金属大环钴配合物与咪唑类化合物轴向配位电化学性质与空间位阻关系研究*
作者：延 玺 刘向荣 朱守荣 林华宽 朱志昂 陈荣悌
单位：刘向荣 沈阳药科大学基础部，沈阳 110015；朱守荣 林华宽 朱志昂 陈荣悌 南开大学化学系，天津 300071
关键词：大环配合物；咪唑类化合物；电化学
中国药物化学杂志990408
摘 要 合成了维生素B12模拟物高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环十四-4，11-二烯钴(Ⅲ)，采用循环伏安法研究了与咪唑类化合物的轴向配位反应电化学性质变化，实验结果表明，咪唑类轴向配体可使维生素B12模拟物中心离子Co(Ⅲ)/Co(Ⅱ)电对半波电位负移，其半波电位负移值的大小与轴向配体的空间位阻有关.首次提出，咪唑类药物可能通过轴向配位反应，改变维生素B12的电化学生物功能，从而引发人类造血系统疾病及肝脏病变产生的观点.
, 百拇医药
Studies on the Relation of Electrochemical Properties
and Spatial Hindrance of the Axial Coordination Reaction
of Imidazole Compounds with Metal Macrocyclic Complex
Yan Xi,Liu Xiangrong,Zhu Shourong,Lin Huakuan,Zhu Zhi′ang,Chen Rongti
(Department of Chemistry,Nankai University,Tianjin 300071)
Abstract The dichloro(5，7，7，12，14，14-hexamethyl-1，4，8，11-tetraazacyclotetradeca-4，11-diene_cobalt(Ⅲ)perchlorate[Co(C16H32N4)Cl2]ClO4 was prepared for imitating vitamin B12.Electrochemical properties of the axial coordination reaction of three imidazole compounds with[Co(C16H32N4)Cl2]ClO4 were reported.It was confirmed that the cobalt centre could be coordinated with imidazole compounds;this result made a negative shift of the half-wave potential of the Co(Ⅲ)/Co(Ⅱ) reaction.The numerical value of the negative shift of half-wave potential was concerned in spatial hindrance of axial ligands.It was first put forward here that imidazole drugs may change electrochemical properties of vitamin B12 so as to make people catch diseases of the blood and liver.
, 百拇医药
Key words macrocyclic complex;imidazole compounds;electrochemistry
咪唑类抗真菌药物具有广谱抗真菌作用，对浅部、深部真菌病的致病菌均具有抗菌活性.但是近年来随着临床的广泛应用，不良反应发生率也升高，有的还较为严重，主要表现在神经系统、消化系统和造血系统，可引起恶心、呕吐、腹泻、头晕、皮疹、贫血、高脂血症等症状的出现，特别是对人体肝脏的损害更令人关注〔1～3〕，然而目前其病因仍不清楚.根据文献〔4〕报道，一些含咪唑环的小分子物质可以和金属大环配合物发生相互作用，使大环配合物的性质发生改变.而维生素B12〔5〕就是一种大环钴的配合物，它在人体的生命活动中起着十分重要的作用，它是造血过程中的催化剂，能促进血液中有形物质的成熟，具有防止脂肪在肝中沉积的作用，在生物体系中起辅酶的作用.它的缺乏会引起造血及神经系统疾病的发生，比如临床上已用补充维素B12的方法来治疗恶性贫血、三叉神经痛、多发性硬化症及其它神经疾病.为了探讨咪唑类化合物对维生素B12的生物功能的影响，作者利用生物配位化学模拟法，采用高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环-4，11-二烯钴(Ⅲ)作为它的模拟物，从热力学、快速反应动力学及抗菌生物效应几个方面研究了咪唑类化合物与维生素B12模拟物的相互作用，结果表明咪唑类化合物与模拟物可以形成稳定的轴向配合物，而且该类反应属快反应，应用停流反应技术测定，其反应一般在300～500 ms就可完成.抗菌生物效应证实，模拟物与咪唑所形成的轴向配合物对耐青霉素的金黄色葡萄球菌显示出抗菌作用，而在未形成轴向配合物之前，咪唑及模拟物对该菌都不敏感.这说明，小分子咪唑和大环钴配合物相互作用后，大环钴配合物的生物学性质发生了改变.下面用三电极体系对咪唑类化合物与模拟物相互作用电化学性质进行研究，以进一步探明咪唑类药物产生毒副作用的可能机理.由于维生素B12不仅分子量大，而且结构复杂，给研究带来了一定的困难，因而采用了结构相似，分子量较小的模拟物，这些研究为人们深入了解咪唑类药物的性质提供了一定的体外信息.
