布洛芬精氨酸盐解热镇痛及抗炎作用的研究
作者：王润玲 刘印忠 高建华
单位：天津医科大学药学院 300203
关键词：布洛芬；精氨酸盐；解热；镇痛；抗炎
中国药师990105 摘 要 测定了布洛芬精氨酸盐的解热、镇痛及抗炎作用。结果表明，该盐具有明显的解热、镇痛、抗炎作用，药效与布洛芬相当。
布洛芬水溶性衍生物-布洛芬精氨酸盐。其特点是易溶于水，可根据临床需要制成各种水溶性制剂，且处方中不含醇，水溶液呈中性，人体易于接受，能减轻对胃肠的刺激性。为了解该盐的药理作用，对该盐的解热、镇痛、抗炎作用与布洛芬进行了对比研究。
1 仪器与试药
布洛芬精氨酸盐，由天津医科大学药学院研制，含量为99.4%。布洛芬，由山东新华制药有限公司提供，符合药典标准，含量为99.80 %。生理盐水，由天津市和平制药厂生产。 角叉菜胶由辽宁省药物研究所生产。二甲苯，由天津市化学试剂二厂生产。醋酸，由天津化学试剂一厂生产。 灭活大肠杆菌，由天津医科大学微生物教研室提供。
, 百拇医药
试验动物：大鼠、小鼠、大耳白兔。实验数据用t检验方法统计处理。
2 实验方法与结果
2.1 抗炎实验
2.1.1 角叉菜胶致炎法 取体重140～160g大鼠，雌雄各半，随机分组，每组8只。阴性对照组(生理盐水25ml.kg-1)、阳性对照组(布洛芬30mg.kg-1)、布洛芬精氨酸盐低剂量组(5mg.kg-1)、中剂量组(50mg.kg-1)、高剂量组(250mg.kg-1)。按上述各组剂量ig，1 h后，无菌操作，于每只大鼠左足跖腱膜下注射1%角叉菜胶0.1ml致炎。致炎后3h，4h用特制软皮尺测量左右踝关节周长。以左右踝关节周长之差作为肿胀度，进行组间对照，比较差异性)。结果见表1。
, 百拇医药
表1 布洛芬精氨酸盐对角叉菜胶致炎的抗炎作用
组 别
剂量
(mg.
kg-1)
动物
数
(只)
肿胀度(mm)
±S
P值
致炎后2 h
, 百拇医药
致炎后3 h
与盐水
比较
与布洛芬
比较
生理盐水
8
6.18±1.25
6.81±0.59
布洛芬
30
8
2.75±0.65
, 百拇医药
2.68±0.96
<0.01
布洛芬
5
8
3.18±1.16
2.50±0.59
<0.01
>0.05
精氨
50
8
1.93±0.86
, 百拇医药
2.25±0.84
<0.01
>0.05
酸盐
250
8
1.56±0.68
1.37±0.69
<0.01
<0.05
2.1.2 二甲苯致炎法 取体重26～30g小鼠60只，雌雄各半，随机分组，每组12只。设组情况及剂量同上。分别按方法2.1.1剂量ig，1h后，用微量注射器将二甲苯0.05ml，滴于每只小鼠右耳内侧，左耳为空白对照。致炎2h后，将小鼠颈椎脱臼处死。沿耳廓剪下两耳分放，在两耳相同部位用9mm虹膜环钻钻取圆耳片。用1/10 000天平称重，以两耳重量差值作为肿胀度指标。结果见表2。表2 布洛芬精氨酸盐对二甲苯致炎的抗炎作用
, 百拇医药
组 别
剂量
(mg.kg-1)
动物数
(只)
肿胀度(g)±S
P值
与盐水
比较
与布洛芬
比较
, 百拇医药
生理盐水
12
19.78±5.21
布洛芬
30
12
5.45±1.76
<0.05
布洛芬
5
12
6.67±2.03
<0.01
, 百拇医药
>0.05
精氨
50
12
5.85±1.62
<0.01
>0.05
酸盐
250
12
2.98±0.74
<0.01
<0.05
, 百拇医药
2.2 镇痛试验
2.2.1 扭体法 取体重17～22g小鼠60只，雌雄各半，随机分组，每组12只。设组情况及ig给药剂量同上。30min后ip0.6%醋酸(0.2ml/只)致痛，以小鼠扭体(腹部内陷、躯干与后肢伸张)臀部抬高为致痛反应指标。观察记录自给醋酸后15 min内的扭体次数。结果见表3。
