0.5 mg·L-1之间;对常见的红色毛癣菌为0.01～0.125 mg·L-1，对须癣毛癣菌为0.031～0.25 mg·L-1，对念珠菌MIC值在0.25～2.0 mg·L-1之间。
4. 安全性评价
试验组和对照组各有2例出现不良反应,发生率分别为2.74%和2.86%, 两组间比较统计学上无显著性差异。不良反应均发生在体股癣患者中,主要表现为原皮损的红斑和瘙痒加重,停药后对症处理缓解。
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讨 论
复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣, 在第4周, 脱屑症状的改善和临床症状和体征的综合改善明显优于单纯硝酸益康唑乳膏; 在停药后2周, 角化、浸渍和瘙痒症状的改善和对临床症状和体征的综合改善优于单纯硝酸益康唑乳膏。对体股癣, 在第1周, 瘙痒症状的改善和临床症状和体征的综合改善优于单纯硝酸益康唑乳膏; 在停药后2周, 丘疹症状的改善优于单纯硝酸益康唑乳膏。说明复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣,对其皮损炎症症状的改善早期明显优于单纯的硝酸益康唑霜,显示了其显著的抗炎作用。
复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣,在停药后2周的临床有效率优于单纯硝酸益康唑乳膏;对体股癣在第1周的临床有效率明显优于单纯硝酸益康唑乳膏。说明复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣临床疗效较单纯硝酸益康唑霜为好。
复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣的真菌清除率在治疗的不同阶段均与单纯硝酸益康唑乳膏相似。复方硝酸益康唑体外抑菌效果也显示与单纯硝酸益康唑相似甚至略强,表明复方硝酸益康唑乳膏中的两种主要成分在10:1浓度比例下其对致病真菌的抑制作用未发生拮抗。
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有2例体股癣患者在用药后发生局部刺激反应，而足癣患者中无不良反应发生，可能与部位有关，有待今后临床进一步观察。
以上结果表明复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣,可在短时间内抑制皮肤炎症反应,皮损炎症症状早期明显改善,缩短了疗程,提高了疗效,且与单纯的硝酸益康唑霜有同样强的抗真菌作用, 耐受性较好, 值得临床广泛应用。
参考文献
1.吴绍熙、郭宁如、廖万清. 现代真菌病诊断治疗学. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社. 1996;192.
收稿：2000-05-07,修回：2000-08-20, 百拇医药
单位：万哲 王晓红 王爱平 朱学骏 李若瑜(北京大学第一医院皮肤性病科, 北京 100034)；孙秋宁 王家璧(北京协和医院皮肤科, 北京 100730)
关键词：复方硝酸益康唑乳膏；1%硝酸益康唑乳膏；足癣；体股癣
中国临床药理学杂志000507
摘 要 目的：评价复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣的疗效及安全性, 并与1%硝酸益康唑霜对比。方法：每天外用2次,疗程体股癣2周, 足癣 4周，随访2周。 足癣可疗效评价病例，试验组38例，对照组33例。体股癣试验组33例，对照组35例。结果：试验组对足癣,在第4周时脱屑症状的改善和临床的综合改善明显优于对照组(P<0.01); 在停药后2周, 角化、浸渍和瘙痒症状的改善和临床的综合改善优于对照组(P<0.05)。试验组对体股癣，在第1周时瘙痒症状的改善和临床的综合改善优于对照组(P<0.05); 在停药后2周, 丘疹症状的改善优于对照组(P<0.05)。试验组对足癣,在第2周时临床有效率57.89%(对照组51.52%),真菌学清除率71.05%(对照组72.73%)；在第4周分别为94.74%(对照组81.82%)和94.74%(对照组100%)；在停药后2周分别为100%(对照组81.82%,P<0.05)和100%(对照组93.94%)。试验组对体股癣, 在第1周的临床有效率87.88%(对照组60.00%,P<0.01),真菌学清除率90.91%(对照组88.57%)；在第2周分别为96.97%(对照组91.43%)和100%(对照组97.14%)；在停药后2周分别为100%(对照组100%)和100%(对照组100%)。试验组不良反应发生率2.74%(对照组2.86%)，表现为局部轻度刺激。结论：复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣,可在短时间内抑制皮肤炎症反应,缩短了疗程,提高了疗效,且与单纯的硝酸益康唑霜有同样强的抗真菌作用。
, 百拇医药
A Double Blind Randomized Controlled Clinical Trial of Econazole-Triamcinolon Acetonide Cream in the Treatment of Tinea Pedis and Tinea Corporis & Cruris
WANG Ai-Ping,LI Ruo-Yu,WAN Zhe,WANG Xiao-Hong,ZHU Xue-Jun
(Department of Dermatology & Venereology, The First Hospital,Peking University, Beijing 100034)
SUN Qiu-Ning,WANG Jia-Bi
