7-硝基吲唑在脑缺血再灌流中的保护作用机制
作者：高谦 余华峰
单位：高谦(北京市积水潭医院神经内科100035)；余华峰(首都医科大学附属同仁堂医院神经内科,北京100005)
关键词：神经元型一氧化氮合酶抑制剂；7-硝基吲唑；脑缺血再灌流
中国新药杂志000203 摘要 综述了具有高度选择性的神经元型一氧化氮合酶抑制剂(nNOSI)7-硝基吲唑的特性和其在脑缺血再灌流中的保护作用机制，为临床应用nNOSI治疗缺血性脑血管病提供理论依据。
MECHANISM OF THE PROTECTIVE EFFECTS OF 7-NITROINDAZOLE
ON CEREBRAL ISCHEMIC REPERFUSION
Gao Qian, Yu Huafeng
, http://www.100md.com
(Department of Neurology, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035)
ABSTRACT The characterastics of 7-nitroindazole, a selective inhibitor of neuronal nitric oxide synthase (nNOSI), and its mechanism of action on cerebral ischemic reperfusion is reviewed in an attempt to offer basis for clinical use of nNOSI.
KEY WORDS Neuronal nitric oxide synthase inhibitor；7-nitroindazole；Cerebral ischemia-reperfusion
, 百拇医药
一氧化氮合酶(NOS)是合成一氧化氮(NO)的关键酶，分为3种亚型，其中神经元型NOS(nNOS)和内皮型NOS(eNOS)在缺血再灌流早期发挥作用，诱导型NOS(iNOS)在缺血再灌流晚期发挥作用，国内外倾向于eNOS起脑保护作用，nNOS和iNOS则起脑损害作用[1，2]，所以，发掘高效、高选择性的神经元型一氧化氮合酶抑制剂(nNOSI)很有意义。目前，对神经元型NOS干预实验应用较多的是7-硝基吲唑(7-nitroindazole,7-NI)，它是一种选择性nNOSI,可改善脑缺血再灌流的预后，减少坏死神经元的数量。本文对7-NI的特性和其在脑缺血再灌流中的保护作用机制作一综述，为临床应用nNOSI治疗缺血性脑血管病提供理论依据。
1 7-NI的特性
7-NI的结构为吲唑苯环第7位氢原子被硝基取代，其硝基具有电子回收活性，带有净负电势，因此，可结合nNOS的血红素修复族且不影响包含黄素的还原酶区，从而干扰nNOS的电子流和nNOS的激活，阻止NO的合成；而且，7-NI还可部分干扰L-精氨酸和四氢生物蝶呤(BH4)的结合位点[3]。在体外，7-NI对nNOS和eNOS的抑制效力几乎相同，但其在体内实验如对小鼠、大鼠、鸽子和猪等的实验中对动脉血压均无影响，提示7-NI对体内eNOS无作用。7-NI在离体实验中抑制eNOS活性而在体内却不抑制的机制仍不清楚，Mayer等[3]推论：① 7-NI对在体nNOS的优先抑制是由于脑内某些特定区域相对低水平的L-精氨酸和(或)BH4造成的；② 7-NI的吸收和(或)代谢率可能在各个组织不同，神经元与内皮细胞对药物摄取不同，体内完整的内皮细胞对7-NI摄取差，这两点可能是7-NI在体选择性的原因。而且，7-NI在不同脑区作用不同或其作用强度不一，Kalisch等[4]观察大鼠用7-NI(25 mg/kg，ip)，0.5 h时最大抑制海马、纹状体NOS活性60%，而小脑、黑质则至少为85%。从7-NI的剂量反应曲线上得知：从大脑皮质、小脑、黑质获得的ED50值比纹状体、海马的ED50值低，可能是由于不同靶器官nNOS含量不同或各器官相对血流量不等使7-NI摄入量不同所致。
, 百拇医药
2 7-NI在脑缺血再灌流中的保护作用机制
对7-NI的药理学作用的早期研究表明，该化合物有一种由L-精氨酸可部分逆转的抗感受伤害的作用。研究者们发现，无论是短暂脑缺血还是永久脑缺血模型中，7-NI均能产生显著的神经保护作用，以下从几方面探讨7-NI对脑缺血再灌流损伤的保护作用机制。
