H+，K+-ATP酶抑制剂的研究——苯并咪唑衍生物的合成及其药理活性筛选
作者：何敬为 王庆河 程卯生 潘莉 王敏伟 贾宁花
单位：何敬为 王庆河 程卯生 潘莉 王敏伟(沈阳药科大学药物合成室，沈阳 110015)；贾宁花(宁夏制药厂，永宁 750100)
关键词：H+，K+-ATP酶抑制剂；苯并咪唑；合成
中国药物化学杂志000404 摘 要 根据H+，K+-ATP酶抑制剂的作用机理，设计并合成了9个未见文献报道的苯并咪唑衍生物，药理试验显示均有一定活性.
Studies on the H+,K+-ATPase Inhibitors
——Synthesis and Evaluation of the Activities of the Benzimidazole Derivatives
, 百拇医药
He Jingwei，Wang Qinghe，Cheng Maosheng，Pan Li，Wang Minwei，Shen Jianmin
(Lab.of Drug Synth.Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract Nine benzimidazole derivatives have been synthesized,which have not been reported in literature.Their structures were identified by the 1H-NMR and elementary analysis.Their antisecretory activities were evaluated in vitro.Four of these compounds,OBD-3 OBD-5 OBD-8 and OBD-9,have more potent antisecretory activities.
, 百拇医药
Key words H+,K+-ATPase inhibitor;benzimidazole derivatives;synthesis
消化系统溃疡与胃酸分泌过多有着直接的关系，能快速、有效地抑制胃酸分泌，是目前治疗消化系统溃疡的重要手段〔1〕.研究开发具有治愈率高、副作用小、起效快的治疗消化系统溃疡的药物有着重要意义.
在胃壁细胞的基膜上存在着三种受体，组胺受体(H2-受体)、乙酰胆碱受体(M2-受体)、胃泌素受体(G-受体)，它们分别能被组胺、乙酰胆碱和胃泌素所激活.在受体被激活后，细胞内的c-AMP钙离子(Ca+2)作为第二信使传导刺激胃壁细胞的分泌膜产生酸〔1〕.胃壁细胞内形成的酸最终需通过存在于分泌小管膜上的氢、钾离子三磷酸腺苷酶(H+，K+-ATP酶)才能转运到胃腔内形成胃酸.此酶担负着胃壁细胞浆内的氢离子和分泌小管腔中的钾离子交换的作用，因此，又将此酶称为质子泵，它控制着胃酸分泌的最终过程，抑制此酶的活性既能完全阻断胃酸分泌，而且不受其它刺激的干扰.H+，K+-ATP酶抑制剂类药物能与胃壁细胞分泌小管的H+，K+-ATP酶结合，使其失活，即H+，K+-ATP酶失去担负氢、钾离子交换的能力，在分泌小管腔中不能形成胃酸，从而达到抑制胃酸分泌的目的.H+，K+-ATP酶抑制剂仅在较高的酸性环境中才发挥作用，对其它器官几乎无副作用〔2〕.
, http://www.100md.com
1 苯并咪唑衍生物的设计与合成
1.1 苯并咪唑衍生物的设计
基于对H+，K+-ATP酶抑制剂作用机理的了解和大量结构类似物的抑酸药理活性的研究，初步概括此类化合物抑制H+，K+-ATP酶的构效关系，如图1所示.
结构中的A环、C环的氮原子和B链是抑制酸分泌的活性中心，对B链进行了大量的研究，发现只有—CH2S—、—CH2SO—和—CH(CH3)SO—作为C链的结构才有抑酸活性，而且B链的联结点也很重要，即硫原子必须与苯并咪唑的2-位相连，碳端应与吡啶的2-位相连才具有活性.吡啶环上的取代基对活性影响较大，苯并咪唑环上的取代基对活性影响较小〔3〕.根据上述条件，设计出了基本结构如图2所示的一系列苯并咪唑化合物作为寻找新的H+，K+-ATP酶抑制剂的线索.
