2型糖尿病病人血IGF-1及IGFBP-3水平与微血管病变的关系
作者：刘聪 潘莉莉 李强 张咏言 刘英敏 郭兑山
单位：刘聪(中国医科大学第二临床学院内分泌科，沈阳 110003)；张咏言(中国医科大学第二临床学院内分泌科，沈阳 110003)；刘英敏(中国医科大学第二临床学院内分泌科，沈阳 110003)；潘莉莉(中国医科大学第二临床学院检验科)；李强(中国医科大学第二临床学院检验科)；郭兑山(中国医科大学第二临床学院检验科)
关键词：胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子结合蛋白-3；2型糖尿病；微血管病变
中国医科大学学报000216 摘要 目的：观察2型糖尿病病人血中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)水平与糖尿病及微血管病变的关系。方法：用ELISA法对76例2型糖尿病病人血中IGF-1及IGFBP-3浓度进行测定。结果：2型糖尿病病人血IGF-1、IGFBP-3水平显著低于正常人(P均<0.01)；糖尿病合并微血管病变组血IGF-1、IGFBP-3水平显著高于无血管病变者(P<0.01，P<0.05)；血IGF-1与IGFBP-3水平呈正相关(r=0.693,P<0.01); 但是IGF-1与FPG呈负相关(r=-0.391,P<0.05); IGFBP-3与HbAlc呈负相关(r=-0.401,P<0.01)。结论：2型糖尿病病人血中IGF-1及IGFBP-3水平降低。糖尿病合并微血管病变时，血IGF-1及IGFBP-3水平升高。IGF-1及IGFBP-3可能参与了糖尿病微血管病变的发生和发展。
, 百拇医药
The Relationship Between IGF-1, IGFBP-3 Levels and Diabetic Angiopathy in Type 2 Diabetes
Liu Cong, Pan Lili, Li Qiang, Zhang Yongyin, Liu Yingmin, Guo Duishan
(Department of Endocrinology, The Second Clinical College, China Medical University, Shenyang,110003)
ABSTRACT Objective:To investigate plasma levels of insulin-like growth factor-1(IGF-1) and its binding protein-3(IGFBP-3) in type 2 diabetes and their relationship with microangiopathy. Methods：Plasma IGF-1 and IGFBP-3 levels were measured by ELISA in 76 patients with type 2 diabetis. Results:Plasma levels of IGF-1 and IGFBP-3 in type 2 diabetic patients were significantly lower than that in control group (P<0.01,P<0.01). IGF-1 and IGFBP-3 in diabetic microangiopathy group were significantly higher than that without angiopathy (P<0.01,P<0.05). IGF-1 correlated posititvely with IGFBP-3(P<0.01), but negatively with FPG(P<0.05). IGFBP-3 correlated negatively with HbAlc (P<0.01). Conclusion:IGF-1 and IGFBP-3 levels decrease in type 2 diabetic patients. IGF-1 and IGFBP-3 may play a role in the development of diabetic micropathy.
, 百拇医药
KEY WORDS insulin-like growth factor-1; insulin-like growth factor binding protein-3; type 2 diabetes; microangiopathy
胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)是结构上类似胰岛素的多肽，具有促进生长发育、促进细胞内葡萄糖的转运及促进细胞分裂增殖的作用[1]。胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)是IGF-1的储存蛋白和运载蛋白。近年来，IGF-1及IGFBP-3与糖尿病及血管病变的关系受到人们的关注。本文测定了76例2型糖尿病病人血中IGF-1及IGFBP-3水平，旨在探讨IGF-1、IGFBP-3与糖尿病及微血管病变的关系。
1 对象与方法
1.1 对象
, 百拇医药
1.1.1 糖尿病组76例，男36例，女40例。年龄26～77岁，病人全部为2型糖尿病，均符合WHO糖尿病诊断标准。其中无血管并发症组29人，男17例，女12例，平均年龄(54±15)岁；伴有微血管病变组47例，男19例，女28例，平均年龄(59±17)岁。包括视网膜病变(经眼科医生通过扩瞳直接检眼镜检查或眼底荧光造影确诊)、糖尿病肾病(24 h尿蛋白排泄率>30 mg)及神经病变。
1.1.2 对照组30例，为健康体检者及献血员。男12例，女18例。平均年龄(50±16)岁。无肝、肾、心、脑病史。
1.2 方法
1.2.1 入院后立即采清晨肘静脉血8 ml，分别测定IGF-1、IGFBP-3、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、胰岛素、C肽及血脂。
1.2.2 IGF-1、IGFBP-3用ELISA法测定。试剂盒由美国445 Medical Center Blvd, Webster, Texas提供。严格按试剂盒说明操作。
