氟马西尼在肝性脑病的临床应用
作者：杨培明 严天成
单位：武汉 430061 湖北中医学院附属医院
关键词：氟马西尼；肝性脑病；发病机制；临床药理；临床应用
氟马西尼 氟马西尼(flumazenil,FZ，商品名：安易醒，Anexate)是一种苯二氮
类药物(BZD)受体拮抗剂，目前使用范围已经扩大到BZD药物中毒抢救和肝性脑病的治疗[1]。
1 肝性脑病发病机制
肝性脑病是急慢性肝病患者肝功能衰竭所致的临床综合征。发病机制尚未完全阐明，有血氨学说，氨基酸比例失调学说等，近年来动物实验与临床应用证明，内源性BZD增多，γ氨基丁酸(GABA)介导的抑制性神经传导可能是诱发肝性脑病发生的主要原因之一，并发现FZ有明显的防治肝性脑病作用，提示FZ对肝性脑病特异性改善可能是抵销了GABA/苯二氮类受体复合物的作用，使GABA原性系统的张力下降的结果。
, 百拇医药
2 临床药理
给10例志愿者静脉注射5mg FZ在1min内可以完全逆转10mg地西泮对人脑的脑电活性效应。FZ逆转Midazolan催眠作用的研究表明，不管FZ在BZD之前，之后或同时并用，其对BZD的阻断作用均不受影响。人口服FZ后能很快吸收，半减期约0.3h，服药后20～90min达峰值血浆浓度(225±113) μg/L，肝脏清除率极高，生物利用度仅16%，因此通常静脉给药。给药后，FZ仅40%与血浆蛋白结合，有部分被组织吸收。Klotz给6例志愿者静脉注射FZ 0.1mg/kg，血浆半减期为0.9～1.4h，总血浆清除率(Cl)为(114±20.7)ml/min[(66.8±12.4)L/h]，仅<0.2%FZ在尿内以原形排出，表明FZ在体内代谢广泛，但FZ的血浆浓度在10～20μg/L时即可有效地逆转BZD诱导的中枢神经系统的抑制。Samson Shinotoh对健康志愿者应用阳离子发射断层照相术，对11C标记的FZ在脑内分布的研究表明，本药由脑灰质结构摄取，在大脑皮质内滞留率最高，而结合程度最高的是枕骨部分的大脑皮质，其后依次为额部，小脑，丘脑，纹状体和桥脑等处，4例肝性脑病的中枢神经放射活性较对照组高2～3倍。FZ在脑内不被代谢，血液循环中FZ的水溶性代谢产物不能通过血脑屏障。静脉给药时，FZ血浆浓度呈线性分布，缺乏稳定状态，FZ的血浆浓度快速下降与其对BZD的拮抗作用降低呈平行关系。故临床上为维持FZ的有效血浆浓度和疗效，需要反复多次静脉给药(24μg/min，1.44mg/h)。健康志愿者可耐受FZ 100mg，静脉注射，或600mg，口服。口服FZ 200mg后20～90min时峰值浓度为0.143～0.439mg/L，与单剂静脉注射40mg相当。
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3 用法与剂量
治疗肝性脑病FZ稀释后0.1mg/min,iv，10min内总剂量≤2mg。
4 临床应用
①BANSKY给14例肝硬化门静脉高压所致肝性脑病患者静脉注射FZ后，9例由Ⅲ、Ⅳ级昏迷转为神志清醒。1例用药前不能进行数字相加试验，用药190s后能进行数字相加试验；71%的病人神志状态改善，其中4例用药20～30s，昏迷从Ⅳ级恢复到Ⅱ级，2例在2min内从Ⅳ级恢复到Ⅲ级，3例在3min内从Ⅲ级恢复到Ⅱ级。1例双侧巴彬斯基征阳性者对本药无反应，但静脉注射10%甘露醇后巴彬斯基征消失，接着应用FZ后神志清楚，脑电图改善，4例无反应的肝性脑病患者，3例2d内死于肝功能衰竭；7例有反应者除1例死于肝性脑病，另有2例死于出血性休克和全身结核。肝性脑病用FZ疗效与脑病的分级、胃肠道出血、性别、肝硬化的病因、肝功能损害程度、对痛的刺激反应、锥体束征的有无等因素无明显联系。