, 百拇医药
Fig.1 The structures of the inhibitors of H+，K+-ATPase
Fig.2 The structures of the benzimidazole derivatives
1.2 苯并咪唑衍生物的合成
1.2.1 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的合成〔4～6〕
将氢氧化钾3.0 g(44 mmol)、水10 mL、95%乙醇50 mL、二硫化碳2.2 mL(36 mmol)及4-甲氧基邻苯二胺6.6 g(48 mmol)依次加入反应瓶中，搅拌、回流3 h，冷却，加水100 mL，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，无水硫酸钠干燥.过滤，将滤液浓缩，剩余物加入异丙醇重结晶，得土黄色固体结晶5.5 g，收率：85%，mp 253～255℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.8(s,1H)，6.79(s,1H)，6.82(d,1H)，7.18(d,1H).
, 百拇医药
1.2.2 N-〔-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫)乙基〕邻苯二甲酰亚胺(OBD-5)的合成〔7〕
将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑2.5 g(14 mmol)、丙酮200 mL、无水碳酸钾2.7 g(20 mmol)及N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺5.0 g(20 mmol)回流10 h，冷却，过滤，浓缩，得淡黄色固体，乙腈重结晶，得白色结晶3.6 g，收率：77%，mp 182.5～183.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ：3.40(t,2H)，3.80(s,3H)，4.10(t,2H)，6.70～7.50(m,3H)，7.70(m,4H).
1.2.3 N-〔2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚黄酰基)乙基〕邻苯二甲酰胺(OBD-9)的合成〔8〕
将N-〔-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫)乙基〕邻苯二甲酰亚胺1.5 g(4.2 mmol)、二氯甲烷75 mL、间氯过氧苯甲酸0.8 g(4.7 mmol)依次加入反应瓶，回流10 min，冷却，用饱和碳酸钠水溶液20 mL洗涤，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥.过滤后将滤液浓缩，剩余物为红棕色油状物，加入乙腈重结晶，得白色固体1.2 g，收率：76%，mp 172～174℃.1H-NMR(CDCl3)δ：3.70(m,2H)，3.80(s,3H)，4.25(m,2H)，6.70～7.50(m,3H)，7.60(m,4H).
, http://www.100md.com
采用相似的方法共合成了9个苯并咪唑衍生物，结构及分析数据见表1.
Tab.1 The structures and analytical data
No.
Structure
Elementary analysis/%
Calcd.(Found)
1H-NMR(CDCl3)δ
Yield/%
mp/℃
C
, http://www.100md.com
H
N
OBD-1
59.5
(59.4
4.48
4.50
11.0
11.1)
2.30(m,2H),3.30(t,2H),3.60(s,3H),3.80(t,2H),6.80～7.70(m,3H),7.80(m,4H)
77
, http://www.100md.com 201～202
OBD-2
55.9
(55.6
6.15
6.22
15.0
14.5)
2.00(m,2H),2.10(s,3H),3.35(m,4H),3.80(s,3H),6.70～7.50(m,3H),7.90(s,1H)
69
109.5～110.5
, 百拇医药
OBD-3
53.6
(53.4
5.99
5.97
16.7
16.5)
1.90(m,2H),2.00(s,3H),3,10～3.40(m,4H),3.80(s,3H),6.70～7.45(m,3H)
50
145～145.5
OBD-4
, 百拇医药
61.9
(61.6
6.15
6.07
13.1
12.9)
1.75(m,2H),1.90(s,3H),2.80～3.10(m,4H),3.80(s,3H),4.50(t,1H),6.70～7.45(m,3H),7.20(s,5H)
44
169.2～171.2
OBD-5
61.2
, 百拇医药
(61.3
4.20
4.27
11.9
12.0)
3.40(t,2H),3.80(s,3H),4.10(t,2H),6.70～7.50(m,3H),7.70(m,4H)
77
182.5～183.5
OBD-6
53.8
(54.0
, 百拇医药 5.90
6.02
18.8
18.9)
2.90(m,2H),3.15～3.40(m,4H),3.80(3,3H),6.70～7.50(m,3H)
70
118.5～119.5
OBD-7
54.3
(54.1
5.70
5.74
, 百拇医药
15.8
16.0)
2.00(s,3H),3.30(t,2H),3.60(t,2H),3.80(s,3H),6.70～7.50(m,3H),8.10(t,1H)
54
129～130
(to be continued)
Continued Tab.1
No.