, 百拇医药
1.2.3 所有结果用
±s表示，结果处理用t检验，各指标之间进行相关性分析。
2 结果
2.1 2型糖尿病IGF-1、IGFBP-3水平
2型糖尿病病人血IGF-1、IGFBP-3水平显著低于正常人(P均<0.01)。2型糖尿病合并微血管病变组血IGF-1、IGFBP-3水平显著高于无血管病变组(P<0.01，P<0.05)，见表1。
表1 2型糖尿病患者血IGF-1、IGFBP-3水平
Table 1 IGF-1、IGFBP-3 levels in type 2 diabetes 类 别
, http://www.100md.com
对 照
2型糖尿病
全组(n=76)
无血管病变组(n=29)
微血管病变组(n=47)
IGF-1(ng/ml)
162.089±49.108
107.812±54.868**
84.227±41.642
122.368±57.336△△
IGFBP-3(ng/ml)
, http://www.100md.com
35.954±6.971
23.434±11.358**
18.647±8.472
26.389±11.970△
FPG(mmol/L)
4.785±1.785
12.346±4.675**
11.289±4.014
13.139±4.921
PBG(mmol/L)
, http://www.100md.com
6.558±2.547
16.358±6.325**
18.253±9.767
14.665±6.984
HbAcl(%)
5.119±2.361
11.363±3.316**
12.871±4.122
9.017±4.576
与正常人比较，* P<0.05，** P<0.01； 与无血管病变组比较，△ P<0.05，△△ P<0.012.2 IGF-1与IGFBP-3的相关性
, 百拇医药
2.2.1 IGF-1与IGFBP-3呈正相关，n=76，r=0.693,P<0.01,回归方程为Y=0.143X+7.965。
2.2.2 IGF-1与FPG水平呈负相关，n=76,r=-0.392,P<0.05,回归方程为Y=-4.568X+163.753。
2.2.3 IGFBP-3与HbAlc呈负相关，n=76,r=-0.401,P<0.01,回归方程为Y=-2.466X+23.618。
3 讨论
胰岛素样生长因子-1是含有70个氨基酸的多肽[1]，其自分泌、内分泌或旁分泌的异常在糖尿病及微血管并发病发生与发展的过程中起着重要的作用。在血中，IGF-1与IGFBP以复合物形式存在，无活性，只有IGF-1与其特异性受体结合以后才能引起一系列生化学反应。IGFBP-3是人类数量最多、作用最强的结合蛋白，结合了血液中大部分的游离IGF-1。所以IGFBP-3对IGF-1的生物活性起着决定性的作用[2]。本结果糖尿病病人IGF-1与IGFBP-3呈显著正相关，说明IGF-1水平与IGFBP-3有关，提示IGFBP-3可能调节IGF-1在血中的浓度。同时也说明在导致糖尿病微血管病变的过程中，IGF-1与IGFBP-3可能有协同作用。
, 百拇医药
糖尿病病人血IGF-1与IGFBP-3水平显著低于正常人，且IGF-1与FPG呈负相关，提示糖尿病人IGF-1及IGFBP-3水平降低可能与高血糖有关。研究表明[3]，高血糖能抑制IGF-1的合成和释放。同时，高血糖能阻断生长激素对IGF-1及IGFBP-3合成的促进作用。
IGFBP-3与HbAlc呈负相关，而与空腹血糖无相关性，其发生的原因可能是由于IGFBP-3的半衰期较长，在短期内，FPG及胰岛素不影响其血中的浓度[4]。另外，治疗后IGF-1与IGFBP-3比率的升高可能有利于提高IGF-1的活性，增强其在靶组织中的作用。
本结果表明，糖尿病合并微血管病变组血IGF-1，IGFBP-3水平显著高于无微血管病变组，提示IGF-1及IGFBP-3可能与糖尿病微血管病变有关。研究表明[5]，眼球玻璃体中的IGF-1能促进视网膜内皮细胞的趋化性，使其通过内膜屏障移动到玻璃体中，形成新生血管。同时，IGF-1能增加视网膜胶原酶的形成，后者能溶解视网膜胶原、基质及血管的基底膜，使内皮细胞易于移动，导致新生血管的形成[6]，导致糖尿病增殖性视网膜病变的发生。Hammerman等报道[7]，IGF-1能使肾血流量增加，肾小球增生肥大，导致糖尿病肾病的发生。IGF-1对神经再生也有促进作用。有报道[8]，IGF-1能调控交感细胞有丝分裂周期，刺激轴突和神经递质合成，促进少突胶质细胞分化。这些细胞的过度增生，是否会促进糖尿病神经病变的发生，有待于进一步研究。至于IGFBP-3导致糖尿病微血管病变的作用机制，目前尚不清楚，可能与糖尿病人血中IGFBP-3蛋白酶活性增强有关[9]。
, http://www.100md.com
糖尿病微血管病变的发病原因尚不明确，IGF系统可能是病因。在生理条件下，IGF系统并不能导致组织损害。只有在机体损伤，如糖尿病的条件下，才能导致细胞增殖等变化。糖尿病时，IGF-1及IGFBP-3水平的降低可能是对机体的保护性反应。因为此时IGF-1及IGFBP-3水平的升高可能导致血管病变的发生。
参考文献
1，Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins: Biological actions. Endocrine Rew, 1995,16:3-34
2，Sujatha DJ. Insulin-like growth factor binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocrine Reviews, 1997,18(6):801-831
, http://www.100md.com
3，Kersin BR, John Wahren. Effect of insulin on the hepatic production of insulin-like growth factor-1, IGFBP-1, and IGF-1 in insulin dependent diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1994,79(3):872-878