2.1 直接抑制nNOS活性 7-NI选择性抑制nNOS，降低神经元合成的过量NO对神经组织的直接损害以及降低NO与超氧阴离子(O2-*))迅速反应生成毒性更强的过氧亚硝酸离子(ONOO-)对脑的继发损害[5，6]。姜德华等[6]观察7-NI对大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)3 h再灌流的影响，发现脑缺血1.5 h后应用7-NI(25 mg/kg，ip)可减少大鼠脑梗塞灶范围，且主要减少皮质梗塞灶，其作用可被NO合成前体L-精氨酸逆转，D-精氨酸则否，说明7-NI是通过抑制NO的生物合成起保护作用的。Higuchi等[7]测新生鼠脑缺血再灌流时NO代谢物的变化，发现有两个峰，一个在缺血期，一个在再灌流期，他们与Samdani等[1]观点一致，认为NO诱导的神经损伤是一个链锁反应，早期由nNOS诱发，以后由iNOS引起，他们的实验发现：缺血前给予7-NI可抑制低氧期和再供氧期NO双峰，7-NI在脑缺血再灌流晚期直接抑制iNOS活性不太可能，因为7-NI半衰期短，其最大抑制作用发生在系统注射后0.5 h，4 h后其抑制效果即不完全。7-NI通过其对nNOS的直接抑制降低了初期增高的NO，然后，它可能还通过抑制iNOS的诱导，间接抑制缺血再灌流晚期NO的骤升[7]。
, 百拇医药
2.2 降低脑缺血再灌流时升高的兴奋性氨基酸 Kahn等[8]研究发现，7-NI不影响神经递质的基础值，但可显著减少缺血和再灌流时升高的谷氨酸、甘氨酸的值。脑缺血再灌流期间，神经元突触前终末膜的去极化可激发兴奋性氨基酸(EAA)如谷氨酸的释放，推测这种释放是通过一种钙依赖的途径，而再灌流时自由基的激增能激发海马中谷氨酸的大量释放。自由基形成和谷氨酸的释放在导致缺血性神经元死亡的一系列过程中互相联系、协同发挥作用。谷氨酸还通过抑制胱氨酸的转运而引起内生性抗氧化物谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽(GSH/GSSH)比例降低，内生性抗氧化物的减少可引起细胞氧应激调节系统失衡，降低神经元维持氧化还原平衡的能力，最终发生缺血后神经元破坏。突触间隙中EAA浓度的相对增高对突触后敏感的神经元具有兴奋毒性作用，通过在缺血期间造成突触后神经元的去极化、钙内流及代谢衰竭而引起细胞死亡[9]。脑缺血后迟发甘氨酸释放可能是神经元损伤的另一重要因素，脑缺血易损区可见甘氨酸的持续释放，这种到再灌流期仍持续释放的甘氨酸可导致NMDA受体持续激活，由此引发Ca2+浓度变化和神经元损伤进一步加重。7-NI不仅使缺血再灌流期甘氨酸释放水平降低，而且使甘氨酸更快地恢复到基础水平。所以，7-NI的神经保护作用机制可能在于对脑缺血再灌流中谷氨酸和甘氨酸释放的抑制，从而降低MNDA和其他谷氨酸受体的激活，这种对兴奋性神经递质的抑制可导致兴奋毒性的降低，因此减轻了脑损伤[8]。
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2.3 降低缺血状态下多巴胺的释放 许多研究表明，缺血期过度的神经元性多巴胺释放是纹状体神经损伤病理过程中的一个重要因素。在大鼠纹状体脑片上，L-精氨酸和NO供体鲁辛黑盐(RBS)可增高多巴胺的基础释放，NO促进多巴胺释放的作用与激活纹状体多巴胺能神经末梢突触前NMDA受体有关[10]。张绍东等[11]和Spatz等[12]的实验发现缺血状态下，多巴胺的释放受NO的介导，抑制NOS后能明显降低多巴胺的大量释放，有助于阻止脑损害的发展。而Kahn等人的早期实验也证实局部应用NOSI显著降低脑缺血再灌流期多巴胺的释放，故Kahn等[8]推测7-NI可能也降低缺血状态下多巴胺的释放，从而减轻神经元的损伤。
2.4 降低反应活性氧及自由基 NO可与O2(-*)反应生成ONOO-，它可以降解为羟自由基(OH·)。这些反应活性氧(ROS)可导致兴奋性神经递质释放增多，这又可导致神经损伤加剧。Numagami等[13]研究大鼠短暂MCAO和全脑缺血模型，发现ROS产量有两个高峰，分别为再灌流后5和20 min，7-NI不能减少第一峰的量，却能减少第二峰的量，它通过降低ROS来保护脑组织[8]。Mayer等[3]用纯化的猪脑NOS来研究7-NI对NOS酶抑制的分子机制及脑保护机制，发现脑内nNOS合成NO时需要分子氧的活化，而分子氧的活化是由位于nNOS酶催化中心的修复族亚铁血红素完成的。脑缺血时，氧活化与L-精氨酸代谢不平衡，在缺乏L-精氨酸下导致H2O2和O2(-*)生成，由此可引发脑损伤，已证实7-NI抑制NOS酶中心的亚铁血红素，从而抑制H2O2和O2(-*)的产生。
, 百拇医药
2.5 脑血管作用 目前，还不能除外7-NI的神经保护作用部分地是由于一种脑血管作用，但实际上当研究NO的神经毒作用，尤其是海马损伤时应考虑到在脑血流局部调节中nNOS的可能参与，因为已发现在海马中nNOS阳性神经元与血管密切相关，已有实验证明在基础条件下，7-NI静脉注射后可使某些脑结构中血流量降低，且降低脑血管对高碳酸血症的反应，但不降低外周动脉血压[14]。所以，7-NI可能减轻缺血再灌流时的过度充血症，由此降低再灌流早期O2(-*)的激增，限制细胞毒氧化物如过氧亚硝酸盐的合成以达到脑保护作用。