, 百拇医药
1 实验部分
高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环-4，11-二烯钴(Ⅲ)按文献[8]的方法合成.元素分析实验值(%)：C 37.9，H 6.7，N 11.4；理论值(%)：C 37.7，H 6.3，N 11.0.支持电解质高氯酸四丁基铵(TBAP)按文献[7]合成，使用前在乙酸乙酯中重结晶，乙醚洗涤后真空干燥.其余试剂均为分析纯试剂.所用溶剂DMF使用前经无水干燥处理.采用HDV-7型恒电位仪，DDG-2型多功能程序给定器，LZ-2型X-Y记录仪作为测试仪器.
循环伏安法采用三电极系统，工作电极为铂片，面积2×10-6 m2，辅助电极为铂丝，参比电极为饱和甘汞电极(SCE).测定循环伏安曲线时，以DMF为溶剂，配合物的浓度为10-3 mol/L，支持电解质TBAP的浓度为10-1 mol/L，轴向配体(咪唑类化合物)的浓度为10-2 mol/L，扫速范围6～600 mV/s.测定前工作电极与辅助电极均用新配制的王水浸泡，二次水冲洗，干燥.扫描前用高纯氩气除去体系中的氧气，并在氩气氛中进行循环伏安测定.
, 百拇医药
2 结果与讨论
Tab.1 Electrochemical parameters for the reaction of macrocyclic complex on imidazole ligands Parameters
Macrocyclic complex
Macrocyclic complex
+
imidazole
Macrocyclic complex
+
2-methyl-imidazole
, 百拇医药
Macrocyclic complex
+
2-ethyl-4-methyl-imidazole
Epc(V)
-0.23
-1.10
-1.00
-0.96
Epa(V)
-0.17
-0.70
-0.62
, http://www.100md.com
-0.50
ΔE(V)
-0.06
-0.40
-0.38
-0.46
ipc(mA)
0.23
0.33
0.37
0.25
ipa(mA)
0.26
, 百拇医药
0.40
0.47
0.27
E1/2(V)
0.20
0.90
0.81
0.73
ΔE1/2(V)
-0.70
-0.61
-0.53
, 百拇医药
从表中的数据可以看到大环配合物与咪唑类化合物轴向配位反应发生后配合物的半波电位负移，使配合物中的高价态Co(Ⅲ)更难还原，说明咪唑类化合物对Co(Ⅲ)的配位比对Co(Ⅱ)的强，使高价态的配合物稳定性比低价态的更稳定〔8，9〕.从半波电位负移的幅度次序来看E1/2(咪唑配合物)>E1/2(2-甲基-咪唑配合物)>E1/2(2-乙基-4-甲基-咪唑配合物)，这个次序与轴向配体的空间位阻效应相反.这表明在所研究的反应中，轴向配体的空间位阻起主控作用，同类配体中空间位阻越大的轴向配体对大环配合物中心离子的E1/2影响程度越小，空间位阻越小的配体对大环配合物中心离子的E1/2影响越大.这可能是由于空间位阻大的轴向配体不利于同中心离子有效成键，而空间位阻小的轴向配体可与中心离子有效成键，从而在中心离子周围的电子云分布差异造成的.从表中的数据还可以看出，轴向配位反应发生以后，其电极反应由可逆变为不可逆.大环配合物的循环伏安曲线见图1，大环配合物与咪唑轴向配位反应后的循环伏安曲线见图2.
, http://www.100md.com
Fig.1 Cyclic voltammogram of macrocyclic complex in DMF at 293.15 K，scan rate=60 mV/s
Fig.2 Cyclic voltammogram of macrocyclic imidazole complex in DMF at 293.15 K，scan rate=60 mV/s
大环配合物与咪唑类化合物的轴向配位反应其轴向配位数可为1或2，根据热力学、快速反应动力学的实验证明：这主要取决于轴向配体的碱性和空间位阻，碱性越大、空间位阻越小，则越易形成轴向双配位络合物，空间位阻增大，由于中心离子需离开大环平面，凸向一边同其配体有效成键，而使得轴向第二个配体难以接近中心离子而成键，往往形成轴向单配位络合物〔10〕.但无论形成轴向单配位或者轴向双配位络合物，实验结果表明，轴向配位反应发生后，配合物中心离子的半波电位E1/2都发生了改变，即负移，那么它的生物功能就可能发生变异，因为在原来的条件下中心离子已无法发生氧化还原反应.根据上述实验事实，如果咪唑类化合物与模拟物的相互作用和维生素B12的相一致，可以推测，咪唑类药物将会使得维生素B12辅酶电化学生物活性改变，从而引发一系列与维生素B12及相关辅酶有关的疾病.维生素B12主要集中在动物的肝脏中，虽然每公斤肝脏中仅含1 mg维生素B12，但是它对动物的健康生存十分必要.人体中如果缺乏它就会在血液系统、消化系统、神经系统出现病变.如果某些药物改变了它的生物功能，可能出现药源性维生素B12缺乏综合症，严重者可危及生命，因而建议患者长期服用咪唑类药物时，应根据实际情况，适当补充一定剂量的维生素B12，以预防维生素B12缺乏所导致的贫血症的发生及B12辅酶不足所引发的其它疾病，关于与B12的直接相互作用，仍在研究中.