Structure
Elementary analysis/%
, http://www.100md.com
Calcd.(Found)
1H-NMR(CDCl3)δ
Yield/%
mp/℃
C
H
N
OBD-8
54.7
(54.5
5.57
5.67
, 百拇医药
13.7
13.5)
1.95(s,3H),2.75(s,3H),3.30～3.80(m,4H),3.85(s,3H),6.75～7.60(m,3H)
50
105.4～106.5
OBD-9
58.5
(58.5
4.10
4.10
11.4
, 百拇医药
11.5)
3.70(m,2H),3.80(s,3H),4.25(m,2H),6.70～7.50(m,3H),7.60(m,4H)
76
172～174
2 药理实验
被测化合物9个；磷酸组织胺(由沈阳药科大学药品库提供)；豚鼠，雄性300～400 g(由沈阳药科大学实验动物中心提供).
将豚鼠绝食、给水24 h，击头部处死，迅速取胃，沿小弯剪开，翻转、洗后放入冰浆膜液中，安装仪器；将胃系在一只短玻璃管上部，粘膜向内置于36℃含浆膜液40 mL的水浴管中，浆膜液通95%氧气和5%二氧化碳.向玻璃管内加入粘膜液5 mL，通100%氧气，使内外液面相交.每隔15 min取样一次，加酚酞6滴，以0.01 mol/L氢氧化钠滴定至呈粉色，由所消耗的氢氧化钠毫升数计算胃酸分泌量.被测物在测定45 min后加入浆膜液中，即第三次取样后加入，并同时更换预热的浆膜液，全部测定过程2 h，即取样8次.其结果见表2.
, 百拇医药
化合物OBD-3，OBD-5，OBD-8及OBD-9对胃酸分泌有抑制作用，有待进一步深入研究.Tab.2 The pharmacological data
Compd.
Concentration/mol*L-1
n
Average rate of the secreting gastric
acid before administration
(μmolH+/cm2*h)
Average rate of the secreting gastric
, 百拇医药
acid after administration
(μmolH+/cm2*h)
OBD-1
10-5
6
2.63±0.14
1.51±0.17
OBD-2
10-5
6
2.70±0.04
, 百拇医药
2.66±0.10
OBD-3
10-5
6
2.51±0.30
0.30±0.17
OBD-4
10-5
6
2.42±0.01
2.44±0.07
OBD-5
, 百拇医药
10-5
6
2.64±0.21
0.50±0.10
OBD-6
10-5
6
2.41±0.01
2.35±0.13
OBD-7
10-5
6
, 百拇医药
2.83±0.01
2.79±0.06
OBD-8
10-5
6
2.61±0.01
0.07±0.11
OBD-9
10-5
6
2.41±0.01
0.63±0.02
, 百拇医药
omeprazole
10-5
6
2.41±0.01
0.60±0.04
参 考 文 献
1，Berglindh T,Sach G.Emerging strategies in ulcer threapy:pumps and receptors.Scand J Gastroenterol,1985，20(supple 108):7～14
2，Smolka A,Helander HF,Sacha G.Monoclonal antibodies against gastic proto-potassium ATPase.Am J Physiol,1983,245(4):G589～596
, 百拇医药
3，Lauritsen K,Rune SJ,Bytzer P,et al.Effect of omeprazole and cimetidine on duodenal ulcer.a double-blind comparativel trial.N Engl J Med,1985,312:958～961
4，Crowe AM,Ife RT,Mitchell MB,et al.The preparation of carbon-14 -sulfur-35- and carbon-13-labeled forms of omeprazole.J Labeled Compd Radiopharm,1986,23(1):21～23
