α1受体拮抗剂DDPH模拟代谢物的合成及其降压活性
作者：卢健 倪沛洲 周建明 唐伟方 傅继华 夏霖
单位：中国药科大学有机化学教研室，南京 210009
关键词：α1受体拮抗剂；DDPH；模拟代谢物；降压活性
中国药物化学杂志000206 摘要 设计并合成了11个α1受体拮抗剂DDPH模拟代谢物(Ⅰ1)～(Ⅰ11).目的物以相应的醚酮(Ⅶ1)～(Ⅶ3)，(Ⅷ)和取代苯乙胺(Ⅲ1)～(Ⅲ3)经缩合、还原及成盐制得.化合物(Ⅶ1)，(Ⅶ2)是以2，6-二甲苯氧丙酮经硝化、还原、重氮化、水解制得.化合物(Ⅷ)以2-甲苯酚为原料，经羟甲基化并与溴丙酮缩合制得.目的物及重要中间体的结构经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱确证.目的物的急性降压试验表明：部分目的物有不同程度的降压活性，其中(Ⅰ5)尤为明显.
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Synthesis and Antihypertensive Activity of α1-Andrenoceptor Antagonist DDPH Putative Metabolites
Lu Jian Ni Peizhou Zhou Jianming Tang Weifang Fu Jihua Xia Lin
(Department of Organic Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
Abstract Eleven putative mitabolites of DDPH were designed and synthesized by condensation,reduction of substituted phenoxypropanone (Ⅶ1)～(Ⅶ3),(Ⅷ) and 3，4-substituted phenethylamine(Ⅲ1)～(Ⅲ3).The compounds (Ⅶ1)～(Ⅶ2) were prepared by nitration,reduction,diazotization,hydrolytic action of 2,6-dimethylphenoxypropane.The compound (Ⅶ) was prepared from 2-methylphenol via hydroxymethylation and then condensation with bromoacetone.The structures of the target compounds and imprortant intermediated products were certified by elemental analysis,IR,1H-NMR and MS.The compounds (Ⅰ1)～(Ⅰ8) were tested for the antihypertensive activity in rats and the results showed that (Ⅰ5) had mardedly antihypertensive activities.
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Key words α1-andrenoceptor antagonist;DDPH;putative metabolites;antihypertensive activity 高血压为世界范围的多发病.目前治疗高血压的药物主要有ACE抑制剂、钙拮抗剂、钾通道启开剂.α1受体拮抗剂是一类日益受到人们重视的心血管药物〔1〕.近十几年来，α1受体分子生物学、分子药理学等基础研究都取得很大进展，药学家们正致力于开发作用于各亚型的药物，使得α1受体拮抗剂的临床用途不断扩大.
1 合成路线设计
1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐，简称DDPH，是一具有很好降压活性的化合物〔2〕，现正进行Ⅱ期临床研究.
根据药物代谢的基本理论及有关文献报道，设计、合成了DDPH在体内可能形成的代谢物，以其作为检测DDPH代谢物的标准对照品，并对其药理活性进行初步研究.
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DDPH的结构类型为侧链连有芳基的仲胺.其代谢主要从苯环及其取代基在体内的代谢和仲胺在体内的代谢两个方面考虑.所以推测DDPH在体内主要可能发生的代谢反应有芳环A上的3，4位及取代甲基的羟化，芳环B上的取代甲氧基脱甲基反应.同时，由于体内药物代谢的复杂性，也不排除母链断裂反应，即长链的O-去烃反应及N-去烃反应.为此设计合成了母链未断的DDPH可能形成的体内代谢物11个(见图1).
Fig.1 The synthetic route of target compounds
目标物(Ⅰ1)～(Ⅰ11)的制备采用类似DDPH的合成方法〔2〕.相应的酮、胺经缩合、还原、成盐得目的物.由于原料结构中存在酚羟基，在反应过程中易氧化，因此产物较复杂，均采用柱色谱分离得目的物.合成路线见图1.
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3-羟基和4-羟基取代的2，6-二甲基苯丙酮(Ⅶ1)，(Ⅶ2)是合成目标物(Ⅰ1)～(Ⅰ8)的关键中间体.实验采用以2，6-二甲苯氧基丙酮为原料，经硝化、还原、重氮化制得.合成路线见图2.此路线中，各中间体的合成均未见文献报道，因此对反应条件和产物的纯化方法均进行了摸索性实验，取得了较好的结果.
Fig.2 The synthetic route of (Ⅶ1)，(Ⅶ2)
2-羟甲基-6-甲基苯氧基丙酮(Ⅷ)是合成目的物(Ⅰ9)～(Ⅰ11)的关键中间体.本文以邻甲酚为原料，首先与硼酸反应生成相应的硼酸酯，再通入纯净的甲醛气体，制得2-羟基-3-甲基苯甲醇.2-羟基-3-甲基苯甲醇和溴丙酮在相转移催化剂PEG-400作用下生成2-羟甲基-6-甲基苯氧基丙酮，经优化反应条件，收率可达30.0%.合成路线见图3.
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Fig.3 The route of synthesis(Ⅷ)
中间体2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙胺(Ⅲ1)和2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙胺(Ⅲ2)的合成是参考有关文献采用香兰醛及异香兰醛与硝基甲烷缩合再还原的方法制得.硝基化合物(Ⅱ1)，(Ⅱ2)采用Zn-Hg齐还原，收率达70%～71%，高于Zn粉还原的收率.
2 合成实验
2.1 1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-2-硝基乙烯(Ⅱ1)的制备
将3-甲氧基-4-羟基苯甲醛15.2 g(0.1 mol)、硝基甲烷8.1 mL(0.15 mol)溶于甲醇30 mL中.加入5%甲胺-甲醇溶液5 mL，在50℃搅拌2 h，出现橘红色固体，冷却，抽滤，少量甲醇洗涤得黄色片状固体(Ⅱ1)17.9 g,mp 168～169℃(文献〔4〕167～168℃)，收率：91.8%.
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1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙烯(Ⅱ2)的制备同化合物(Ⅱ1)，mp 158～160℃(文献〔5〕mp 156～159℃)，收率：90%.
2.2 2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙胺盐酸盐(Ⅲ1)的制备
取(Ⅱ1)2 g(0.01 mol)，加入水40 mL、乙醇10 mL、浓盐酸18 mL，加热升温至70℃，剧裂搅拌下缓缓加入Zn-Hg齐，加料完毕后降温至50～55℃，反应3 h，冷却至室温.反应液用40%氢氧化钠调pH至中性，再用碳酸钾粉末调pH 8～9, 抽滤，正丁醇(10 mL×2)洗涤滤饼.滤液用正丁醇(20 mL×3)萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥.减压蒸去正丁醇，用无水甲醇50 mL溶解残余物，滤去不溶物，通入干燥HCl至pH 1～2.减压蒸去甲醇，得白色粉末状固体.甲醇-乙酸乙酯重结晶，得片状晶体(Ⅳ1)1.5 g，mp 212～214℃(文献〔4〕mp 213～216℃)，收率：70%.