, 百拇医药
*国家自然科学基金资助课题
作者简介：延 玺 通讯联系人 现址：北京师范大学化学系，北京 100875
参考文献
1 孙定人，王士凡,王立功，等.药物不良反应.第二版.北京：人民卫生出版社，1996.148～155
2 汤光.酮康唑的不良反应.中国药学杂志，1992，27(9)：557～558
3 何绥平，袁伟晋，杨佩华，等.酮康唑致肝功能异常病例分析.中国医院药学杂志，1992，12(10)：465～466
4 曾添肾，黄锦汪，陈特强，等.碘化四(4-三甲胺苯基卟啉)铁(Ⅲ)配合物的聚合及其轴向配位的研究.化学学报，1989，47(2)：128～132
, http://www.100md.com
5 Bonnett R.The chemistry of the vitamin B12 group.Chem Rev,1963，63(6)：573～589
6 Sadasivan N,Endicott JF.The synthesis and chemistry of a novel macrocyclic schiff base dihydrogen perchlorate by condensation of Fe(en)2+3 with acetone.J Am Chem Soc,1966，88(23)：5468～5472
7 Herbert O House,Edith Feng,Norton P Peet.Organic electrochemical reaction.J Org Chem,1971，36(16)：2371～2375
8 曹锡章，王清民，张树国.二乙胺基尾式卟啉铁(Ⅲ)的电化学性质研究.高等学校化学学报，1990，11(1)：36～40
9 李志丽，林祥钦.氯离子存在下四苯基卟啉合锰的电化学和现场光谱电化学.化学学报，1992，50(10)：948～952
10 朱志昂，延玺，张智慧，等.钴(Ⅲ)卟啉与咪唑类配体配位反应热力学、动力学.物理化学学报，1996，12(4)：372～375
收稿日期:1999-07-20, 百拇医药
单位：刘向荣 沈阳药科大学基础部，沈阳 110015；朱守荣 林华宽 朱志昂 陈荣悌 南开大学化学系，天津 300071
关键词：大环配合物；咪唑类化合物；电化学
中国药物化学杂志990408
摘 要 合成了维生素B12模拟物高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环十四-4，11-二烯钴(Ⅲ)，采用循环伏安法研究了与咪唑类化合物的轴向配位反应电化学性质变化，实验结果表明，咪唑类轴向配体可使维生素B12模拟物中心离子Co(Ⅲ)/Co(Ⅱ)电对半波电位负移，其半波电位负移值的大小与轴向配体的空间位阻有关.首次提出，咪唑类药物可能通过轴向配位反应，改变维生素B12的电化学生物功能，从而引发人类造血系统疾病及肝脏病变产生的观点.
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Studies on the Relation of Electrochemical Properties
and Spatial Hindrance of the Axial Coordination Reaction
of Imidazole Compounds with Metal Macrocyclic Complex
Yan Xi,Liu Xiangrong,Zhu Shourong,Lin Huakuan,Zhu Zhi′ang,Chen Rongti
(Department of Chemistry,Nankai University,Tianjin 300071)
Abstract The dichloro(5，7，7，12，14，14-hexamethyl-1，4，8，11-tetraazacyclotetradeca-4，11-diene_cobalt(Ⅲ)perchlorate[Co(C16H32N4)Cl2]ClO4 was prepared for imitating vitamin B12.Electrochemical properties of the axial coordination reaction of three imidazole compounds with[Co(C16H32N4)Cl2]ClO4 were reported.It was confirmed that the cobalt centre could be coordinated with imidazole compounds;this result made a negative shift of the half-wave potential of the Co(Ⅲ)/Co(Ⅱ) reaction.The numerical value of the negative shift of half-wave potential was concerned in spatial hindrance of axial ligands.It was first put forward here that imidazole drugs may change electrochemical properties of vitamin B12 so as to make people catch diseases of the blood and liver.