表3 布洛芬精氨酸盐对小鼠的镇痛作用 组 别
剂量
(mg.kg-1)
动物数
(只)
扭体次数±S
, 百拇医药
P值
与盐水
比较
与布洛芬
比较
生理盐水
12
49±4
布洛芬
30
12
27±3
<0.01
, http://www.100md.com
布洛芬
5
12
31±4
<0.01
>0.05
精氨
50
12
12±3
<0.01
>0.05
酸盐
, http://www.100md.com
250
12
4±1
<0.01
<0.05
2.2.2 热板法 取体重17～22g雌性小鼠60只，随机分组，每组12只。设组情况及ig给药剂量同上。恒温水浴热板调至55±0.5℃，将小鼠放置在热板上，每隔5min测1次，连续2次，求平均值。测试各小鼠正常的痛反应潜伏期，以小鼠舔后足、踢腿为痛反应指标。于ig给药后30、60、90、120、150min时再测痛反应潜伏期。 超过60s者以60s计算。结果见表4。
表4 布洛芬精氨酸盐对小鼠热板法致痛的镇痛作用 组 别
剂量
, 百拇医药
(mg.kg-1)
痛反应潜伏期(s)±S
给药前
给药后30min
60min
90min
120min
150min
生理盐水
16.16±4.58
15.08±3.44
, http://www.100md.com
15.08±4.07
13.75±2.92
16.50±6.11
19.85±2.27
布洛芬
30
17.33±4.90
20.08±4.29
21.08±4.81
22.08±4.01
20.16±3.84
22.33±3.28
, 百拇医药
布洛芬
精氨酸盐
5
15.25±3.88
17.15±2.49
18.83±3.04
19.58±2.81
20.33±2.87
20.25±4.05
50
17.16±4.48
18.91±2.64
, 百拇医药
22.75±2.95
22.08±2.67
26.00±3.74*
28.16±4.58*
250
17.83±3.85
24.00±6.06**
30.16±7.88*
32.33±4.27*
35.58±9.45*
, http://www.100md.com
32.08±3.71*
给药前后比较*P<0.01；**P<0.052.3 解热实验
取体重1.6～2.0kg家兔40只，雌雄各半，随机分组，每组8只，ig。阴性对照组(生理盐水1 ml.kg-1)、阳性对照组(布洛芬15mg.kg-1)、 洛芬精氨酸盐低剂量组(3mg.kg-1)、中剂量组(15 mg.kg-1)、高剂量组(75mg.kg-1)。测量家兔正常体温后，iv灭活大肠杆菌液(约1 012/kg个细菌，比浊法计算)致热。3～4 h后测量体温作为发烧指标。待体温升高1℃以上时，各组家兔按上述剂量分别ig给药。给药后于60、90、120、150min时测量体温。以给药后每个时间点体温降低度数作为解热指标。与升温后给药前的体温比较。结果见表5。
, 百拇医药
表5 布洛芬精氨酸盐对家兔体温的影响 组 别
剂量
(mg.kg-1)
给菌后给药前
升高温度℃
给药后不同时间体温降低值(℃)±S
60 min
90 min
120 min
150 min
, http://www.100md.com
生理盐水
1.53±0.13
0.11±0.10
0.15±0.10
0.075±0.20
0.35±0.20
布洛芬
15.0
1.23±0.07
0.13±0.10
0.61±0.10**
0.92±0.10**
, 百拇医药
1.03±0.20**
布洛芬
精氨酸盐
3.0
1.55±0.15