4，Guler HP, Zapfj, Schmid C, et al. Insulin-like growth factors-1 and 2 in healthy man. Estimation of half-lives and production rate. Acta Endocrinol, 1989,121:753-758
5，Grant N, Mameg RN, Fitzgerald C, et al. Insulin-like growth factor-1 acts as an angiogenic agent in rabbit cornea and retin. Diabetologia, 1993,36:282-291
, 百拇医药
6，Thomas Merimee. The interface between diabetic retinopathy, diabetes management and insulin-like growth factors. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997,82(9):2086-2080
7，Hammerman MR， Miller SB. The growth hormone, insulin-like growth factor axis in the kidney revisited. Am J Physiol, 1993,265:1-14
8，刘宝英.胰岛素样生长因子研究进展.国外医学分子生物学分册，1996，3：103～108
9，Breket, A, Lang CH. Insulin-like growth factor binding protein 1 proteolysis in children with insulin dependent diabetes mellitus: a possible role for insulin in the regulation of IGFBP-3 protease activity. J Clin Endocrinol Metab, 1995,80:2282-2288
(1999-03-24收稿), 百拇医药
单位：刘聪(中国医科大学第二临床学院内分泌科，沈阳 110003)；张咏言(中国医科大学第二临床学院内分泌科，沈阳 110003)；刘英敏(中国医科大学第二临床学院内分泌科，沈阳 110003)；潘莉莉(中国医科大学第二临床学院检验科)；李强(中国医科大学第二临床学院检验科)；郭兑山(中国医科大学第二临床学院检验科)
关键词：胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子结合蛋白-3；2型糖尿病；微血管病变
中国医科大学学报000216 摘要 目的：观察2型糖尿病病人血中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)水平与糖尿病及微血管病变的关系。方法：用ELISA法对76例2型糖尿病病人血中IGF-1及IGFBP-3浓度进行测定。结果：2型糖尿病病人血IGF-1、IGFBP-3水平显著低于正常人(P均<0.01)；糖尿病合并微血管病变组血IGF-1、IGFBP-3水平显著高于无血管病变者(P<0.01，P<0.05)；血IGF-1与IGFBP-3水平呈正相关(r=0.693,P<0.01); 但是IGF-1与FPG呈负相关(r=-0.391,P<0.05); IGFBP-3与HbAlc呈负相关(r=-0.401,P<0.01)。结论：2型糖尿病病人血中IGF-1及IGFBP-3水平降低。糖尿病合并微血管病变时，血IGF-1及IGFBP-3水平升高。IGF-1及IGFBP-3可能参与了糖尿病微血管病变的发生和发展。
, 百拇医药
The Relationship Between IGF-1, IGFBP-3 Levels and Diabetic Angiopathy in Type 2 Diabetes
Liu Cong, Pan Lili, Li Qiang, Zhang Yongyin, Liu Yingmin, Guo Duishan
(Department of Endocrinology, The Second Clinical College, China Medical University, Shenyang,110003)
ABSTRACT Objective:To investigate plasma levels of insulin-like growth factor-1(IGF-1) and its binding protein-3(IGFBP-3) in type 2 diabetes and their relationship with microangiopathy. Methods：Plasma IGF-1 and IGFBP-3 levels were measured by ELISA in 76 patients with type 2 diabetis. Results:Plasma levels of IGF-1 and IGFBP-3 in type 2 diabetic patients were significantly lower than that in control group (P<0.01,P<0.01). IGF-1 and IGFBP-3 in diabetic microangiopathy group were significantly higher than that without angiopathy (P<0.01,P<0.05). IGF-1 correlated posititvely with IGFBP-3(P<0.01), but negatively with FPG(P<0.05). IGFBP-3 correlated negatively with HbAlc (P<0.01). Conclusion:IGF-1 and IGFBP-3 levels decrease in type 2 diabetic patients. IGF-1 and IGFBP-3 may play a role in the development of diabetic micropathy.