(Department of Dermatology, Beijing Union Hospital, Beijing 100730)
, 百拇医药
Abstract OBJECTIVE: This study is to assess the efficacy and safety of econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 1% cream. METHODS: Econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream compared to econazole nitrate 1% cream applied twice daily for 4 weeks in the treatment of tinea pedis and for 2 weeks in the treatment of tinea corporis & cruris, both treatment groups had 2 weeks of follow-up observation after the end of treatment. 38 cases in trial group and 33 cases in control group were enrolled for tinea pedis; 33 cases in trial group and 35 cases in control group were enrolled for tinea corporis & cruris.RESULTS: The improvement of scale and total clinical score of trial group for tinea pedis were superior to control group (P<0.01) at 4 weeks; superior to control group(P<0.05) for hyperkeratosis, maceration , itching and total clinical score at follow up 2 weeks. The improvement of itching and total clinical score of trial group for tinea corporis & cruris were superior to control group (P<0.05) at 1 weeks; superior to control group(P<0.05) for papule at follow up 2 weeks. Overall effective treatment rates for tinea pedis at 2 weeks were 57.89% in trial group and 51.52% in control group; 94.74% versus 81.82% at 4 weeks respectively;and 100% versus 81.82%(P<0.05) at follow-up 2 weeks respectively. Mycological cure rates for tinea pedis at 2 weeks were 71.05% in trial group and 72.73% in control group; 94.74% versus 100% at 4 weeks respectively; and 100% versus 93.94% at follow-up 2 weeks. Overall effective treatment rates for tinea corporis & cruris at 1 week were 87.88% in trial group and 60.00% in control group(P<0.01); 96.97% versus 91.43% at 2 weeks respectively; and 100% versus 100% at follow-up 2 weeks respectively. Mycological cure rates for tinea corporis & cruris at 1 week were 90.91% in trial group and 88.57% in control group; 100% versus 97.14% at 2 weeks respectively; and 100% versus 100% at follow-up 2 weeks. An local irritation occurred equally treatments but was well tolerated by the patients.Adverse reaction rate were 2.74% in trial group and 2.86% in control group. CONCLUSION: Econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream in the treatment tinea pedis and tinea corporis & cruris is more rapid for the reduction of inflammatory symptom, shorter treatment course and higher efficacy than econazole nitrate 1% cream, as same antifungal effect as econazole nitrate 1% cream .