2.6 低温效应 Nanri等[15]在研究大鼠短暂脑缺血时发现7-NI可导致清醒大鼠身体和大脑温度明显降低。由7-NI所致的体温降低看起来与nNOS活性无关，因为该低温效应不能被L-精氨酸逆转，此低温也不是由于7-NI对脑新陈代谢的影响造成，因为脑葡萄糖代谢率在注射7-NI后30～40 min在清醒大鼠中未改变[14]。这种由7-NI诱发的相对较晚的低温效应在沙土鼠中不发生[16]，在小鼠中不规则地发生[17，18]，除Nanri等[15]和Schulz等[19]实验外，通常在大鼠也未发生，这可能是由于各实验过程中的温度控制条件、测定方法不同或缺乏测定方法有关。由于低温对脑缺血再灌流时神经保护作用极有效(即使是迟发的)，所以，在未加外界热源条件下，7-NI的低温效应可起神经保护作用。
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2.7 麻醉效应 Coert等[5]实验表明：腹腔注射7-NI 10和100 mg/kg均显著降低大鼠短暂MCAO后皮质梗死体积，与对照组相比，给予前一剂量梗死体积降低了70%，后一剂量降低了92%，所以后者药效较好。他们发现100 mg/kg 7-NI加强了麻醉效果，延迟苏醒时间，且使心率降低到150～200次/min(正常约为300次/min)，这种持续镇静和麻醉的作用可能有助于脑保护。
3 结语
综上所述，7-NI能透过血脑屏障，选用适量，可减轻脑缺血再灌流后神经元的损伤，有利于改善脑卒中的预后，值得进一步研究，以为临床治疗缺血性脑血管病选择应用nNOSI提供理论依据。
参 考 文 献
1，Samdani AF, Dawson TM, Dawson VL. NOS in models of focal ischemia. Stroke, 1997,28(6)∶1283
, 百拇医药
2，冯亦璞.缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状.药学学报,1999,34(1)∶72
3，Mayer B, Klatt P, Werner ER, et al. Molecular mechanisms of inhibition of porcine brain NOS by the antinociceptive drug 7-NI. Neuropharmacology, 1994,33(11)∶1253
4，Kalisch BE, Connop BP. Differential action of 7-NI on rat brain NOS. Neurosci Lett, 1996,219(1)∶75
5，Coert BA, Anderson RE, Meyer FB. A comparative study of the effects of two NOSIs and two NO donors on temporary focal cerebral ischemia in the Wistar rat. J Neurosurg,1999,90(2)∶332
, http://www.100md.com
6，姜德华，金南革，玄汉石，等.7-NI减小大鼠暂时性局灶性脑梗塞灶范围.中风与神经疾病杂志,1998,15(6)∶342
7，Higuchi Y, Hattori H, Kume T, et al. Increase in NO in the hypoxic-ischemic neonatal rat brain and suppression by 7-NI and aminoguanidine. Eur J Pharmacol, 1998,342(1)∶47
8，Kahn RA, Panah M, Weinberger J. Modulation of ischemic excitatory neurotransmitter and r-aminobutyric acid release during global temporary cerebral ischmia by selective nNOSI. Anesth Analg, 1997,84(3)∶997
, 百拇医药
9，Lyden PD, Hedges B. Protective effect of synaptic inhibition during cerebral ischemia in rats and rabbits. Stroke, 1992,23(7)∶1463
10，Sandor NT, Brassai A, Puskas A, et al. Role of NO in modulating neurotransmitter release from rat striatum. Brain Res Bull, 1995,36(5)∶483