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Key words macrocyclic complex;imidazole compounds;electrochemistry
咪唑类抗真菌药物具有广谱抗真菌作用，对浅部、深部真菌病的致病菌均具有抗菌活性.但是近年来随着临床的广泛应用，不良反应发生率也升高，有的还较为严重，主要表现在神经系统、消化系统和造血系统，可引起恶心、呕吐、腹泻、头晕、皮疹、贫血、高脂血症等症状的出现，特别是对人体肝脏的损害更令人关注〔1～3〕，然而目前其病因仍不清楚.根据文献〔4〕报道，一些含咪唑环的小分子物质可以和金属大环配合物发生相互作用，使大环配合物的性质发生改变.而维生素B12〔5〕就是一种大环钴的配合物，它在人体的生命活动中起着十分重要的作用，它是造血过程中的催化剂，能促进血液中有形物质的成熟，具有防止脂肪在肝中沉积的作用，在生物体系中起辅酶的作用.它的缺乏会引起造血及神经系统疾病的发生，比如临床上已用补充维素B12的方法来治疗恶性贫血、三叉神经痛、多发性硬化症及其它神经疾病.为了探讨咪唑类化合物对维生素B12的生物功能的影响，作者利用生物配位化学模拟法，采用高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环-4，11-二烯钴(Ⅲ)作为它的模拟物，从热力学、快速反应动力学及抗菌生物效应几个方面研究了咪唑类化合物与维生素B12模拟物的相互作用，结果表明咪唑类化合物与模拟物可以形成稳定的轴向配合物，而且该类反应属快反应，应用停流反应技术测定，其反应一般在300～500 ms就可完成.抗菌生物效应证实，模拟物与咪唑所形成的轴向配合物对耐青霉素的金黄色葡萄球菌显示出抗菌作用，而在未形成轴向配合物之前，咪唑及模拟物对该菌都不敏感.这说明，小分子咪唑和大环钴配合物相互作用后，大环钴配合物的生物学性质发生了改变.下面用三电极体系对咪唑类化合物与模拟物相互作用电化学性质进行研究，以进一步探明咪唑类药物产生毒副作用的可能机理.由于维生素B12不仅分子量大，而且结构复杂，给研究带来了一定的困难，因而采用了结构相似，分子量较小的模拟物，这些研究为人们深入了解咪唑类药物的性质提供了一定的体外信息.
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1 实验部分
高氯酸二氯合5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环-4，11-二烯钴(Ⅲ)按文献[8]的方法合成.元素分析实验值(%)：C 37.9，H 6.7，N 11.4；理论值(%)：C 37.7，H 6.3，N 11.0.支持电解质高氯酸四丁基铵(TBAP)按文献[7]合成，使用前在乙酸乙酯中重结晶，乙醚洗涤后真空干燥.其余试剂均为分析纯试剂.所用溶剂DMF使用前经无水干燥处理.采用HDV-7型恒电位仪，DDG-2型多功能程序给定器，LZ-2型X-Y记录仪作为测试仪器.
循环伏安法采用三电极系统，工作电极为铂片，面积2×10-6 m2，辅助电极为铂丝，参比电极为饱和甘汞电极(SCE).测定循环伏安曲线时，以DMF为溶剂，配合物的浓度为10-3 mol/L，支持电解质TBAP的浓度为10-1 mol/L，轴向配体(咪唑类化合物)的浓度为10-2 mol/L，扫速范围6～600 mV/s.测定前工作电极与辅助电极均用新配制的王水浸泡，二次水冲洗，干燥.扫描前用高纯氩气除去体系中的氧气，并在氩气氛中进行循环伏安测定.
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2 结果与讨论
Tab.1 Electrochemical parameters for the reaction of macrocyclic complex on imidazole ligands Parameters
Macrocyclic complex
Macrocyclic complex
+
imidazole
Macrocyclic complex
+
2-methyl-imidazole
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Macrocyclic complex
+
2-ethyl-4-methyl-imidazole
Epc(V)
-0.23
-1.10
-1.00
-0.96
Epa(V)
-0.17
-0.70
-0.62
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ΔE(V)
-0.06
-0.40
-0.38
-0.46
ipc(mA)
0.23
0.33
0.37
0.25
ipa(mA)
0.26
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0.40
0.47
0.27
E1/2(V)
0.20
0.90
0.81
0.73
ΔE1/2(V)
-0.70
-0.61
-0.53
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从表中的数据可以看到大环配合物与咪唑类化合物轴向配位反应发生后配合物的半波电位负移，使配合物中的高价态Co(Ⅲ)更难还原，说明咪唑类化合物对Co(Ⅲ)的配位比对Co(Ⅱ)的强，使高价态的配合物稳定性比低价态的更稳定〔8，9〕.从半波电位负移的幅度次序来看E1/2(咪唑配合物)>E1/2(2-甲基-咪唑配合物)>E1/2(2-乙基-4-甲基-咪唑配合物)，这个次序与轴向配体的空间位阻效应相反.这表明在所研究的反应中，轴向配体的空间位阻起主控作用，同类配体中空间位阻越大的轴向配体对大环配合物中心离子的E1/2影响程度越小，空间位阻越小的配体对大环配合物中心离子的E1/2影响越大.这可能是由于空间位阻大的轴向配体不利于同中心离子有效成键，而空间位阻小的轴向配体可与中心离子有效成键，从而在中心离子周围的电子云分布差异造成的.从表中的数据还可以看出，轴向配位反应发生以后，其电极反应由可逆变为不可逆.大环配合物的循环伏安曲线见图1，大环配合物与咪唑轴向配位反应后的循环伏安曲线见图2.