0.06±0.10
0.47±0.20
0.70±0.20*
0.80±0.20*
15.0
1.27±0.08
, http://www.100md.com
0.12±0.10
0.81±0.20**
0.96±0.10**
1.06±0.10**
75.0
1.68±0.14
0.52±0.10*
1.08±0.20**
1.25±0.21**
1.37±0.10**
, 百拇医药
致热升温后，给药前后自身对照*P<0.05，**P<0.0013 讨 论
实验结果表明，布洛芬精氨酸盐低、中、高剂量组有明显的抗炎与镇痛作用，且具有剂量依赖性。与生理盐水组比较均有非常显著的差异性(P<0.01)，并能降低由灭活大肠杆菌所致过高体温。低、中剂量组与布洛芬剂量组相当。高剂量组的作用较布洛芬剂量组作用强。
布洛芬是临床上常用的非甾体消炎镇痛药。但由于其水溶性低，难于制成稳定的水溶性制剂。其制剂比较单一，常用的有片剂及胶囊，不能满足临床需要。虽有水溶性制剂的报道， 但处方中均含有大量醇或几倍于布洛芬的碱性物质[1]，不利于患者服用及制剂不稳定。实验表明， 布洛芬与精氨酸成盐[2]后仍然保留了布洛芬的作用特性，其作用与布洛芬相当。但由于其易溶于水，可制成布洛芬水溶制剂，从而为临床提供了一种新制剂。通过制作成盐以后的速效水溶制剂更有利于解热。
, 百拇医药
* 本文属天津市21世纪青年科学基金论文
参 考 文 献
[1] Oratech Pharmaceutical Development Corporation,Princeton N J.Water Soluble Ibuprofen Compositions and Methods of Making Them.US Patent,4 859 704.19890822
[2] 王润玲，周永华.布洛芬-L-精氨酸盐的合成.天津药学，1989，1(4)：18.
(19981021收稿 19990111修回), 百拇医药
单位：天津医科大学药学院 300203
关键词：布洛芬；精氨酸盐；解热；镇痛；抗炎
中国药师990105 摘 要 测定了布洛芬精氨酸盐的解热、镇痛及抗炎作用。结果表明，该盐具有明显的解热、镇痛、抗炎作用，药效与布洛芬相当。
布洛芬水溶性衍生物-布洛芬精氨酸盐。其特点是易溶于水，可根据临床需要制成各种水溶性制剂，且处方中不含醇，水溶液呈中性，人体易于接受，能减轻对胃肠的刺激性。为了解该盐的药理作用，对该盐的解热、镇痛、抗炎作用与布洛芬进行了对比研究。
1 仪器与试药
布洛芬精氨酸盐，由天津医科大学药学院研制，含量为99.4%。布洛芬，由山东新华制药有限公司提供，符合药典标准，含量为99.80 %。生理盐水，由天津市和平制药厂生产。 角叉菜胶由辽宁省药物研究所生产。二甲苯，由天津市化学试剂二厂生产。醋酸，由天津化学试剂一厂生产。 灭活大肠杆菌，由天津医科大学微生物教研室提供。
, 百拇医药
试验动物：大鼠、小鼠、大耳白兔。实验数据用t检验方法统计处理。
2 实验方法与结果
2.1 抗炎实验
2.1.1 角叉菜胶致炎法 取体重140～160g大鼠，雌雄各半，随机分组，每组8只。阴性对照组(生理盐水25ml.kg-1)、阳性对照组(布洛芬30mg.kg-1)、布洛芬精氨酸盐低剂量组(5mg.kg-1)、中剂量组(50mg.kg-1)、高剂量组(250mg.kg-1)。按上述各组剂量ig，1 h后，无菌操作，于每只大鼠左足跖腱膜下注射1%角叉菜胶0.1ml致炎。致炎后3h，4h用特制软皮尺测量左右踝关节周长。以左右踝关节周长之差作为肿胀度，进行组间对照，比较差异性)。结果见表1。
, 百拇医药
表1 布洛芬精氨酸盐对角叉菜胶致炎的抗炎作用
组 别
剂量
(mg.