11，张绍东，程兰英，徐超,等. 一氧化氮合酶抑制剂对缺血纹状体多巴胺释放的影响. 中华神经外科杂志,1998，14(5)∶303
12，Spatz M. Modulation of striatal DA release in cerebral ischemia by L-arginine. Neurochem Res, 1995,20(5)∶491
, http://www.100md.com
13，Numagami Y, Sato S, Ohnishi ST. Attenuation of rat ischemicbrain damage by aged garlic extracts: a protcting mechanism as antioxidants. Neurochem Int, 1996,29(2)∶135
14，Kelly PAT, Ritchie IM, Arbuthnott GW. Inhibition of nNOS by 7-NI:effects upon local cerebral blood flow and glucose use in the rat. J Cereb Blood Flow Matab, 1995, 15(8)∶766
15，Nanri K, Montecot C, Springhetti V, et al. The selective inhibitor of nNOS,7-NI, reduces the delayed neuronal damage due to forebrain ischemia in rats. Stroke, 1998,29(6)∶1248
, 百拇医药
16，O′Neill MJ, Hicks C, Ward M. Neuroprotective effects of 7-NI in the gerbil model of global cerebral ischmia. Eur J Pharmacol, 1996, 310(2)∶115
17，Itzhak Y, Ali SF. The nNOSI, 7-NI, protects against methamphetamine-induced neurotoxicity in vivo. J Neurochem, 1996,67(5)∶1770
18，Dimonte DA, Royland JE, Jakowec MW, et al. Role of NO in methamphetamine neurotoxicity: protection by 7-NI, an inhibitor of nNOS. J Neurochem, 1996,67(6)∶2443
19，Schulz JB, Matthews RT, Jenkins BG, et al. Blockade of nNOS protects against excitotocity in vivo. J Neurosci, 1995,15(24)∶8419
(收稿：1999-07-13 修回：1999-12-15), 百拇医药
单位：高谦(北京市积水潭医院神经内科100035)；余华峰(首都医科大学附属同仁堂医院神经内科,北京100005)
关键词：神经元型一氧化氮合酶抑制剂；7-硝基吲唑；脑缺血再灌流
中国新药杂志000203 摘要 综述了具有高度选择性的神经元型一氧化氮合酶抑制剂(nNOSI)7-硝基吲唑的特性和其在脑缺血再灌流中的保护作用机制，为临床应用nNOSI治疗缺血性脑血管病提供理论依据。
MECHANISM OF THE PROTECTIVE EFFECTS OF 7-NITROINDAZOLE
ON CEREBRAL ISCHEMIC REPERFUSION
Gao Qian, Yu Huafeng
, http://www.100md.com
(Department of Neurology, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035)
ABSTRACT The characterastics of 7-nitroindazole, a selective inhibitor of neuronal nitric oxide synthase (nNOSI), and its mechanism of action on cerebral ischemic reperfusion is reviewed in an attempt to offer basis for clinical use of nNOSI.