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2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(Ⅲ2)的制备同化合物(Ⅲ1),mp 207～208℃(文献〔5〕mp 203～207℃)，收率：71%.
2.3 2，6-二甲基-3-硝基苯氧基丙酮(Ⅳ1)及2，6-二甲基-4-硝基苯氧基丙酮(Ⅳ2)的制备
取2，6-二甲基苯氧基丙酮(Ⅶ3)10 g(0.0562 mol)，加入冰醋酸8 mL，混匀.另取浓硝酸9.8 mL(0.14 mol)及浓硫酸18 mL于冰水冷却下混匀.在冰浴及剧烈搅拌条件下将混酸缓缓滴入反应液，反应温度控制在15℃，1 h加完.保温搅拌20 min，将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(20 mL×3)提取.酯层分别用30%氢氧化钠(10 mL×3)、水(10 mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥过夜.减压蒸去乙酸乙酯，加入石油醚10 mL，放入冰箱冷冻过夜，析出浅黄色晶体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色针状晶体(Ⅳ1)和(Ⅳ2)的混合物3.9 g,mp 62～64℃，收率：31.1%.
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2.4 2，6-二甲基-3-氨基苯氧基丙酮盐酸盐(Ⅴ1)及2，6-二甲基-4-氨基苯氧丙酮(Ⅴ2)的制备
取铁粉8 g、氯化铵2 g及水30 mL混匀，机械搅拌，加热至50℃，反应0.5 h，将(Ⅳ1)，(Ⅳ2)混合物8 g(0.036 mol)加入反应液中，剧烈搅拌，升温至回流，反应2 h停止.以无水碳酸钠调pH 9，加入甲苯20 mL，搅拌，抽滤.分出甲苯层，水层用甲苯(10 mL×3)萃取，合并甲苯，用10%盐酸(10 mL×3)提取，合并盐酸提取液，用40%氢氧化钠调pH 11～12，再以苯(20 mL×3)萃取，合并苯层，无水硫酸钠干燥过夜.减压蒸去苯，加入盐酸饱和的乙酸乙酯，得淡棕色粉末5.5 g，mp 152～154℃，收率：66.8%.
2.5 2，6-二甲基-3-羟基苯氧基丙酮(Ⅶ1)及2，6-二甲基-4-羟基苯氧基丙酮(Ⅶ2)的制备
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将化合物(Ⅴ1)和(Ⅴ2)的混合物5 g(0.0217 mol)溶于10 mL水中，加入浓硫酸3.9 mL(0.0716 mol)、碎冰10 g，冰盐浴冷却至5℃以下，由滴液漏斗加入亚硝酸钠1.75g和水20 mL所配的溶液.用新鲜配制的淀粉-KI试液测试终点.达到反应终点后保存在冰水中备用.
取硫酸铜8 g、浓硫酸5.8 mL、水6 mL及二甲苯20 mL，混合搅拌，升温至135℃，将上述配制的重氮盐溶液分批加入，保持温度高于130℃，3 h加完.降温，分出二甲苯层.水层用乙醚(10 mL×2)萃取，合并醚层二甲苯层.有机相用10%碳酸氢钠(10 mL×2)洗涤，再用10%氢氧化钠溶液(20 mL×1，10 mL×2)提取.合并氢氧化钠提取液，用浓盐酸调pH 1～2，乙醚(20 mL×3)萃取，合并乙醚，用水10 mL洗涤.无水硫酸钠干燥过夜.蒸去部分乙醚，用硅胶H进行柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(V∶V=8∶1)，得白色颗粒状晶体(Ⅶ1) 0.8 g，mp 102～104℃，得化合物(Ⅶ2)0.67 g，mp 108～109℃，总收率为34.6%.
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2.6 邻甲酚硼酸酯的制备
在带有分水器的250 mL三颈瓶中加入邻甲酚54 g(0.5mol)、甲苯30 mL，回流分水，外温160℃，内温120～135℃，10 h后，分出约18 mL的水，冷却反应液，得邻甲酚硼酸酯的甲苯液.
2.7 2-羟基-3-甲基苯甲醇的制备
在第一步制备的硼酸酯中，加入甲苯120 mL，升温至90℃，回流，通入新发生的甲醛气体，TLC跟踪反应，约1 h后停止通甲醛，再回流1 h，冷却.将反应液倾入150 mL冷水中，用碳酸钠调pH 8.2～8.3，析出白色固体，滤除固体，滤液分层后，水层再用甲苯萃取(30 mL×2)，合并甲苯层回收邻甲酚.水层用2 mol/L浓盐酸调pH 4～5，乙醚萃取(40 mL×3)，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，减压抽除乙醚，得棕红色油状物，置于冰箱中，得白色固体40 g，收率：50%.取少量，用环己烷-苯重结晶，得白色鳞片状晶，mp 32～34℃.
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2.8 2-羟基-6-甲基苯氧基丙酮(Ⅶ)的制备
取2-羟基-3-甲基苯甲醇(Ⅰ3)6.9 g (0.05 mol)、碳酸钠5.2 g(0.05 mol)，回流10 h，冷却，滤除固体，减压浓缩得棕红色油状物.用100 mL乙酸乙酯溶解10%碳酸钠的溶液(30 mL×2)洗涤，再水洗(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压浓缩得红色油状物，硅胶H进行柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(V∶V=6∶1)，得白色晶体3.0 g，收率30.0%，mp 55～57℃.
2.9 1-(2，6-二甲基-3-羟基苯氧基)-2-(3，4-二甲基苯乙胺基)丙烷盐酸盐(Ⅰ4)的合成
取(Ⅶ1)0.6 g(3.08 mmol)及3，4-二甲氧基苯乙胺0.56 g(3.09 mmol)，溶于无水乙醇5 mL中，加入无水硫酸镁0.3 g，室温搅拌过夜.升温至50℃，分批加入KBH4 0.25 g，反应3 h，降温，抽滤，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶H进行柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯-乙醇(V∶V∶V=20∶20∶1).减压蒸去溶剂，加入盐酸饱和的乙酸乙酯，析出白色片状晶体.无水甲醇-乙酸乙酯重结晶，得白色片状晶体(I4)0.65 g，收率：53.3%，mp 188～190℃.目标化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ3)，(Ⅰ5)～(Ⅰ11)按同法合成.