kg-1)
动物
数
(只)
肿胀度(mm)
±SP值
致炎后2 h
, 百拇医药
致炎后3 h
与盐水
比较
与布洛芬
比较
生理盐水
8
6.18±1.25
6.81±0.59
布洛芬
30
8
2.75±0.65
, 百拇医药
2.68±0.96
<0.01
布洛芬
5
8
3.18±1.16
2.50±0.59
<0.01
>0.05
精氨
50
8
1.93±0.86
, 百拇医药
2.25±0.84
<0.01
>0.05
酸盐
250
8
1.56±0.68
1.37±0.69
<0.01
<0.05
2.1.2 二甲苯致炎法 取体重26～30g小鼠60只，雌雄各半，随机分组，每组12只。设组情况及剂量同上。分别按方法2.1.1剂量ig，1h后，用微量注射器将二甲苯0.05ml，滴于每只小鼠右耳内侧，左耳为空白对照。致炎2h后，将小鼠颈椎脱臼处死。沿耳廓剪下两耳分放，在两耳相同部位用9mm虹膜环钻钻取圆耳片。用1/10 000天平称重，以两耳重量差值作为肿胀度指标。结果见表2。表2 布洛芬精氨酸盐对二甲苯致炎的抗炎作用
, 百拇医药
组 别
剂量
(mg.kg-1)
动物数
(只)
肿胀度(g)
±SP值
与盐水
比较
与布洛芬
比较
, 百拇医药
生理盐水
12
19.78±5.21
布洛芬
30
12
5.45±1.76
<0.05
布洛芬
5
12
6.67±2.03
<0.01
, 百拇医药
>0.05
精氨
50
12
5.85±1.62
<0.01
>0.05
酸盐
250
12
2.98±0.74
<0.01
<0.05
, 百拇医药
2.2 镇痛试验
2.2.1 扭体法 取体重17～22g小鼠60只，雌雄各半，随机分组，每组12只。设组情况及ig给药剂量同上。30min后ip0.6%醋酸(0.2ml/只)致痛，以小鼠扭体(腹部内陷、躯干与后肢伸张)臀部抬高为致痛反应指标。观察记录自给醋酸后15 min内的扭体次数。结果见表3。
表3 布洛芬精氨酸盐对小鼠的镇痛作用 组 别
剂量
(mg.kg-1)
动物数
(只)
扭体次数
±S, 百拇医药
P值
与盐水
比较
与布洛芬
比较
生理盐水
12
49±4
布洛芬
30
12
27±3
<0.01
, http://www.100md.com
布洛芬
5
12
31±4
<0.01
>0.05
精氨
50
12
12±3
<0.01
>0.05
酸盐
, http://www.100md.com
250
12
4±1
<0.01
<0.05
2.2.2 热板法 取体重17～22g雌性小鼠60只，随机分组，每组12只。设组情况及ig给药剂量同上。恒温水浴热板调至55±0.5℃，将小鼠放置在热板上，每隔5min测1次，连续2次，求平均值。测试各小鼠正常的痛反应潜伏期，以小鼠舔后足、踢腿为痛反应指标。于ig给药后30、60、90、120、150min时再测痛反应潜伏期。 超过60s者以60s计算。结果见表4。
表4 布洛芬精氨酸盐对小鼠热板法致痛的镇痛作用 组 别
剂量
, 百拇医药
(mg.kg-1)
痛反应潜伏期(s)
±S给药前
给药后30min
60min
90min
120min
150min
生理盐水
16.16±4.58
15.08±3.44
, http://www.100md.com
15.08±4.07
13.75±2.92
16.50±6.11
19.85±2.27
布洛芬
30
17.33±4.90
20.08±4.29
21.08±4.81
22.08±4.01
20.16±3.84
22.33±3.28
, 百拇医药
布洛芬
精氨酸盐
5
15.25±3.88
17.15±2.49
18.83±3.04
19.58±2.81
20.33±2.87
20.25±4.05