KEY WORDS Neuronal nitric oxide synthase inhibitor；7-nitroindazole；Cerebral ischemia-reperfusion
, 百拇医药
一氧化氮合酶(NOS)是合成一氧化氮(NO)的关键酶，分为3种亚型，其中神经元型NOS(nNOS)和内皮型NOS(eNOS)在缺血再灌流早期发挥作用，诱导型NOS(iNOS)在缺血再灌流晚期发挥作用，国内外倾向于eNOS起脑保护作用，nNOS和iNOS则起脑损害作用[1，2]，所以，发掘高效、高选择性的神经元型一氧化氮合酶抑制剂(nNOSI)很有意义。目前，对神经元型NOS干预实验应用较多的是7-硝基吲唑(7-nitroindazole,7-NI)，它是一种选择性nNOSI,可改善脑缺血再灌流的预后，减少坏死神经元的数量。本文对7-NI的特性和其在脑缺血再灌流中的保护作用机制作一综述，为临床应用nNOSI治疗缺血性脑血管病提供理论依据。
1 7-NI的特性
7-NI的结构为吲唑苯环第7位氢原子被硝基取代，其硝基具有电子回收活性，带有净负电势，因此，可结合nNOS的血红素修复族且不影响包含黄素的还原酶区，从而干扰nNOS的电子流和nNOS的激活，阻止NO的合成；而且，7-NI还可部分干扰L-精氨酸和四氢生物蝶呤(BH4)的结合位点[3]。在体外，7-NI对nNOS和eNOS的抑制效力几乎相同，但其在体内实验如对小鼠、大鼠、鸽子和猪等的实验中对动脉血压均无影响，提示7-NI对体内eNOS无作用。7-NI在离体实验中抑制eNOS活性而在体内却不抑制的机制仍不清楚，Mayer等[3]推论：① 7-NI对在体nNOS的优先抑制是由于脑内某些特定区域相对低水平的L-精氨酸和(或)BH4造成的；② 7-NI的吸收和(或)代谢率可能在各个组织不同，神经元与内皮细胞对药物摄取不同，体内完整的内皮细胞对7-NI摄取差，这两点可能是7-NI在体选择性的原因。而且，7-NI在不同脑区作用不同或其作用强度不一，Kalisch等[4]观察大鼠用7-NI(25 mg/kg，ip)，0.5 h时最大抑制海马、纹状体NOS活性60%，而小脑、黑质则至少为85%。从7-NI的剂量反应曲线上得知：从大脑皮质、小脑、黑质获得的ED50值比纹状体、海马的ED50值低，可能是由于不同靶器官nNOS含量不同或各器官相对血流量不等使7-NI摄入量不同所致。
, 百拇医药
2 7-NI在脑缺血再灌流中的保护作用机制
对7-NI的药理学作用的早期研究表明，该化合物有一种由L-精氨酸可部分逆转的抗感受伤害的作用。研究者们发现，无论是短暂脑缺血还是永久脑缺血模型中，7-NI均能产生显著的神经保护作用，以下从几方面探讨7-NI对脑缺血再灌流损伤的保护作用机制。
2.1 直接抑制nNOS活性 7-NI选择性抑制nNOS，降低神经元合成的过量NO对神经组织的直接损害以及降低NO与超氧阴离子(O2-*))迅速反应生成毒性更强的过氧亚硝酸离子(ONOO-)对脑的继发损害[5，6]。姜德华等[6]观察7-NI对大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)3 h再灌流的影响，发现脑缺血1.5 h后应用7-NI(25 mg/kg，ip)可减少大鼠脑梗塞灶范围，且主要减少皮质梗塞灶，其作用可被NO合成前体L-精氨酸逆转，D-精氨酸则否，说明7-NI是通过抑制NO的生物合成起保护作用的。Higuchi等[7]测新生鼠脑缺血再灌流时NO代谢物的变化，发现有两个峰，一个在缺血期，一个在再灌流期，他们与Samdani等[1]观点一致，认为NO诱导的神经损伤是一个链锁反应，早期由nNOS诱发，以后由iNOS引起，他们的实验发现：缺血前给予7-NI可抑制低氧期和再供氧期NO双峰，7-NI在脑缺血再灌流晚期直接抑制iNOS活性不太可能，因为7-NI半衰期短，其最大抑制作用发生在系统注射后0.5 h，4 h后其抑制效果即不完全。7-NI通过其对nNOS的直接抑制降低了初期增高的NO，然后，它可能还通过抑制iNOS的诱导，间接抑制缺血再灌流晚期NO的骤升[7]。
, 百拇医药