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Key words econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream; econazole nitrate 1% cream; tinea pedis; tinea corporis & cruris
复方硝酸益康唑乳膏(商品名：派瑞松，pevisone) 主要成分为1%硝酸益康唑(econazole nitrate)和0.1%醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)，是由杨森-Cilag制药公司研制合成的一种外用复方制剂。益康唑是一种咪唑类广谱抗真菌药, 具有抑制或杀灭真菌的作用, 对皮肤癣菌、酵母菌和霉菌均有效; 对于部分革兰阳性细菌亦有抗菌作用。醋酸曲安奈德是一种氟化的皮质类固醇激素, 具有较强的消炎、止痒、降低血管通透性、抗过敏作用。我们从1999年4月至7月对西安杨森制药有限公司生产的复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣的疗效及安全性进行临床试验, 并与1%硝酸益康唑霜(商品名：癣敌,xuandi)进行对照。
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研 究 方 法
1. 试验设计
采用随机、双盲、对照、多中心临床试验。
2. 病例选择
2.1入选标准
18～65岁门诊或住院患者, 男女不限; 临床及真菌镜检阳性的足癣和体股癣患者, 同时作真菌培养; 签署病人或监护人书面知情同意。
2.2排除标准
妊娠、哺乳期或无有效避孕措施的妇女; 有唑类药物过敏史者; 有严重系统疾病者; 1 月内口服过系统性抗真菌药或皮质类固醇激素治疗者; 2周内外用过局部抗真菌药及皮质类固醇激素治疗者。
2.3剔除标准
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由于药物不良反应终止治疗者(该病例不统计疗效, 可作安全性评价); 不按时复诊或失访者; 治疗期间合并口服或外用其它抗真菌药、皮质类固醇激素或止痒药者。
3. 试验方法
3.1受试药品
试验药: 复方硝酸益康唑乳膏由西安杨森制药有限公司提供, 每支15g, 批号9702176。
对照药: 1% 硝酸益康唑霜由广东顺峰制药厂生产, 由西安杨森制药有限公司提供,并重新分装在与试验药相同的包装内, 每支15g, 批号970524。
试验药和对照药均由西安杨森制药有限公司按照随机表进行统一编号,待试验全部结束后,进行揭盲。
3.2用法
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患者按照随机表的序号依次进入试验, 每天早、晚各外用药1次。
3.3疗程
体股癣连用2周, 足癣连用 4周。
4. 观察项目
足癣在治疗前、第2周、第4周和停药后 2周; 体股癣在治疗前、第1周、第2周和停药后 2周分别进行观察。
4.1临床观察
临床症状和体征包括红斑、丘疹、水疱、脓疱、角化、脱屑、浸渍、瘙痒。按0～3级标准评分,即0=无, 1=轻， 2=中，3=重。每次复诊进行评分。
4.2病原学观察
每次复诊进行真菌镜检和培养。
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4.3药物不良反应观察
记录患者在用药期间所发生的任何不良反应, 详细填写其症状、发病时间、持续时间、严重性(轻、中、重)、药物相关性(无关、可能无关、 可能相关、相关)、采取的措施及转归。
4.4合并用药观察
患者在用药期间合并用药记录在病例报告中,包括用药名称、用法、适应症、剂量及起止日期等。
5. 疗效判定
5.1临床疗效评价
Table1 Comparison of Clinical signs and symptom score of trial group and control group in the treatment of tinea pedis ,tinea corporis&cruris Weeks
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0
2 or1 weeks
4 or1 weeks
follow-up 2 weeks
T
C
T
C
T
C
T
C
Eythema
, 百拇医药
Tp
2.66±0.48
2.67±0.54
1.05±0.80
1.42±1.09
0.16±0.50
0.460.16±0.79
0.11±0.31
0.18±0.53
TC
2.45±0.56
2.40±0.69
, 百拇医药
1.12±0.70
1.14±0.55
0.52±0.67
0.51±0.67
0.09±0.29
0.20±0.41
Ppapule
TP
0.45±1.01