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Fig.1 Cyclic voltammogram of macrocyclic complex in DMF at 293.15 K，scan rate=60 mV/s
Fig.2 Cyclic voltammogram of macrocyclic imidazole complex in DMF at 293.15 K，scan rate=60 mV/s
大环配合物与咪唑类化合物的轴向配位反应其轴向配位数可为1或2，根据热力学、快速反应动力学的实验证明：这主要取决于轴向配体的碱性和空间位阻，碱性越大、空间位阻越小，则越易形成轴向双配位络合物，空间位阻增大，由于中心离子需离开大环平面，凸向一边同其配体有效成键，而使得轴向第二个配体难以接近中心离子而成键，往往形成轴向单配位络合物〔10〕.但无论形成轴向单配位或者轴向双配位络合物，实验结果表明，轴向配位反应发生后，配合物中心离子的半波电位E1/2都发生了改变，即负移，那么它的生物功能就可能发生变异，因为在原来的条件下中心离子已无法发生氧化还原反应.根据上述实验事实，如果咪唑类化合物与模拟物的相互作用和维生素B12的相一致，可以推测，咪唑类药物将会使得维生素B12辅酶电化学生物活性改变，从而引发一系列与维生素B12及相关辅酶有关的疾病.维生素B12主要集中在动物的肝脏中，虽然每公斤肝脏中仅含1 mg维生素B12，但是它对动物的健康生存十分必要.人体中如果缺乏它就会在血液系统、消化系统、神经系统出现病变.如果某些药物改变了它的生物功能，可能出现药源性维生素B12缺乏综合症，严重者可危及生命，因而建议患者长期服用咪唑类药物时，应根据实际情况，适当补充一定剂量的维生素B12，以预防维生素B12缺乏所导致的贫血症的发生及B12辅酶不足所引发的其它疾病，关于与B12的直接相互作用，仍在研究中.
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作者简介：延 玺 通讯联系人 现址：北京师范大学化学系，北京 100875
参考文献
1 孙定人，王士凡,王立功，等.药物不良反应.第二版.北京：人民卫生出版社，1996.148～155
2 汤光.酮康唑的不良反应.中国药学杂志，1992，27(9)：557～558
3 何绥平，袁伟晋，杨佩华，等.酮康唑致肝功能异常病例分析.中国医院药学杂志，1992，12(10)：465～466
4 曾添肾，黄锦汪，陈特强，等.碘化四(4-三甲胺苯基卟啉)铁(Ⅲ)配合物的聚合及其轴向配位的研究.化学学报，1989，47(2)：128～132
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5 Bonnett R.The chemistry of the vitamin B12 group.Chem Rev,1963，63(6)：573～589
6 Sadasivan N,Endicott JF.The synthesis and chemistry of a novel macrocyclic schiff base dihydrogen perchlorate by condensation of Fe(en)2+3 with acetone.J Am Chem Soc,1966，88(23)：5468～5472
7 Herbert O House,Edith Feng,Norton P Peet.Organic electrochemical reaction.J Org Chem,1971，36(16)：2371～2375
8 曹锡章，王清民，张树国.二乙胺基尾式卟啉铁(Ⅲ)的电化学性质研究.高等学校化学学报，1990，11(1)：36～40
9 李志丽，林祥钦.氯离子存在下四苯基卟啉合锰的电化学和现场光谱电化学.化学学报，1992，50(10)：948～952
10 朱志昂，延玺，张智慧，等.钴(Ⅲ)卟啉与咪唑类配体配位反应热力学、动力学.物理化学学报，1996，12(4)：372～375
收稿日期:1999-07-20, 百拇医药