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3 药理实验
对所合成的DDPH模拟代谢物(Ⅰ1)～(Ⅰ11)进行了降压活性试验.选用SD大鼠，雌雄皆可，体重(270±24) g，用乌拉坦(1.0～1.2 g/kg)麻醉，分离右颈总动脉和气管，作气管插管和动脉插管，动脉插管内充满肝素生理盐水(0.05%)，并连接压力换能器和BPM-Ⅱ型生理压力监测仪，血压(BP)信号再经直流前置放大器放大后输入模-数转换卡(A/D卡)，供计算机采样，由计算机自动采集并分析处理获得的连续性血压和心电信息.待血压和心率稳定后，从股静脉给药，剂量为2.5 mg/kg，配制浓度为1.0 mg/mL，记录血压变化、持续时间以及心率变化.结果表明，化合物(Ⅰ1)，(Ⅰ2)，(Ⅰ5)，(Ⅰ6)均具有与DDPH相近的降压活性，其中(Ⅰ6)的最大降压幅度高于DDPH，而(Ⅰ5)的作用持续时间长于DDPH.其结果见表1.
, 百拇医药
Tab.1 The effects on blood pressure and heart ratio of DDPH derivatives in anesthetized rats (iv.
±s) Compd.
Dose/mg.kg-1
n
SAP
DAP
HR
Duration/min
Maximum range/%
, 百拇医药
Duration/min
Maximum range/%
Duration/min
Maximum range/%
NS
5
15.0±23.8
5.58±3.38
27.5±24.4
20.23±10.77
20.0±24.5
, 百拇医药 9.40±6.03
DDPH
5
3
113.3±5.03
-16.35±4.51②
120.3±4.51②
-38.68±6.69
110.0±42.6
-27.88±15.99②
Ⅰ1
, 百拇医药
5
5
142.0±45.1
-23.59±16.43②
119.0±57.8
-31.20±18.28②
113.0±74.0
-34.93±7.62②
Ⅰ2
5
5
, 百拇医药
109.8±21.9
-23.85±6.54②
112.5±17.6
-34.12±19.55②
114.3±19.1
-30.13±10.72②
Ⅰ3
5
5
9.0±1.4
-5.45±9.92
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6.5±3.5
-41.03±10.95②
12.0±24.0
-13.43±3.14②
Ⅰ4
5
5
8.5±1.8
-10.76±5.29②
23.0±2.8
-30.60±6.81②
, 百拇医药
10.5±4.9
-14.75±10.93②
Ⅰ5
5
5
145.2±65.8
-22.04±7.56②
149.0±57.7
-33.53±8.25②
0
-3.78±3.52①
, 百拇医药
Ⅰ6
5
5
67.0±19.6
-21.77±5.68②
67.0±15.4
-49.04±9.53②
17.5±20.0
-11.83±13.69①
Ⅰ7
5
, 百拇医药
5
0
-7.04±5.01②
8.3±7.6
-17.50±16.18②
13.3±5.3
-4.93±12.96
Ⅰ8
5
5
1.6±2.8
-5.41±4.64②
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15.0±11.7
-22.87±8.36②
3.0±1.7
-7.30±1.47②
①P<0.05 compared with NS, ②P<0.01 compared with NS
4 结果与讨论
所有的目的物和几个重要中间体的结构都经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱确证，有关数据见表2.
a.硝化所得的产物经元素分析，C，H，N含量与单硝基取代的2，6-二甲基苯氧基丙酮符合.经HPLC及1H-NMR测定，结果表明3位和4位单硝化的混合物(Ⅶ1，Ⅶ2)，其比例为1.5∶1.这两个硝基化合物极性差别很小，用柱色谱及TLC法未能将其分开，因此尝试将混合物直接进行还原、重氮化及水解转化成相应的酚，再用柱色谱分离得到苯环3-羟基和4-羟基取代的2，6-二甲基苯氧丙酮(Ⅶ1，Ⅶ2)纯品.
, 百拇医药
b.在确证目的化合物(Ⅰ1)，(Ⅰ11)结构时，发现其羟甲基的亚甲基氢核在其1H-NMR谱上均出现四重裂分.而反应原料即化合物(Ⅷ)中，对应结构部分的氢核为单峰.比较中间体化合物(Ⅷ)和终产物(Ⅰ9)～(Ⅰ11)的结构可以看出，此现象可能由于铵基和羟甲基上羟基形成分子内氢键，拉近了羟甲基和分子内手性碳之间的距离，导致此亚甲基上的两个氢的磁场环境不一样，进而产生同碳偶合.将(Ⅰ9)乙酰化，其乙酰化产物与(Ⅰ9)比较，IR光谱中1682 cm-1处有强的羰基吸收峰.更重要的是在(Ⅰ9)乙酰化产物的1H-NMR谱图中羟甲基的亚甲基氢核δ 4.5又变为单峰，这一结果与所推测的(Ⅰ9)～(Ⅰ11)羟甲基亚基氢四重裂分的原因相符.
Tab.2 Physical properties and spectral date of the compounds No.
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mp/℃
(Solv.)
Yield/%
Elementel analysis/%
1H-NMR (DMSO-d6)δ
MS m/z
IR(KBr)
/cm-1
Calcd.(Found)
C
H
, 百拇医药
N
Ⅳ1
Ⅳ2
62～64
(EtOAc)
31.1
59.18
(58.93
5.87
5.89
6.28
6.33)
, 百拇医药 2.35～2.47(m,9H，2ArCH3，COCH3)，4.43，4.39(d,2H,OCH2CO)，7.15～7.93(m,2H,Ar-H)
3040，3000，1730，1520，1340
Ⅶ1
102～104
(EtOAc)
39.8
68.04
(68.17
7.2
7.25)
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2.16(s,3H,ArCH3),2.19(s,3H,ArCH3)，2.36(s,3H，COCH3),4.34(s,2H,COCH2O)，6.54(d,H,Ar-H),6.8(d,1H，Ar-H)
3400，3020,1720，1600,1500，810
Ⅶ2
108～109
(EtOAc)
39.8
68.04
(68.00
, 百拇医药 7.22
7.19)
2.19(s,6H,2ArCH3),2.34(s,3H，COCH3)，4.3(s,2H，OCH2CO),5.34(s,1H，ArOH),6.49(s,2H,2Ar-H)
3400，3020,1720，1600,1490，1480
Ⅷ
55～57
(EtOAc)
30.0
2.17(s,3H,ArCH3),2.28(s,3H，COCH3),4.2(s,2H，OCH2CO),4.4(s,2H，ArCH2O),6.7～7.2(m,3H，ArH),8.3(s,1H,OH)
, 百拇医药
194(M+)，121(100%)，91，137，163，176
3300，3010,1700，1600,1520，850,800
Ⅰ1
122～124
(CH3OH-
Et2O)
34
65.64
(65.69
7.73
, 百拇医药
7.75
3.83
3.69)
1.44(d,3H,CCH3),2.27(s,6H，2ArCH3)，2.95(m,2H，ArCH2),3.23(s,2H，NCH2)，3.65(s,1H，CHN),3.77(s,3H，ArOCH3)，3.77(s,3H，ArOCH3),3.95(d,2H，OCH2)，6.65～7.06(m,6H，ArH)，8.89(s,1H，Ar-OH),9.21(s,2H，NH2+)
329(M+)，192(100%)，163，151
, 百拇医药 3380，3000,2440，1600,1500，1200
Ⅰ2
98～100
(EtOH)
33.5
62.58
(62.90
7.82
7.90
3.65
3.51)