1.00±1.32
0
0.09±0.38
, 百拇医药
0
.0.06±0.35
0.03±0.16
0
TC
1.97±0.85
1.83±1.04
0.42±0.66
0.66±0.68
0.12±0.33
0.20±0.41
0*
, 百拇医药
0.11±0.32*
Vesicles
TP
0.26±0.80
0.15±0.62
0.03±0.16
0
0
0
0
0
Pustules
TP
, 百拇医药
0.03±0.16
0.09±0.52
0
0
0
0
0
0
Hyperkeratosis
TP
0.82±0.83
0.85±0.87
0.16±0.50
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0.21±0.55
0
0.12±0.42
0*
0.15±0.44*
Scaling
TP
2.82±0.39
2.88±0.33
1.31±0.78
1.46±0.94
0.29±0.52**
, 百拇医药
0.76±0.71**
0.24±0.49
0.45±0.67
TC
2.00±0.75
1.97±0.66
0.52±0.62
0.69±0.53
0.12±0.33
0.31±0.53
0.06±0.24
0.03±0.17
, 百拇医药
Maceration
TP
1.29±1.25
0.88±1.05
0.13±0.53
0.15±0.51
0.11±0.39
0.18±0.47
0*
0.15±0.44*
Itching
TP
, 百拇医药
2.45±1.06
2.46±1.00
0.29±0.52
0.52±0.80
0.08±0.27
0.33±0.65
0.03±0.16*
0.30±0.64*
TC
2.27±0.80
2.46±0.70
0.48±0.51*
, 百拇医药
0.83±0.75*
0.18±0.39
0.29±0.57
0.03±0.17
0.09±0.28
Total
TP
10.76±3.23
11.06±3.36
3.00±1.80
3.88±2.50
0.55±1.00**
, 百拇医药
1.91±2.38**
0.32±0.57**
1.30±1.98**
TC
9.42±2.09
9.63±2.67
2.64±1.50*
3.54±2.01*
0.94±1.12
1.37±1.31
0.18±0.46
0.31±0.68
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Table 2.Comparison of the clinical and mycological efficacy of trial gorup and control group in the treatment of tinea pedis tinea corporis&cruris Weeks/groups
No.
clinical eficacy
mycology efficacy
A
B
C
D
CR(%)
, 百拇医药
ER(%)
E
F
MCR(%)
2 weeks
tinea pedis
Trial group
38
1
21
16
0
2.63
, 百拇医药
57.89
27
11
Control group
33
2
15
16
0
6.06
51.52
24
9
, 百拇医药
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
2
27
4
0
6.06
87.88**
30
3
71.05
Control group
, 百拇医药
35
2
19
13
1
5.71
60.00**
31
4
72.73
4 Weeks
Tinea pedis
Trial group
, 百拇医药
38
21
15
2
0
55.26
94.74
36
2
90.91
Control group
33
12
, 百拇医药
15
6
0
36.36
81.82
33
0
88.57
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
16
16
, 百拇医药
1
0
48.48
96.97
33
0
94.74
Control group
35
11
21
3
0
, http://www.100md.com
31.43
91.43
34
1
100.00
Follow -up 2 weeks
Tinea pedis
Trial group
38
28
10
0
0
, http://www.100md.com
73.68
100.00**
38
0
100.00
Control group
33
18
9
6
0
54.55
81.82*
, 百拇医药
31
2
97.14
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
28
5
0
0
84.85
100.00
33