5，Sih JC.Alkythio-and alkylsulfinylbenzimidazole derivatives.EP 0130729 (ClC07D4912/052).1984-06-09
, 百拇医药
6，Senn-Bilfinger J,Schaefer H,Hartmann FV,et al.Substituted benzimidazoles,their use and a drug containing them.DE 3240248 (ClC07d401/12).1983-06-01
7，Fanta PE,Tarbell DS.2-Nitro-4-methoxyaniline.Organic Synthesis,1949,25:78～79
8，Junggren UK,Sjostrand SE.Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties.EP 0005129 (Cl07D403/12).1979-10-31
收稿日期:2000-05-17, http://www.100md.com
单位：何敬为 王庆河 程卯生 潘莉 王敏伟(沈阳药科大学药物合成室，沈阳 110015)；贾宁花(宁夏制药厂，永宁 750100)
关键词：H+，K+-ATP酶抑制剂；苯并咪唑；合成
中国药物化学杂志000404 摘 要 根据H+，K+-ATP酶抑制剂的作用机理，设计并合成了9个未见文献报道的苯并咪唑衍生物，药理试验显示均有一定活性.
Studies on the H+,K+-ATPase Inhibitors
——Synthesis and Evaluation of the Activities of the Benzimidazole Derivatives
, 百拇医药
He Jingwei，Wang Qinghe，Cheng Maosheng，Pan Li，Wang Minwei，Shen Jianmin
(Lab.of Drug Synth.Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract Nine benzimidazole derivatives have been synthesized,which have not been reported in literature.Their structures were identified by the 1H-NMR and elementary analysis.Their antisecretory activities were evaluated in vitro.Four of these compounds,OBD-3 OBD-5 OBD-8 and OBD-9,have more potent antisecretory activities.
, 百拇医药
Key words H+,K+-ATPase inhibitor;benzimidazole derivatives;synthesis
消化系统溃疡与胃酸分泌过多有着直接的关系，能快速、有效地抑制胃酸分泌，是目前治疗消化系统溃疡的重要手段〔1〕.研究开发具有治愈率高、副作用小、起效快的治疗消化系统溃疡的药物有着重要意义.
在胃壁细胞的基膜上存在着三种受体，组胺受体(H2-受体)、乙酰胆碱受体(M2-受体)、胃泌素受体(G-受体)，它们分别能被组胺、乙酰胆碱和胃泌素所激活.在受体被激活后，细胞内的c-AMP钙离子(Ca+2)作为第二信使传导刺激胃壁细胞的分泌膜产生酸〔1〕.胃壁细胞内形成的酸最终需通过存在于分泌小管膜上的氢、钾离子三磷酸腺苷酶(H+，K+-ATP酶)才能转运到胃腔内形成胃酸.此酶担负着胃壁细胞浆内的氢离子和分泌小管腔中的钾离子交换的作用，因此，又将此酶称为质子泵，它控制着胃酸分泌的最终过程，抑制此酶的活性既能完全阻断胃酸分泌，而且不受其它刺激的干扰.H+，K+-ATP酶抑制剂类药物能与胃壁细胞分泌小管的H+，K+-ATP酶结合，使其失活，即H+，K+-ATP酶失去担负氢、钾离子交换的能力，在分泌小管腔中不能形成胃酸，从而达到抑制胃酸分泌的目的.H+，K+-ATP酶抑制剂仅在较高的酸性环境中才发挥作用，对其它器官几乎无副作用〔2〕.