1.43(d,3H，CCH3),2.26(s,6H,2ArCH3)，2.89(m,2H，ArCH2),3.21(s,2H，NCH2)，3.36(m,1H,CHN),3.74(s,3H,ArOCH3)，3.94(d,2H，OCH2),6.63～7.04(m,6H，Ar-H)，8.89(s,1H，ArOH),9.07(s,2H，NH2+)
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329(M+)，192(100%)，163，151，121
3400，3000，2460，1600，1300，1200
Ⅰ3
201～203
(CH3OH)
53.5
63.69
(63.49
7.65
7.68
3.54
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3.37)
1.42(d,3H,CCH3)，2.18(s,6H,2ArCH3),2.99(m,2H,ArCH2),3.23(m,2H，NCH2)，3.63(m,1H，HCN),3.75(d,6H，2ArOCH3)，3.85(d,2H,OCH2)，6.43(s,2H,Ar-H),6.77～6.92(m,3H,Ar-H)，9.07(s,1H,ArOH),9.21～9.24(d,2H,NH2+)
395(M+)，208(100%)，165，121
3250，3040，2420，1600，1520，1200
Ⅰ4
, 百拇医药
188～190
(CH3OH-
Et2O)
52.9
63.69
(63.66
7.65
7.64
3.54
3.33)
1.41(d,3H,CCH3)，2.17(s,6H,2ArCH3),2.99(m,2H,ArCH2),3.24(m,2H，NCH2)，3.63(m,1H，HCN),3.75(d,6H，2ArOCH3)，3.96(d,2H,OCH2)，6.55～6.92(m,5H,Ar-H),9.08(s,1H,Ar-OH)，9.27～9.36(s,2H,NH2+)
, 百拇医药
395(M+)，208(100%)，165，121
3250，3000，2420，1600，1520，8040
Ⅰ5
216～218
(CH3OH-
EtOAc)
40
62.81
(62.87
7.40
7.42
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3.67
3.26)
1.42(d,3H，CCH3),2.18(s,6H，2ArCH3)
2.95(m,2H，ArCH2),3.20(m,2H，NCH2),3.59(m,1H，HCN),3.77(s,3H),3.87(d,2H，OCH2),6.43(s,2H，Ar-H),6.63～6.82(m,3H，Ar-H)，8.89～9.07(d,2H，2ArOH),9.22(s,2H，NH2+)
346(M+)，208(100%)，194，151，137
3260，3000，2420，1600，1200，1500
, 百拇医药
Ⅰ6
174～176
(CH3OH-
EtOAc)
38.1
61.39
(61.26
7.49
7.93
3.58
3.58)
1.42(d,3H,CCH3)，2.05(s,3H,2ArCH3),2.13(s,3H,ArCH3),2.90(m,2H，ArCH2)，3.23(m,2H,NCH2)，3.58(m,1H,HCN),3.76(s,3H，ArOCH3),6.53～6.83(m,5H，Ar-H),8.89(d,2H，2Ar-OH),9.26(s,2H,NH2+)
, http://www.100md.com
345(M+)，208(100%)，194，151，137
3200,3000，1600,1500，1200
Ⅰ7
122～124
(EtOH-
Et2O)
40.7
62.89
(62.42
7.40
7.47
, 百拇医药
3.67
3.47)
1.41(d,3H,CCH3)，2.17(s,6H,2ArCH3),2.91(m,2H,ArCH2),3.17(m,2H，NCH2)，3.59(m,1H，HCN),3.73(s,3H，2ArOCH3)，3.87(d,2H,OCH2)，6.43(s,2H,Ar-H),6.71(m,2H,Ar-H)，6.85(d,1H,Ar-H),9.01(s,1H,ArOH),9.08(s,1H,ArOH),9.2(s,2H,NH2+)
345(M+)，208(100%)，194，151，137
3200，3030，2440，1600，1500，1200
, 百拇医药
Ⅰ8
220～222
(CH3OH)
42.4
62.89
(62.61
7.40
7.56
3.67
3.34)
1.45(d,3H,CCH3)，2.10(d,6H,),2.93(m,2H,ArCH2),3.17(m,2H，NCH2)，3.61(m,1H，HCN),3.73(s,3H，2ArOCH3)，3.93(m,2H,OCH3)，6.58～6.87(m,5H,Ar-H),9.03(s,1H,ArOH),9.30(s,1H,ArOH),9.46(d,2H,NH2+)
, 百拇医药
345(M+)，208，194(100%)，151，137
3200,3020，2420,1600，1500,1220
Ⅰ9
38～40
(Et2O)
60
70.19
(69.77
8.08
8.32
3.90
, 百拇医药
3.56)
1.03(d,3H,CCH3)，2.27(s,3H,ArCH3)2.85(m,3H,ArCH2,HCN),3.01(m,2H，NHCH2)，3.35～3.56(m，2H，OCH2),3.86(d,6H，2ArOCH3)，4.60(d,2H,ArOCH2)，6.71～7.26(m,6H,Ar-H)，2.83～3.57(2H,add D2O disapper，COH，NH)
359(M+)，88(100%)，208，125，121
3200，2970，1600，1700，1240，1270，800
Ⅰ10
, 百拇医药
48～50
(Et2O)
68
69.57
(69.77
7.83
7.92
4.06
3.65)
1.04(d,3H,CCH3)，2.26(s,3H,2ArCH3)2.83(m,3H,ArCH2，HCN),3.01(m,2H，NCH2)，3.36～3.56(m,2H，ArOCH2),3.83(s,3H，ArOCH3)，4.60(d,2H,ArCH2O)，6.71～7.26(m,6H,Ar-H)，4.40～4.60(3H,add D2O disapper，COH，Ar-OH，NH)
, 百拇医药
3291，2962，1588，1510，1270，1080
785
Ⅰ11
42～44
(Et2O)
63
69.57
(69.79
7.83
7.92
4.06
3.80)
, 百拇医药
0.95(d,3H,CCH3)，2.16(s,3H,ArCH3)2.60(m,3H,ArCH2，HCN),2.76～2.88(m,2H，NCH2)，3.29(m,2H，ArOCH2)，4.45(dd,2H,ArCH2O)，6.56～7.02(m,6H,ArH),2.50，2.90，3.70(3H，add D2O disapper，COH，Ar-OH，NH)
3425，2947，1596，1525，1454，1282，1080，844
江苏省自科学基金资助项目 BK97078参考文献
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收稿日期：1999-07-11, http://www.100md.com
单位：中国药科大学有机化学教研室，南京 210009
关键词：α1受体拮抗剂；DDPH；模拟代谢物；降压活性
中国药物化学杂志000206 摘要 设计并合成了11个α1受体拮抗剂DDPH模拟代谢物(Ⅰ1)～(Ⅰ11).目的物以相应的醚酮(Ⅶ1)～(Ⅶ3)，(Ⅷ)和取代苯乙胺(Ⅲ1)～(Ⅲ3)经缩合、还原及成盐制得.化合物(Ⅶ1)，(Ⅶ2)是以2，6-二甲苯氧丙酮经硝化、还原、重氮化、水解制得.化合物(Ⅷ)以2-甲苯酚为原料，经羟甲基化并与溴丙酮缩合制得.目的物及重要中间体的结构经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱确证.目的物的急性降压试验表明：部分目的物有不同程度的降压活性，其中(Ⅰ5)尤为明显.