50
17.16±4.48
18.91±2.64
, 百拇医药
22.75±2.95
22.08±2.67
26.00±3.74*
28.16±4.58*
250
17.83±3.85
24.00±6.06**
30.16±7.88*
32.33±4.27*
35.58±9.45*
, http://www.100md.com
32.08±3.71*
给药前后比较*P<0.01；**P<0.052.3 解热实验
取体重1.6～2.0kg家兔40只，雌雄各半，随机分组，每组8只，ig。阴性对照组(生理盐水1 ml.kg-1)、阳性对照组(布洛芬15mg.kg-1)、 洛芬精氨酸盐低剂量组(3mg.kg-1)、中剂量组(15 mg.kg-1)、高剂量组(75mg.kg-1)。测量家兔正常体温后，iv灭活大肠杆菌液(约1 012/kg个细菌，比浊法计算)致热。3～4 h后测量体温作为发烧指标。待体温升高1℃以上时，各组家兔按上述剂量分别ig给药。给药后于60、90、120、150min时测量体温。以给药后每个时间点体温降低度数作为解热指标。与升温后给药前的体温比较。结果见表5。
, 百拇医药
表5 布洛芬精氨酸盐对家兔体温的影响 组 别
剂量
(mg.kg-1)
给菌后给药前
升高温度℃
给药后不同时间体温降低值(℃)
±S60 min
90 min
120 min
150 min
, http://www.100md.com
生理盐水
1.53±0.13
0.11±0.10
0.15±0.10
0.075±0.20
0.35±0.20
布洛芬
15.0
1.23±0.07
0.13±0.10
0.61±0.10**
0.92±0.10**
, 百拇医药
1.03±0.20**
布洛芬
精氨酸盐
3.0
1.55±0.15
0.06±0.10
0.47±0.20
0.70±0.20*
0.80±0.20*
15.0
1.27±0.08
, http://www.100md.com
0.12±0.10
0.81±0.20**
0.96±0.10**
1.06±0.10**
75.0
1.68±0.14
0.52±0.10*
1.08±0.20**
1.25±0.21**
1.37±0.10**
, 百拇医药
致热升温后，给药前后自身对照*P<0.05，**P<0.0013 讨 论
实验结果表明，布洛芬精氨酸盐低、中、高剂量组有明显的抗炎与镇痛作用，且具有剂量依赖性。与生理盐水组比较均有非常显著的差异性(P<0.01)，并能降低由灭活大肠杆菌所致过高体温。低、中剂量组与布洛芬剂量组相当。高剂量组的作用较布洛芬剂量组作用强。
布洛芬是临床上常用的非甾体消炎镇痛药。但由于其水溶性低，难于制成稳定的水溶性制剂。其制剂比较单一，常用的有片剂及胶囊，不能满足临床需要。虽有水溶性制剂的报道， 但处方中均含有大量醇或几倍于布洛芬的碱性物质[1]，不利于患者服用及制剂不稳定。实验表明， 布洛芬与精氨酸成盐[2]后仍然保留了布洛芬的作用特性，其作用与布洛芬相当。但由于其易溶于水，可制成布洛芬水溶制剂，从而为临床提供了一种新制剂。通过制作成盐以后的速效水溶制剂更有利于解热。
, 百拇医药
* 本文属天津市21世纪青年科学基金论文
参 考 文 献
[1] Oratech Pharmaceutical Development Corporation,Princeton N J.Water Soluble Ibuprofen Compositions and Methods of Making Them.US Patent,4 859 704.19890822
[2] 王润玲，周永华.布洛芬-L-精氨酸盐的合成.天津药学，1989，1(4)：18.
(19981021收稿 19990111修回), 百拇医药