, 百拇医药
KEY WORDS insulin-like growth factor-1; insulin-like growth factor binding protein-3; type 2 diabetes; microangiopathy
胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)是结构上类似胰岛素的多肽，具有促进生长发育、促进细胞内葡萄糖的转运及促进细胞分裂增殖的作用[1]。胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)是IGF-1的储存蛋白和运载蛋白。近年来，IGF-1及IGFBP-3与糖尿病及血管病变的关系受到人们的关注。本文测定了76例2型糖尿病病人血中IGF-1及IGFBP-3水平，旨在探讨IGF-1、IGFBP-3与糖尿病及微血管病变的关系。
1 对象与方法
1.1 对象
, 百拇医药
1.1.1 糖尿病组76例，男36例，女40例。年龄26～77岁，病人全部为2型糖尿病，均符合WHO糖尿病诊断标准。其中无血管并发症组29人，男17例，女12例，平均年龄(54±15)岁；伴有微血管病变组47例，男19例，女28例，平均年龄(59±17)岁。包括视网膜病变(经眼科医生通过扩瞳直接检眼镜检查或眼底荧光造影确诊)、糖尿病肾病(24 h尿蛋白排泄率>30 mg)及神经病变。
1.1.2 对照组30例，为健康体检者及献血员。男12例，女18例。平均年龄(50±16)岁。无肝、肾、心、脑病史。
1.2 方法
1.2.1 入院后立即采清晨肘静脉血8 ml，分别测定IGF-1、IGFBP-3、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、胰岛素、C肽及血脂。
1.2.2 IGF-1、IGFBP-3用ELISA法测定。试剂盒由美国445 Medical Center Blvd, Webster, Texas提供。严格按试剂盒说明操作。
, 百拇医药
1.2.3 所有结果用
±s表示，结果处理用t检验，各指标之间进行相关性分析。2 结果
2.1 2型糖尿病IGF-1、IGFBP-3水平
2型糖尿病病人血IGF-1、IGFBP-3水平显著低于正常人(P均<0.01)。2型糖尿病合并微血管病变组血IGF-1、IGFBP-3水平显著高于无血管病变组(P<0.01，P<0.05)，见表1。
表1 2型糖尿病患者血IGF-1、IGFBP-3水平
Table 1 IGF-1、IGFBP-3 levels in type 2 diabetes 类 别
, http://www.100md.com
对 照
2型糖尿病
全组(n=76)
无血管病变组(n=29)
微血管病变组(n=47)
IGF-1(ng/ml)
162.089±49.108
107.812±54.868**
84.227±41.642
122.368±57.336△△
IGFBP-3(ng/ml)
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35.954±6.971
23.434±11.358**
18.647±8.472
26.389±11.970△
FPG(mmol/L)
4.785±1.785
12.346±4.675**
11.289±4.014
13.139±4.921
PBG(mmol/L)
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6.558±2.547
16.358±6.325**
18.253±9.767
14.665±6.984
HbAcl(%)
5.119±2.361
11.363±3.316**
12.871±4.122
9.017±4.576
与正常人比较，* P<0.05，** P<0.01； 与无血管病变组比较，△ P<0.05，△△ P<0.012.2 IGF-1与IGFBP-3的相关性
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2.2.1 IGF-1与IGFBP-3呈正相关，n=76，r=0.693,P<0.01,回归方程为Y=0.143X+7.965。
2.2.2 IGF-1与FPG水平呈负相关，n=76,r=-0.392,P<0.05,回归方程为Y=-4.568X+163.753。
2.2.3 IGFBP-3与HbAlc呈负相关，n=76,r=-0.401,P<0.01,回归方程为Y=-2.466X+23.618。
3 讨论
胰岛素样生长因子-1是含有70个氨基酸的多肽[1]，其自分泌、内分泌或旁分泌的异常在糖尿病及微血管并发病发生与发展的过程中起着重要的作用。在血中，IGF-1与IGFBP以复合物形式存在，无活性，只有IGF-1与其特异性受体结合以后才能引起一系列生化学反应。IGFBP-3是人类数量最多、作用最强的结合蛋白，结合了血液中大部分的游离IGF-1。所以IGFBP-3对IGF-1的生物活性起着决定性的作用[2]。本结果糖尿病病人IGF-1与IGFBP-3呈显著正相关，说明IGF-1水平与IGFBP-3有关，提示IGFBP-3可能调节IGF-1在血中的浓度。同时也说明在导致糖尿病微血管病变的过程中，IGF-1与IGFBP-3可能有协同作用。