, 百拇医药
Synthesis and Antihypertensive Activity of α1-Andrenoceptor Antagonist DDPH Putative Metabolites
Lu Jian Ni Peizhou Zhou Jianming Tang Weifang Fu Jihua Xia Lin
(Department of Organic Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
Abstract Eleven putative mitabolites of DDPH were designed and synthesized by condensation,reduction of substituted phenoxypropanone (Ⅶ1)～(Ⅶ3),(Ⅷ) and 3，4-substituted phenethylamine(Ⅲ1)～(Ⅲ3).The compounds (Ⅶ1)～(Ⅶ2) were prepared by nitration,reduction,diazotization,hydrolytic action of 2,6-dimethylphenoxypropane.The compound (Ⅶ) was prepared from 2-methylphenol via hydroxymethylation and then condensation with bromoacetone.The structures of the target compounds and imprortant intermediated products were certified by elemental analysis,IR,1H-NMR and MS.The compounds (Ⅰ1)～(Ⅰ8) were tested for the antihypertensive activity in rats and the results showed that (Ⅰ5) had mardedly antihypertensive activities.
, 百拇医药
Key words α1-andrenoceptor antagonist;DDPH;putative metabolites;antihypertensive activity 高血压为世界范围的多发病.目前治疗高血压的药物主要有ACE抑制剂、钙拮抗剂、钾通道启开剂.α1受体拮抗剂是一类日益受到人们重视的心血管药物〔1〕.近十几年来，α1受体分子生物学、分子药理学等基础研究都取得很大进展，药学家们正致力于开发作用于各亚型的药物，使得α1受体拮抗剂的临床用途不断扩大.
1 合成路线设计
1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐，简称DDPH，是一具有很好降压活性的化合物〔2〕，现正进行Ⅱ期临床研究.
根据药物代谢的基本理论及有关文献报道，设计、合成了DDPH在体内可能形成的代谢物，以其作为检测DDPH代谢物的标准对照品，并对其药理活性进行初步研究.
, 百拇医药
DDPH的结构类型为侧链连有芳基的仲胺.其代谢主要从苯环及其取代基在体内的代谢和仲胺在体内的代谢两个方面考虑.所以推测DDPH在体内主要可能发生的代谢反应有芳环A上的3，4位及取代甲基的羟化，芳环B上的取代甲氧基脱甲基反应.同时，由于体内药物代谢的复杂性，也不排除母链断裂反应，即长链的O-去烃反应及N-去烃反应.为此设计合成了母链未断的DDPH可能形成的体内代谢物11个(见图1).
Fig.1 The synthetic route of target compounds
目标物(Ⅰ1)～(Ⅰ11)的制备采用类似DDPH的合成方法〔2〕.相应的酮、胺经缩合、还原、成盐得目的物.由于原料结构中存在酚羟基，在反应过程中易氧化，因此产物较复杂，均采用柱色谱分离得目的物.合成路线见图1.
, 百拇医药
3-羟基和4-羟基取代的2，6-二甲基苯丙酮(Ⅶ1)，(Ⅶ2)是合成目标物(Ⅰ1)～(Ⅰ8)的关键中间体.实验采用以2，6-二甲苯氧基丙酮为原料，经硝化、还原、重氮化制得.合成路线见图2.此路线中，各中间体的合成均未见文献报道，因此对反应条件和产物的纯化方法均进行了摸索性实验，取得了较好的结果.
Fig.2 The synthetic route of (Ⅶ1)，(Ⅶ2)
2-羟甲基-6-甲基苯氧基丙酮(Ⅷ)是合成目的物(Ⅰ9)～(Ⅰ11)的关键中间体.本文以邻甲酚为原料，首先与硼酸反应生成相应的硼酸酯，再通入纯净的甲醛气体，制得2-羟基-3-甲基苯甲醇.2-羟基-3-甲基苯甲醇和溴丙酮在相转移催化剂PEG-400作用下生成2-羟甲基-6-甲基苯氧基丙酮，经优化反应条件，收率可达30.0%.合成路线见图3.
, 百拇医药
Fig.3 The route of synthesis(Ⅷ)
中间体2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙胺(Ⅲ1)和2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙胺(Ⅲ2)的合成是参考有关文献采用香兰醛及异香兰醛与硝基甲烷缩合再还原的方法制得.硝基化合物(Ⅱ1)，(Ⅱ2)采用Zn-Hg齐还原，收率达70%～71%，高于Zn粉还原的收率.
2 合成实验
2.1 1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-2-硝基乙烯(Ⅱ1)的制备
将3-甲氧基-4-羟基苯甲醛15.2 g(0.1 mol)、硝基甲烷8.1 mL(0.15 mol)溶于甲醇30 mL中.加入5%甲胺-甲醇溶液5 mL，在50℃搅拌2 h，出现橘红色固体，冷却，抽滤，少量甲醇洗涤得黄色片状固体(Ⅱ1)17.9 g,mp 168～169℃(文献〔4〕167～168℃)，收率：91.8%.
, 百拇医药
1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙烯(Ⅱ2)的制备同化合物(Ⅱ1)，mp 158～160℃(文献〔5〕mp 156～159℃)，收率：90%.
2.2 2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙胺盐酸盐(Ⅲ1)的制备
取(Ⅱ1)2 g(0.01 mol)，加入水40 mL、乙醇10 mL、浓盐酸18 mL，加热升温至70℃，剧裂搅拌下缓缓加入Zn-Hg齐，加料完毕后降温至50～55℃，反应3 h，冷却至室温.反应液用40%氢氧化钠调pH至中性，再用碳酸钾粉末调pH 8～9, 抽滤，正丁醇(10 mL×2)洗涤滤饼.滤液用正丁醇(20 mL×3)萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥.减压蒸去正丁醇，用无水甲醇50 mL溶解残余物，滤去不溶物，通入干燥HCl至pH 1～2.减压蒸去甲醇，得白色粉末状固体.甲醇-乙酸乙酯重结晶，得片状晶体(Ⅳ1)1.5 g，mp 212～214℃(文献〔4〕mp 213～216℃)，收率：70%.