②我科从1997年起应用FZ治疗肝性脑病。资料较完整的有5例，应用指征：患者都有程度不同的肝性脑病表现。疗效评定标准：显效：神志完全清醒；有效：神志有程度不同改善，但未完全清醒；无效：用药后无好转。药物用法：本药0.5mg/支，用10%葡萄糖注射液20ml稀释后，静脉注射，及0.5mg加入100ml 10%葡萄糖注射液中缓慢静脉滴注。第2天再重复。③典型病例：1女患者，40岁，1998年2月8日因呕血2d，昏迷1d入院，诊断为肝炎肝硬化，伴上消化道出血，肝性脑病，入院时深昏迷，皮肤巩膜无黄染，双侧瞳孔等大缩小，对光反射迟钝，眼眶反射消失，颈项稍强直，心肺无异常，腹软，肝刚触及，脾肋下2cm，质中等硬度，双下肢无水肿，肝硬化已多年。入院后给输血，抗感染，支持治疗，用FZ治肝性脑病4d后清醒，继续支持疗法10d后转外科进行切脾术，临床痊愈出院。另1患者，女，50岁，肝炎肝硬化，伴原发性腹膜炎，入院后出现嗜睡，腱反射亢进，肌张力增加，语言应答紊乱，呼吸深，进入深昏迷，眼眶压迫无反应，瞳孔散大，对光反射消失，巴彬斯基征阳性，用抗感染等支持疗法，并用FZ抗肝性脑病，用药第5天开始眼眶压迫有反应，瞳孔恢复正常大小，对光反射恢复正常，呼吸平稳，第9天神志清楚，对答基本切题，第10天神志完全恢复正常，但后因心功能衰竭死亡。
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5 体会
肝性脑病是目前治疗较困难的肝病并发症之一，现用的方法均不够满意，疗效不理想，FZ应用后，大多数病人均有程度不同的神志改善，少数病人可能完全清醒，为提高生存率创造了条件，值得推广使用，但目前药物价格较昂贵，使该药的应用受到限制。
参考文献
[1] 衣淑珍.专一性苯二氮类受体拮抗剂：氟巴西尼.中国新药杂志，1994，4(6)∶320
(1999-01-07 收稿), 百拇医药
单位：武汉 430061 湖北中医学院附属医院
关键词：氟马西尼；肝性脑病；发病机制；临床药理；临床应用
氟马西尼 氟马西尼(flumazenil,FZ，商品名：安易醒，Anexate)是一种苯二氮
类药物(BZD)受体拮抗剂，目前使用范围已经扩大到BZD药物中毒抢救和肝性脑病的治疗[1]。1 肝性脑病发病机制
肝性脑病是急慢性肝病患者肝功能衰竭所致的临床综合征。发病机制尚未完全阐明，有血氨学说，氨基酸比例失调学说等，近年来动物实验与临床应用证明，内源性BZD增多，γ氨基丁酸(GABA)介导的抑制性神经传导可能是诱发肝性脑病发生的主要原因之一，并发现FZ有明显的防治肝性脑病作用，提示FZ对肝性脑病特异性改善可能是抵销了GABA/苯二氮
类受体复合物的作用，使GABA原性系统的张力下降的结果。, 百拇医药
2 临床药理
给10例志愿者静脉注射5mg FZ在1min内可以完全逆转10mg地西泮对人脑的脑电活性效应。FZ逆转Midazolan催眠作用的研究表明，不管FZ在BZD之前，之后或同时并用，其对BZD的阻断作用均不受影响。人口服FZ后能很快吸收，半减期约0.3h，服药后20～90min达峰值血浆浓度(225±113) μg/L，肝脏清除率极高，生物利用度仅16%，因此通常静脉给药。给药后，FZ仅40%与血浆蛋白结合，有部分被组织吸收。Klotz给6例志愿者静脉注射FZ 0.1mg/kg，血浆半减期为0.9～1.4h，总血浆清除率(Cl)为(114±20.7)ml/min[(66.8±12.4)L/h]，仅<0.2%FZ在尿内以原形排出，表明FZ在体内代谢广泛，但FZ的血浆浓度在10～20μg/L时即可有效地逆转BZD诱导的中枢神经系统的抑制。