, 百拇医药
0
100.00
Control group
35
28
7
0
0
80.00
100.00
35
0
100.00
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P<0.05;**p<0.01 A:cure;B:excellent ;C;improvement ;D:failure ;CR:cure rate ;ER;effective rate ;E:clearance;F:no
n clearance ;MCR:mycology clearance rate
按照痊愈、显效、进步和无效四级标准评定。临床症状和体征全部消失, 真菌镜检和培养均阴性为痊愈。临床症状和体征明显好转≥60%, 真菌镜检和培养均阴性为显效。临床症状和体征好转20～59%, 真菌镜检和/或培养阳性为进步。临床症状和体征好转<20%或病情无变化者, 真菌镜检和/或培养阳性为无效。痊愈病例与显效病例合计为有效病例, 计算出有效率。
5.2真菌学疗效评价
按照消除和未消除二级标准评定。真菌镜检及培养均阴性为消除。真菌镜检和/或培养持续阳性为未消除。
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6. MIC测定
验证复方硝酸益康唑乳膏体外抗真菌活性,测定其对临床常见致病真菌的MIC值,并与单纯硝酸益康唑进行对比。
7. 数据分析与统计处理
试验组和对照组的一般资料(包括性别、年龄、病期、治疗前后病情积分、病原菌分布)用t检验, 四级间疗效比较用Radit检验, 两组间疗效率比较用χ2 检验，P<0.05具有统计学意义。
结 果
1. 一般情况
共进入临床试验162例, 其中试验组80 例, 因依从性差剔除7例, 因药物不良反应停药2例, 可供安全性评价病例73例, 可供疗效评价病例71例; 对照组82例, 因依从性差剔除12例,因药物不良反应停药2例, 可供安全性评价病例70例, 可供疗效评价病例68例。
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足癣进入临床试验88例，其中试验组44例，因依从性差剔除6例, 可供安全性和疗效评价病例38例。38例中，男36例，女2例; 年龄27.61±10.99岁(19～60岁); 病期5.50±5.39年(0.02～20年); 分离出病原菌31株, 阳性率81.58%, 其中红色毛癣菌28株, 须癣毛癣菌1株, 念珠菌2株。 对照组44例, 因依从性差剔除11例, 可供安全性和疗效评价病例33例。33例中, 男31例, 女2例; 年龄25.79±9.52岁(19～55岁); 病期4.46±6.14年(0.02～33年); 分离出病原菌27株, 阳性率81.82%, 其中红色毛癣菌22株, 须癣毛癣菌3株, 念珠菌2株。
体股癣进入临床试验74例, 其中试验组36例, 因依从性差剔除1例, 因药物不良反应停药2例, 可供安全性评价病例35例, 可供疗效评价病例33例。33例中, 男30例, 女3例; 年龄39.33±11.71岁(19～62岁); 病期1.13±1.69年(0.02～7年); 分离出病原菌20株, 阳性率60.61%, 其中红色毛癣菌18株, 须癣毛癣菌2株。对照组38例，因依从性差剔除1例，因不良反应停药2例，可供安全性评价病例37例, 可供疗效评价病例35例。35例中，男23例，女12例; 年龄40.97±15.27岁(18～65岁); 病期0.75±1.72年(0.01～10年); 分离出病原菌21株，阳性率60.00%，其中红色毛癣菌19株，念珠菌2株。
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试验组和对照组治疗足癣和体股癣一般资料比较，统计学上无显著性差异，具有可比性。足癣以间擦型为主，入选的患者大部分为军人,因此男性居多;由于某些特殊原因脱落病例较多。
2. 疗效评价
2.1临床症状和体征的改善
试验组和对照组治疗足癣, 在治疗前, 临床症状和体征的各项积分和总积分两组间比较统计学上均无显著性差异,具有可比性。在第2周, 临床症状和体征的各项积分和总积分两组间比较统计学上均无显著性差异。在第4周, 脱屑症状的积分和总积分试验组低于对照组, 统计学上有高度显著性差异(P<0.01)。在停药后2周, 角化、浸渍、瘙痒症状的积分试验组均低于对照组, 统计学上有显著性差异(P<0.05), 总积分两组间比较统计学上具有高度显著性差异(P<0.01)。
试验组和对照组治疗体股癣, 在治疗前,临床症状和体征的各项积分及总积分两组间比较统计学上均无显著性差异, 具有可比性。在第1周, 瘙痒症状的积分和总积分试验组低于对照组, 两组间比较有统计学显著性差异(P<0.05)。在第2周, 临床症状和体征的各项积分和总积分 两组间比较统计学上均无显著性差异。在停药后2周, 丘疹症状的积分试验组低于对照组, 两组间比较有统计学显著性差异(P<0.05)。详见表1。