, 百拇医药
2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(Ⅲ2)的制备同化合物(Ⅲ1),mp 207～208℃(文献〔5〕mp 203～207℃)，收率：71%.
2.3 2，6-二甲基-3-硝基苯氧基丙酮(Ⅳ1)及2，6-二甲基-4-硝基苯氧基丙酮(Ⅳ2)的制备
取2，6-二甲基苯氧基丙酮(Ⅶ3)10 g(0.0562 mol)，加入冰醋酸8 mL，混匀.另取浓硝酸9.8 mL(0.14 mol)及浓硫酸18 mL于冰水冷却下混匀.在冰浴及剧烈搅拌条件下将混酸缓缓滴入反应液，反应温度控制在15℃，1 h加完.保温搅拌20 min，将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(20 mL×3)提取.酯层分别用30%氢氧化钠(10 mL×3)、水(10 mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥过夜.减压蒸去乙酸乙酯，加入石油醚10 mL，放入冰箱冷冻过夜，析出浅黄色晶体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色针状晶体(Ⅳ1)和(Ⅳ2)的混合物3.9 g,mp 62～64℃，收率：31.1%.
, 百拇医药
2.4 2，6-二甲基-3-氨基苯氧基丙酮盐酸盐(Ⅴ1)及2，6-二甲基-4-氨基苯氧丙酮(Ⅴ2)的制备
取铁粉8 g、氯化铵2 g及水30 mL混匀，机械搅拌，加热至50℃，反应0.5 h，将(Ⅳ1)，(Ⅳ2)混合物8 g(0.036 mol)加入反应液中，剧烈搅拌，升温至回流，反应2 h停止.以无水碳酸钠调pH 9，加入甲苯20 mL，搅拌，抽滤.分出甲苯层，水层用甲苯(10 mL×3)萃取，合并甲苯，用10%盐酸(10 mL×3)提取，合并盐酸提取液，用40%氢氧化钠调pH 11～12，再以苯(20 mL×3)萃取，合并苯层，无水硫酸钠干燥过夜.减压蒸去苯，加入盐酸饱和的乙酸乙酯，得淡棕色粉末5.5 g，mp 152～154℃，收率：66.8%.
2.5 2，6-二甲基-3-羟基苯氧基丙酮(Ⅶ1)及2，6-二甲基-4-羟基苯氧基丙酮(Ⅶ2)的制备
, 百拇医药
将化合物(Ⅴ1)和(Ⅴ2)的混合物5 g(0.0217 mol)溶于10 mL水中，加入浓硫酸3.9 mL(0.0716 mol)、碎冰10 g，冰盐浴冷却至5℃以下，由滴液漏斗加入亚硝酸钠1.75g和水20 mL所配的溶液.用新鲜配制的淀粉-KI试液测试终点.达到反应终点后保存在冰水中备用.
取硫酸铜8 g、浓硫酸5.8 mL、水6 mL及二甲苯20 mL，混合搅拌，升温至135℃，将上述配制的重氮盐溶液分批加入，保持温度高于130℃，3 h加完.降温，分出二甲苯层.水层用乙醚(10 mL×2)萃取，合并醚层二甲苯层.有机相用10%碳酸氢钠(10 mL×2)洗涤，再用10%氢氧化钠溶液(20 mL×1，10 mL×2)提取.合并氢氧化钠提取液，用浓盐酸调pH 1～2，乙醚(20 mL×3)萃取，合并乙醚，用水10 mL洗涤.无水硫酸钠干燥过夜.蒸去部分乙醚，用硅胶H进行柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(V∶V=8∶1)，得白色颗粒状晶体(Ⅶ1) 0.8 g，mp 102～104℃，得化合物(Ⅶ2)0.67 g，mp 108～109℃，总收率为34.6%.
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2.6 邻甲酚硼酸酯的制备
在带有分水器的250 mL三颈瓶中加入邻甲酚54 g(0.5mol)、甲苯30 mL，回流分水，外温160℃，内温120～135℃，10 h后，分出约18 mL的水，冷却反应液，得邻甲酚硼酸酯的甲苯液.
2.7 2-羟基-3-甲基苯甲醇的制备
在第一步制备的硼酸酯中，加入甲苯120 mL，升温至90℃，回流，通入新发生的甲醛气体，TLC跟踪反应，约1 h后停止通甲醛，再回流1 h，冷却.将反应液倾入150 mL冷水中，用碳酸钠调pH 8.2～8.3，析出白色固体，滤除固体，滤液分层后，水层再用甲苯萃取(30 mL×2)，合并甲苯层回收邻甲酚.水层用2 mol/L浓盐酸调pH 4～5，乙醚萃取(40 mL×3)，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，减压抽除乙醚，得棕红色油状物，置于冰箱中，得白色固体40 g，收率：50%.取少量，用环己烷-苯重结晶，得白色鳞片状晶，mp 32～34℃.
, 百拇医药
2.8 2-羟基-6-甲基苯氧基丙酮(Ⅶ)的制备
取2-羟基-3-甲基苯甲醇(Ⅰ3)6.9 g (0.05 mol)、碳酸钠5.2 g(0.05 mol)，回流10 h，冷却，滤除固体，减压浓缩得棕红色油状物.用100 mL乙酸乙酯溶解10%碳酸钠的溶液(30 mL×2)洗涤，再水洗(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压浓缩得红色油状物，硅胶H进行柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(V∶V=6∶1)，得白色晶体3.0 g，收率30.0%，mp 55～57℃.
2.9 1-(2，6-二甲基-3-羟基苯氧基)-2-(3，4-二甲基苯乙胺基)丙烷盐酸盐(Ⅰ4)的合成
取(Ⅶ1)0.6 g(3.08 mmol)及3，4-二甲氧基苯乙胺0.56 g(3.09 mmol)，溶于无水乙醇5 mL中，加入无水硫酸镁0.3 g，室温搅拌过夜.升温至50℃，分批加入KBH4 0.25 g，反应3 h，降温，抽滤，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶H进行柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯-乙醇(V∶V∶V=20∶20∶1).减压蒸去溶剂，加入盐酸饱和的乙酸乙酯，析出白色片状晶体.无水甲醇-乙酸乙酯重结晶，得白色片状晶体(I4)0.65 g，收率：53.3%，mp 188～190℃.目标化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ3)，(Ⅰ5)～(Ⅰ11)按同法合成.