Samson Shinotoh对健康志愿者应用阳离子发射断层照相术，对11C标记的FZ在脑内分布的研究表明，本药由脑灰质结构摄取，在大脑皮质内滞留率最高，而结合程度最高的是枕骨部分的大脑皮质，其后依次为额部，小脑，丘脑，纹状体和桥脑等处，4例肝性脑病的中枢神经放射活性较对照组高2～3倍。FZ在脑内不被代谢，血液循环中FZ的水溶性代谢产物不能通过血脑屏障。静脉给药时，FZ血浆浓度呈线性分布，缺乏稳定状态，FZ的血浆浓度快速下降与其对BZD的拮抗作用降低呈平行关系。故临床上为维持FZ的有效血浆浓度和疗效，需要反复多次静脉给药(24μg/min，1.44mg/h)。健康志愿者可耐受FZ 100mg，静脉注射，或600mg，口服。口服FZ 200mg后20～90min时峰值浓度为0.143～0.439mg/L，与单剂静脉注射40mg相当。
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3 用法与剂量
治疗肝性脑病FZ稀释后0.1mg/min,iv，10min内总剂量≤2mg。
4 临床应用
①BANSKY给14例肝硬化门静脉高压所致肝性脑病患者静脉注射FZ后，9例由Ⅲ、Ⅳ级昏迷转为神志清醒。1例用药前不能进行数字相加试验，用药190s后能进行数字相加试验；71%的病人神志状态改善，其中4例用药20～30s，昏迷从Ⅳ级恢复到Ⅱ级，2例在2min内从Ⅳ级恢复到Ⅲ级，3例在3min内从Ⅲ级恢复到Ⅱ级。1例双侧巴彬斯基征阳性者对本药无反应，但静脉注射10%甘露醇后巴彬斯基征消失，接着应用FZ后神志清楚，脑电图改善，4例无反应的肝性脑病患者，3例2d内死于肝功能衰竭；7例有反应者除1例死于肝性脑病，另有2例死于出血性休克和全身结核。肝性脑病用FZ疗效与脑病的分级、胃肠道出血、性别、肝硬化的病因、肝功能损害程度、对痛的刺激反应、锥体束征的有无等因素无明显联系。②我科从1997年起应用FZ治疗肝性脑病。资料较完整的有5例，应用指征：患者都有程度不同的肝性脑病表现。疗效评定标准：显效：神志完全清醒；有效：神志有程度不同改善，但未完全清醒；无效：用药后无好转。药物用法：本药0.5mg/支，用10%葡萄糖注射液20ml稀释后，静脉注射，及0.5mg加入100ml 10%葡萄糖注射液中缓慢静脉滴注。第2天再重复。③典型病例：1女患者，40岁，1998年2月8日因呕血2d，昏迷1d入院，诊断为肝炎肝硬化，伴上消化道出血，肝性脑病，入院时深昏迷，皮肤巩膜无黄染，双侧瞳孔等大缩小，对光反射迟钝，眼眶反射消失，颈项稍强直，心肺无异常，腹软，肝刚触及，脾肋下2cm，质中等硬度，双下肢无水肿，肝硬化已多年。入院后给输血，抗感染，支持治疗，用FZ治肝性脑病4d后清醒，继续支持疗法10d后转外科进行切脾术，临床痊愈出院。另1患者，女，50岁，肝炎肝硬化，伴原发性腹膜炎，入院后出现嗜睡，腱反射亢进，肌张力增加，语言应答紊乱，呼吸深，进入深昏迷，眼眶压迫无反应，瞳孔散大，对光反射消失，巴彬斯基征阳性，用抗感染等支持疗法，并用FZ抗肝性脑病，用药第5天开始眼眶压迫有反应，瞳孔恢复正常大小，对光反射恢复正常，呼吸平稳，第9天神志清楚，对答基本切题，第10天神志完全恢复正常，但后因心功能衰竭死亡。
, 百拇医药
5 体会
肝性脑病是目前治疗较困难的肝病并发症之一，现用的方法均不够满意，疗效不理想，FZ应用后，大多数病人均有程度不同的神志改善，少数病人可能完全清醒，为提高生存率创造了条件，值得推广使用，但目前药物价格较昂贵，使该药的应用受到限制。
参考文献
[1] 衣淑珍.专一性苯二氮
类受体拮抗剂：氟巴西尼.中国新药杂志，1994，4(6)∶320(1999-01-07 收稿), 百拇医药