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2.2 疗效评价
试验组和对照组治疗足癣, 在第2周, 试验组临床治愈率2.63%, 有效率57.89%,真菌学清除率71.05%; 对照组为6.06%，51.52%和72.23%, 两组间比较统计学上均无显著性差异。在第4周, 试验组分别为55.26%，94.74%和94.74%; 对照组为36.36%，81.82%和100%, 两组间比较统计学上均无显著性差异。在停药后2周, 试验组分别为73.68%，100%和100%; 对照组为54.55%，81.82%和93.94%,两组间临床治愈率和真菌学清除率比较统计学上无显著性差异, 而有效率比较统计学上有显著性差异(P<0.05),试验组优于对照组。
试验组和对照组治疗体股癣, 在第1周, 试验组临床治愈率6.06%, 有效率87.88%,真菌学清除率90.91%; 对照组5.71%，60.00%和88.57%, 两组间临床治愈率和真菌清除率比较, 统计学上无显著性差异, 而临床有效率比较, 统计学上有高度显著性差异(P<0.01),试验组明显优于对照组。在第2周, 试验组分别为48.48%、96.97%和100%; 对照组为31.43%、91.43%和97.14%; 两组间比较统计学上均无显著性差异。在停药后2周, 试验组分别为84.85%，100%和100%; 对照组80.00%，100%和100%; 两组间比较统计学上均无显著性差异。详见表2。
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3.MIC测定结果
单纯硝酸益康唑对65株皮肤癣菌的MIC值在0.031～1.0mg·L-1之间;对常见的红色毛癣菌为0.065～1.0 mg·L-1，对须癣毛癣菌为0.0625～0.25 mg·L-1，对念珠菌的MIC值在0.25～4.0 mg·L-1之间。复方硝酸益康唑对65株皮肤癣菌的MIC值在0.01～0.5 mg·L-1之间;对常见的红色毛癣菌为0.01～0.125 mg·L-1，对须癣毛癣菌为0.031～0.25 mg·L-1，对念珠菌MIC值在0.25～2.0 mg·L-1之间。
4. 安全性评价
试验组和对照组各有2例出现不良反应,发生率分别为2.74%和2.86%, 两组间比较统计学上无显著性差异。不良反应均发生在体股癣患者中,主要表现为原皮损的红斑和瘙痒加重,停药后对症处理缓解。
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讨 论
复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣, 在第4周, 脱屑症状的改善和临床症状和体征的综合改善明显优于单纯硝酸益康唑乳膏; 在停药后2周, 角化、浸渍和瘙痒症状的改善和对临床症状和体征的综合改善优于单纯硝酸益康唑乳膏。对体股癣, 在第1周, 瘙痒症状的改善和临床症状和体征的综合改善优于单纯硝酸益康唑乳膏; 在停药后2周, 丘疹症状的改善优于单纯硝酸益康唑乳膏。说明复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣,对其皮损炎症症状的改善早期明显优于单纯的硝酸益康唑霜,显示了其显著的抗炎作用。
复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣,在停药后2周的临床有效率优于单纯硝酸益康唑乳膏;对体股癣在第1周的临床有效率明显优于单纯硝酸益康唑乳膏。说明复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣临床疗效较单纯硝酸益康唑霜为好。
复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣的真菌清除率在治疗的不同阶段均与单纯硝酸益康唑乳膏相似。复方硝酸益康唑体外抑菌效果也显示与单纯硝酸益康唑相似甚至略强,表明复方硝酸益康唑乳膏中的两种主要成分在10:1浓度比例下其对致病真菌的抑制作用未发生拮抗。
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有2例体股癣患者在用药后发生局部刺激反应，而足癣患者中无不良反应发生，可能与部位有关，有待今后临床进一步观察。
以上结果表明复方硝酸益康唑乳膏治疗足癣和体股癣,可在短时间内抑制皮肤炎症反应,皮损炎症症状早期明显改善,缩短了疗程,提高了疗效,且与单纯的硝酸益康唑霜有同样强的抗真菌作用, 耐受性较好, 值得临床广泛应用。
参考文献
1.吴绍熙、郭宁如、廖万清. 现代真菌病诊断治疗学. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社. 1996;192.
收稿：2000-05-07,修回：2000-08-20, 百拇医药