2.2 降低脑缺血再灌流时升高的兴奋性氨基酸 Kahn等[8]研究发现，7-NI不影响神经递质的基础值，但可显著减少缺血和再灌流时升高的谷氨酸、甘氨酸的值。脑缺血再灌流期间，神经元突触前终末膜的去极化可激发兴奋性氨基酸(EAA)如谷氨酸的释放，推测这种释放是通过一种钙依赖的途径，而再灌流时自由基的激增能激发海马中谷氨酸的大量释放。自由基形成和谷氨酸的释放在导致缺血性神经元死亡的一系列过程中互相联系、协同发挥作用。谷氨酸还通过抑制胱氨酸的转运而引起内生性抗氧化物谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽(GSH/GSSH)比例降低，内生性抗氧化物的减少可引起细胞氧应激调节系统失衡，降低神经元维持氧化还原平衡的能力，最终发生缺血后神经元破坏。突触间隙中EAA浓度的相对增高对突触后敏感的神经元具有兴奋毒性作用，通过在缺血期间造成突触后神经元的去极化、钙内流及代谢衰竭而引起细胞死亡[9]。脑缺血后迟发甘氨酸释放可能是神经元损伤的另一重要因素，脑缺血易损区可见甘氨酸的持续释放，这种到再灌流期仍持续释放的甘氨酸可导致NMDA受体持续激活，由此引发Ca2+浓度变化和神经元损伤进一步加重。7-NI不仅使缺血再灌流期甘氨酸释放水平降低，而且使甘氨酸更快地恢复到基础水平。所以，7-NI的神经保护作用机制可能在于对脑缺血再灌流中谷氨酸和甘氨酸释放的抑制，从而降低MNDA和其他谷氨酸受体的激活，这种对兴奋性神经递质的抑制可导致兴奋毒性的降低，因此减轻了脑损伤[8]。
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2.3 降低缺血状态下多巴胺的释放 许多研究表明，缺血期过度的神经元性多巴胺释放是纹状体神经损伤病理过程中的一个重要因素。在大鼠纹状体脑片上，L-精氨酸和NO供体鲁辛黑盐(RBS)可增高多巴胺的基础释放，NO促进多巴胺释放的作用与激活纹状体多巴胺能神经末梢突触前NMDA受体有关[10]。张绍东等[11]和Spatz等[12]的实验发现缺血状态下，多巴胺的释放受NO的介导，抑制NOS后能明显降低多巴胺的大量释放，有助于阻止脑损害的发展。而Kahn等人的早期实验也证实局部应用NOSI显著降低脑缺血再灌流期多巴胺的释放，故Kahn等[8]推测7-NI可能也降低缺血状态下多巴胺的释放，从而减轻神经元的损伤。
2.4 降低反应活性氧及自由基 NO可与O2(-*)反应生成ONOO-，它可以降解为羟自由基(OH·)。这些反应活性氧(ROS)可导致兴奋性神经递质释放增多，这又可导致神经损伤加剧。Numagami等[13]研究大鼠短暂MCAO和全脑缺血模型，发现ROS产量有两个高峰，分别为再灌流后5和20 min，7-NI不能减少第一峰的量，却能减少第二峰的量，它通过降低ROS来保护脑组织[8]。Mayer等[3]用纯化的猪脑NOS来研究7-NI对NOS酶抑制的分子机制及脑保护机制，发现脑内nNOS合成NO时需要分子氧的活化，而分子氧的活化是由位于nNOS酶催化中心的修复族亚铁血红素完成的。脑缺血时，氧活化与L-精氨酸代谢不平衡，在缺乏L-精氨酸下导致H2O2和O2(-*)生成，由此可引发脑损伤，已证实7-NI抑制NOS酶中心的亚铁血红素，从而抑制H2O2和O2(-*)的产生。
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2.5 脑血管作用 目前，还不能除外7-NI的神经保护作用部分地是由于一种脑血管作用，但实际上当研究NO的神经毒作用，尤其是海马损伤时应考虑到在脑血流局部调节中nNOS的可能参与，因为已发现在海马中nNOS阳性神经元与血管密切相关，已有实验证明在基础条件下，7-NI静脉注射后可使某些脑结构中血流量降低，且降低脑血管对高碳酸血症的反应，但不降低外周动脉血压[14]。所以，7-NI可能减轻缺血再灌流时的过度充血症，由此降低再灌流早期O2(-*)的激增，限制细胞毒氧化物如过氧亚硝酸盐的合成以达到脑保护作用。
2.6 低温效应 Nanri等[15]在研究大鼠短暂脑缺血时发现7-NI可导致清醒大鼠身体和大脑温度明显降低。由7-NI所致的体温降低看起来与nNOS活性无关，因为该低温效应不能被L-精氨酸逆转，此低温也不是由于7-NI对脑新陈代谢的影响造成，因为脑葡萄糖代谢率在注射7-NI后30～40 min在清醒大鼠中未改变[14]。这种由7-NI诱发的相对较晚的低温效应在沙土鼠中不发生[16]，在小鼠中不规则地发生[17，18]，除Nanri等[15]和Schulz等[19]实验外，通常在大鼠也未发生，这可能是由于各实验过程中的温度控制条件、测定方法不同或缺乏测定方法有关。由于低温对脑缺血再灌流时神经保护作用极有效(即使是迟发的)，所以，在未加外界热源条件下，7-NI的低温效应可起神经保护作用。