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糖尿病病人血IGF-1与IGFBP-3水平显著低于正常人，且IGF-1与FPG呈负相关，提示糖尿病人IGF-1及IGFBP-3水平降低可能与高血糖有关。研究表明[3]，高血糖能抑制IGF-1的合成和释放。同时，高血糖能阻断生长激素对IGF-1及IGFBP-3合成的促进作用。
IGFBP-3与HbAlc呈负相关，而与空腹血糖无相关性，其发生的原因可能是由于IGFBP-3的半衰期较长，在短期内，FPG及胰岛素不影响其血中的浓度[4]。另外，治疗后IGF-1与IGFBP-3比率的升高可能有利于提高IGF-1的活性，增强其在靶组织中的作用。
本结果表明，糖尿病合并微血管病变组血IGF-1，IGFBP-3水平显著高于无微血管病变组，提示IGF-1及IGFBP-3可能与糖尿病微血管病变有关。研究表明[5]，眼球玻璃体中的IGF-1能促进视网膜内皮细胞的趋化性，使其通过内膜屏障移动到玻璃体中，形成新生血管。同时，IGF-1能增加视网膜胶原酶的形成，后者能溶解视网膜胶原、基质及血管的基底膜，使内皮细胞易于移动，导致新生血管的形成[6]，导致糖尿病增殖性视网膜病变的发生。Hammerman等报道[7]，IGF-1能使肾血流量增加，肾小球增生肥大，导致糖尿病肾病的发生。IGF-1对神经再生也有促进作用。有报道[8]，IGF-1能调控交感细胞有丝分裂周期，刺激轴突和神经递质合成，促进少突胶质细胞分化。这些细胞的过度增生，是否会促进糖尿病神经病变的发生，有待于进一步研究。至于IGFBP-3导致糖尿病微血管病变的作用机制，目前尚不清楚，可能与糖尿病人血中IGFBP-3蛋白酶活性增强有关[9]。
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糖尿病微血管病变的发病原因尚不明确，IGF系统可能是病因。在生理条件下，IGF系统并不能导致组织损害。只有在机体损伤，如糖尿病的条件下，才能导致细胞增殖等变化。糖尿病时，IGF-1及IGFBP-3水平的降低可能是对机体的保护性反应。因为此时IGF-1及IGFBP-3水平的升高可能导致血管病变的发生。
参考文献
1，Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins: Biological actions. Endocrine Rew, 1995,16:3-34
2，Sujatha DJ. Insulin-like growth factor binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocrine Reviews, 1997,18(6):801-831
, http://www.100md.com
3，Kersin BR, John Wahren. Effect of insulin on the hepatic production of insulin-like growth factor-1, IGFBP-1, and IGF-1 in insulin dependent diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1994,79(3):872-878
4，Guler HP, Zapfj, Schmid C, et al. Insulin-like growth factors-1 and 2 in healthy man. Estimation of half-lives and production rate. Acta Endocrinol, 1989,121:753-758
5，Grant N, Mameg RN, Fitzgerald C, et al. Insulin-like growth factor-1 acts as an angiogenic agent in rabbit cornea and retin. Diabetologia, 1993,36:282-291
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6，Thomas Merimee. The interface between diabetic retinopathy, diabetes management and insulin-like growth factors. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997,82(9):2086-2080
7，Hammerman MR， Miller SB. The growth hormone, insulin-like growth factor axis in the kidney revisited. Am J Physiol, 1993,265:1-14
8，刘宝英.胰岛素样生长因子研究进展.国外医学分子生物学分册，1996，3：103～108
9，Breket, A, Lang CH. Insulin-like growth factor binding protein 1 proteolysis in children with insulin dependent diabetes mellitus: a possible role for insulin in the regulation of IGFBP-3 protease activity. J Clin Endocrinol Metab, 1995,80:2282-2288
(1999-03-24收稿), 百拇医药