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3 药理实验
对所合成的DDPH模拟代谢物(Ⅰ1)～(Ⅰ11)进行了降压活性试验.选用SD大鼠，雌雄皆可，体重(270±24) g，用乌拉坦(1.0～1.2 g/kg)麻醉，分离右颈总动脉和气管，作气管插管和动脉插管，动脉插管内充满肝素生理盐水(0.05%)，并连接压力换能器和BPM-Ⅱ型生理压力监测仪，血压(BP)信号再经直流前置放大器放大后输入模-数转换卡(A/D卡)，供计算机采样，由计算机自动采集并分析处理获得的连续性血压和心电信息.待血压和心率稳定后，从股静脉给药，剂量为2.5 mg/kg，配制浓度为1.0 mg/mL，记录血压变化、持续时间以及心率变化.结果表明，化合物(Ⅰ1)，(Ⅰ2)，(Ⅰ5)，(Ⅰ6)均具有与DDPH相近的降压活性，其中(Ⅰ6)的最大降压幅度高于DDPH，而(Ⅰ5)的作用持续时间长于DDPH.其结果见表1.
, 百拇医药
Tab.1 The effects on blood pressure and heart ratio of DDPH derivatives in anesthetized rats (iv.
±s) Compd.Dose/mg.kg-1
n
SAP
DAP
HR
Duration/min
Maximum range/%
, 百拇医药
Duration/min
Maximum range/%
Duration/min
Maximum range/%
NS
5
15.0±23.8
5.58±3.38
27.5±24.4
20.23±10.77
20.0±24.5
, 百拇医药 9.40±6.03
DDPH
5
3
113.3±5.03
-16.35±4.51②
120.3±4.51②
-38.68±6.69
110.0±42.6
-27.88±15.99②
Ⅰ1
, 百拇医药
5
5
142.0±45.1
-23.59±16.43②
119.0±57.8
-31.20±18.28②
113.0±74.0
-34.93±7.62②
Ⅰ2
5
5
, 百拇医药
109.8±21.9
-23.85±6.54②
112.5±17.6
-34.12±19.55②
114.3±19.1
-30.13±10.72②
Ⅰ3
5
5
9.0±1.4
-5.45±9.92
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6.5±3.5
-41.03±10.95②
12.0±24.0
-13.43±3.14②
Ⅰ4
5
5
8.5±1.8
-10.76±5.29②
23.0±2.8
-30.60±6.81②
, 百拇医药
10.5±4.9
-14.75±10.93②
Ⅰ5
5
5
145.2±65.8
-22.04±7.56②
149.0±57.7
-33.53±8.25②
0
-3.78±3.52①
, 百拇医药
Ⅰ6
5
5
67.0±19.6
-21.77±5.68②
67.0±15.4
-49.04±9.53②
17.5±20.0
-11.83±13.69①
Ⅰ7
5
, 百拇医药
5
0
-7.04±5.01②
8.3±7.6
-17.50±16.18②
13.3±5.3
-4.93±12.96
Ⅰ8
5
5
1.6±2.8
-5.41±4.64②
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15.0±11.7
-22.87±8.36②
3.0±1.7
-7.30±1.47②
①P<0.05 compared with NS, ②P<0.01 compared with NS
4 结果与讨论
所有的目的物和几个重要中间体的结构都经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱确证，有关数据见表2.
a.硝化所得的产物经元素分析，C，H，N含量与单硝基取代的2，6-二甲基苯氧基丙酮符合.经HPLC及1H-NMR测定，结果表明3位和4位单硝化的混合物(Ⅶ1，Ⅶ2)，其比例为1.5∶1.这两个硝基化合物极性差别很小，用柱色谱及TLC法未能将其分开，因此尝试将混合物直接进行还原、重氮化及水解转化成相应的酚，再用柱色谱分离得到苯环3-羟基和4-羟基取代的2，6-二甲基苯氧丙酮(Ⅶ1，Ⅶ2)纯品.
, 百拇医药
b.在确证目的化合物(Ⅰ1)，(Ⅰ11)结构时，发现其羟甲基的亚甲基氢核在其1H-NMR谱上均出现四重裂分.而反应原料即化合物(Ⅷ)中，对应结构部分的氢核为单峰.比较中间体化合物(Ⅷ)和终产物(Ⅰ9)～(Ⅰ11)的结构可以看出，此现象可能由于铵基和羟甲基上羟基形成分子内氢键，拉近了羟甲基和分子内手性碳之间的距离，导致此亚甲基上的两个氢的磁场环境不一样，进而产生同碳偶合.将(Ⅰ9)乙酰化，其乙酰化产物与(Ⅰ9)比较，IR光谱中1682 cm-1处有强的羰基吸收峰.更重要的是在(Ⅰ9)乙酰化产物的1H-NMR谱图中羟甲基的亚甲基氢核δ 4.5又变为单峰，这一结果与所推测的(Ⅰ9)～(Ⅰ11)羟甲基亚基氢四重裂分的原因相符.
Tab.2 Physical properties and spectral date of the compounds No.
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mp/℃
(Solv.)
Yield/%
Elementel analysis/%
1H-NMR (DMSO-d6)δ
MS m/z
IR(KBr)
/cm-1Calcd.(Found)
C
H
, 百拇医药
N
Ⅳ1
Ⅳ2
62～64
(EtOAc)
31.1
59.18
(58.93
5.87
5.89
6.28
6.33)
, 百拇医药 2.35～2.47(m,9H，2ArCH3，COCH3)，4.43，4.39(d,2H,OCH2CO)，7.15～7.93(m,2H,Ar-H)
3040，3000，1730，1520，1340
Ⅶ1
102～104
(EtOAc)
39.8
68.04
(68.17
7.2
7.25)
, http://www.100md.com
2.16(s,3H,ArCH3),2.19(s,3H,ArCH3)，2.36(s,3H，COCH3),4.34(s,2H,COCH2O)，6.54(d,H,Ar-H),6.8(d,1H，Ar-H)
3400，3020,1720，1600,1500，810
Ⅶ2
108～109
(EtOAc)
39.8
68.04
(68.00
, 百拇医药 7.22
7.19)
2.19(s,6H,2ArCH3),2.34(s,3H，COCH3)，4.3(s,2H，OCH2CO),5.34(s,1H，ArOH),6.49(s,2H,2Ar-H)
3400，3020,1720，1600,1490，1480
Ⅷ
55～57
(EtOAc)
30.0
2.17(s,3H,ArCH3),2.28(s,3H，COCH3),4.2(s,2H，OCH2CO),4.4(s,2H，ArCH2O),6.7～7.2(m,3H，ArH),8.3(s,1H,OH)
, 百拇医药
194(M+)，121(100%)，91，137，163，176
3300，3010,1700，1600,1520，850,800
Ⅰ1
122～124
(CH3OH-
Et2O)
34
65.64
(65.69
7.73
, 百拇医药
7.75
3.83
3.69)
1.44(d,3H,CCH3),2.27(s,6H，2ArCH3)，2.95(m,2H，ArCH2),3.23(s,2H，NCH2)，3.65(s,1H，CHN),3.77(s,3H，ArOCH3)，3.77(s,3H，ArOCH3),3.95(d,2H，OCH2)，6.65～7.06(m,6H，ArH)，8.89(s,1H，Ar-OH),9.21(s,2H，NH2+)