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2.7 麻醉效应 Coert等[5]实验表明：腹腔注射7-NI 10和100 mg/kg均显著降低大鼠短暂MCAO后皮质梗死体积，与对照组相比，给予前一剂量梗死体积降低了70%，后一剂量降低了92%，所以后者药效较好。他们发现100 mg/kg 7-NI加强了麻醉效果，延迟苏醒时间，且使心率降低到150～200次/min(正常约为300次/min)，这种持续镇静和麻醉的作用可能有助于脑保护。
3 结语
综上所述，7-NI能透过血脑屏障，选用适量，可减轻脑缺血再灌流后神经元的损伤，有利于改善脑卒中的预后，值得进一步研究，以为临床治疗缺血性脑血管病选择应用nNOSI提供理论依据。
参 考 文 献
1，Samdani AF, Dawson TM, Dawson VL. NOS in models of focal ischemia. Stroke, 1997,28(6)∶1283
, 百拇医药
2，冯亦璞.缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状.药学学报,1999,34(1)∶72
3，Mayer B, Klatt P, Werner ER, et al. Molecular mechanisms of inhibition of porcine brain NOS by the antinociceptive drug 7-NI. Neuropharmacology, 1994,33(11)∶1253
4，Kalisch BE, Connop BP. Differential action of 7-NI on rat brain NOS. Neurosci Lett, 1996,219(1)∶75
5，Coert BA, Anderson RE, Meyer FB. A comparative study of the effects of two NOSIs and two NO donors on temporary focal cerebral ischemia in the Wistar rat. J Neurosurg,1999,90(2)∶332
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6，姜德华，金南革，玄汉石，等.7-NI减小大鼠暂时性局灶性脑梗塞灶范围.中风与神经疾病杂志,1998,15(6)∶342
7，Higuchi Y, Hattori H, Kume T, et al. Increase in NO in the hypoxic-ischemic neonatal rat brain and suppression by 7-NI and aminoguanidine. Eur J Pharmacol, 1998,342(1)∶47
8，Kahn RA, Panah M, Weinberger J. Modulation of ischemic excitatory neurotransmitter and r-aminobutyric acid release during global temporary cerebral ischmia by selective nNOSI. Anesth Analg, 1997,84(3)∶997
, 百拇医药
9，Lyden PD, Hedges B. Protective effect of synaptic inhibition during cerebral ischemia in rats and rabbits. Stroke, 1992,23(7)∶1463
10，Sandor NT, Brassai A, Puskas A, et al. Role of NO in modulating neurotransmitter release from rat striatum. Brain Res Bull, 1995,36(5)∶483
11，张绍东，程兰英，徐超,等. 一氧化氮合酶抑制剂对缺血纹状体多巴胺释放的影响. 中华神经外科杂志,1998，14(5)∶303
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(收稿：1999-07-13 修回：1999-12-15), 百拇医药