329(M+)，192(100%)，163，151
, 百拇医药 3380，3000,2440，1600,1500，1200
Ⅰ2
98～100
(EtOH)
33.5
62.58
(62.90
7.82
7.90
3.65
3.51)
1.43(d,3H，CCH3),2.26(s,6H,2ArCH3)，2.89(m,2H，ArCH2),3.21(s,2H，NCH2)，3.36(m,1H,CHN),3.74(s,3H,ArOCH3)，3.94(d,2H，OCH2),6.63～7.04(m,6H，Ar-H)，8.89(s,1H，ArOH),9.07(s,2H，NH2+)
, http://www.100md.com
329(M+)，192(100%)，163，151，121
3400，3000，2460，1600，1300，1200
Ⅰ3
201～203
(CH3OH)
53.5
63.69
(63.49
7.65
7.68
3.54
, http://www.100md.com
3.37)
1.42(d,3H,CCH3)，2.18(s,6H,2ArCH3),2.99(m,2H,ArCH2),3.23(m,2H，NCH2)，3.63(m,1H，HCN),3.75(d,6H，2ArOCH3)，3.85(d,2H,OCH2)，6.43(s,2H,Ar-H),6.77～6.92(m,3H,Ar-H)，9.07(s,1H,ArOH),9.21～9.24(d,2H,NH2+)
395(M+)，208(100%)，165，121
3250，3040，2420，1600，1520，1200
Ⅰ4
, 百拇医药
188～190
(CH3OH-
Et2O)
52.9
63.69
(63.66
7.65
7.64
3.54
3.33)
1.41(d,3H,CCH3)，2.17(s,6H,2ArCH3),2.99(m,2H,ArCH2),3.24(m,2H，NCH2)，3.63(m,1H，HCN),3.75(d,6H，2ArOCH3)，3.96(d,2H,OCH2)，6.55～6.92(m,5H,Ar-H),9.08(s,1H,Ar-OH)，9.27～9.36(s,2H,NH2+)
, 百拇医药
395(M+)，208(100%)，165，121
3250，3000，2420，1600，1520，8040
Ⅰ5
216～218
(CH3OH-
EtOAc)
40
62.81
(62.87
7.40
7.42
, http://www.100md.com
3.67
3.26)
1.42(d,3H，CCH3),2.18(s,6H，2ArCH3)
2.95(m,2H，ArCH2),3.20(m,2H，NCH2),3.59(m,1H，HCN),3.77(s,3H),3.87(d,2H，OCH2),6.43(s,2H，Ar-H),6.63～6.82(m,3H，Ar-H)，8.89～9.07(d,2H，2ArOH),9.22(s,2H，NH2+)
346(M+)，208(100%)，194，151，137
3260，3000，2420，1600，1200，1500
, 百拇医药
Ⅰ6
174～176
(CH3OH-
EtOAc)
38.1
61.39
(61.26
7.49
7.93
3.58
3.58)
1.42(d,3H,CCH3)，2.05(s,3H,2ArCH3),2.13(s,3H,ArCH3),2.90(m,2H，ArCH2)，3.23(m,2H,NCH2)，3.58(m,1H,HCN),3.76(s,3H，ArOCH3),6.53～6.83(m,5H，Ar-H),8.89(d,2H，2Ar-OH),9.26(s,2H,NH2+)
, http://www.100md.com
345(M+)，208(100%)，194，151，137
3200,3000，1600,1500，1200
Ⅰ7
122～124
(EtOH-
Et2O)
40.7
62.89
(62.42
7.40
7.47
, 百拇医药
3.67
3.47)
1.41(d,3H,CCH3)，2.17(s,6H,2ArCH3),2.91(m,2H,ArCH2),3.17(m,2H，NCH2)，3.59(m,1H，HCN),3.73(s,3H，2ArOCH3)，3.87(d,2H,OCH2)，6.43(s,2H,Ar-H),6.71(m,2H,Ar-H)，6.85(d,1H,Ar-H),9.01(s,1H,ArOH),9.08(s,1H,ArOH),9.2(s,2H,NH2+)
345(M+)，208(100%)，194，151，137
3200，3030，2440，1600，1500，1200
, 百拇医药
Ⅰ8
220～222
(CH3OH)
42.4
62.89
(62.61
7.40
7.56
3.67
3.34)
1.45(d,3H,CCH3)，2.10(d,6H,),2.93(m,2H,ArCH2),3.17(m,2H，NCH2)，3.61(m,1H，HCN),3.73(s,3H，2ArOCH3)，3.93(m,2H,OCH3)，6.58～6.87(m,5H,Ar-H),9.03(s,1H,ArOH),9.30(s,1H,ArOH),9.46(d,2H,NH2+)
, 百拇医药
345(M+)，208，194(100%)，151，137
3200,3020，2420,1600，1500,1220
Ⅰ9
38～40
(Et2O)
60
70.19
(69.77
8.08
8.32
3.90
, 百拇医药
3.56)
1.03(d,3H,CCH3)，2.27(s,3H,ArCH3)2.85(m,3H,ArCH2,HCN),3.01(m,2H，NHCH2)，3.35～3.56(m，2H，OCH2),3.86(d,6H，2ArOCH3)，4.60(d,2H,ArOCH2)，6.71～7.26(m,6H,Ar-H)，2.83～3.57(2H,add D2O disapper，COH，NH)
359(M+)，88(100%)，208，125，121
3200，2970，1600，1700，1240，1270，800
Ⅰ10
, 百拇医药
48～50
(Et2O)
68
69.57
(69.77
7.83
7.92
4.06
3.65)
1.04(d,3H,CCH3)，2.26(s,3H,2ArCH3)2.83(m,3H,ArCH2，HCN),3.01(m,2H，NCH2)，3.36～3.56(m,2H，ArOCH2),3.83(s,3H，ArOCH3)，4.60(d,2H,ArCH2O)，6.71～7.26(m,6H,Ar-H)，4.40～4.60(3H,add D2O disapper，COH，Ar-OH，NH)
, 百拇医药
3291，2962，1588，1510，1270，1080
785
Ⅰ11
42～44
(Et2O)
63
69.57
(69.79
7.83
7.92
4.06
3.80)
, 百拇医药
0.95(d,3H,CCH3)，2.16(s,3H,ArCH3)2.60(m,3H,ArCH2，HCN),2.76～2.88(m,2H，NCH2)，3.29(m,2H，ArOCH2)，4.45(dd,2H,ArCH2O)，6.56～7.02(m,6H,ArH),2.50，2.90，3.70(3H，add D2O disapper，COH，Ar-OH，NH)
3425，2947，1596，1525，1454，1282，1080，844
江苏省自科学基金资助项目 BK97078参考文献
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收稿日期：1999-07-11, http://www.100md.com