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1 苯并咪唑衍生物的设计与合成
1.1 苯并咪唑衍生物的设计
基于对H+，K+-ATP酶抑制剂作用机理的了解和大量结构类似物的抑酸药理活性的研究，初步概括此类化合物抑制H+，K+-ATP酶的构效关系，如图1所示.
结构中的A环、C环的氮原子和B链是抑制酸分泌的活性中心，对B链进行了大量的研究，发现只有—CH2S—、—CH2SO—和—CH(CH3)SO—作为C链的结构才有抑酸活性，而且B链的联结点也很重要，即硫原子必须与苯并咪唑的2-位相连，碳端应与吡啶的2-位相连才具有活性.吡啶环上的取代基对活性影响较大，苯并咪唑环上的取代基对活性影响较小〔3〕.根据上述条件，设计出了基本结构如图2所示的一系列苯并咪唑化合物作为寻找新的H+，K+-ATP酶抑制剂的线索.
, 百拇医药
Fig.1 The structures of the inhibitors of H+，K+-ATPase
Fig.2 The structures of the benzimidazole derivatives
1.2 苯并咪唑衍生物的合成
1.2.1 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的合成〔4～6〕
将氢氧化钾3.0 g(44 mmol)、水10 mL、95%乙醇50 mL、二硫化碳2.2 mL(36 mmol)及4-甲氧基邻苯二胺6.6 g(48 mmol)依次加入反应瓶中，搅拌、回流3 h，冷却，加水100 mL，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，无水硫酸钠干燥.过滤，将滤液浓缩，剩余物加入异丙醇重结晶，得土黄色固体结晶5.5 g，收率：85%，mp 253～255℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.8(s,1H)，6.79(s,1H)，6.82(d,1H)，7.18(d,1H).
, 百拇医药
1.2.2 N-〔-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫)乙基〕邻苯二甲酰亚胺(OBD-5)的合成〔7〕
将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑2.5 g(14 mmol)、丙酮200 mL、无水碳酸钾2.7 g(20 mmol)及N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺5.0 g(20 mmol)回流10 h，冷却，过滤，浓缩，得淡黄色固体，乙腈重结晶，得白色结晶3.6 g，收率：77%，mp 182.5～183.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ：3.40(t,2H)，3.80(s,3H)，4.10(t,2H)，6.70～7.50(m,3H)，7.70(m,4H).
1.2.3 N-〔2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚黄酰基)乙基〕邻苯二甲酰胺(OBD-9)的合成〔8〕
将N-〔-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫)乙基〕邻苯二甲酰亚胺1.5 g(4.2 mmol)、二氯甲烷75 mL、间氯过氧苯甲酸0.8 g(4.7 mmol)依次加入反应瓶，回流10 min，冷却，用饱和碳酸钠水溶液20 mL洗涤，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥.过滤后将滤液浓缩，剩余物为红棕色油状物，加入乙腈重结晶，得白色固体1.2 g，收率：76%，mp 172～174℃.1H-NMR(CDCl3)δ：3.70(m,2H)，3.80(s,3H)，4.25(m,2H)，6.70～7.50(m,3H)，7.60(m,4H).
, http://www.100md.com
采用相似的方法共合成了9个苯并咪唑衍生物，结构及分析数据见表1.
Tab.1 The structures and analytical data
No.
Structure
Elementary analysis/%
Calcd.(Found)
1H-NMR(CDCl3)δ
Yield/%
mp/℃
C
, http://www.100md.com
H
N
OBD-1
59.5
(59.4
4.48
4.50
11.0
11.1)
2.30(m,2H),3.30(t,2H),3.60(s,3H),3.80(t,2H),6.80～7.70(m,3H),7.80(m,4H)
77
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OBD-2
55.9
(55.6
6.15
6.22
15.0
14.5)
2.00(m,2H),2.10(s,3H),3.35(m,4H),3.80(s,3H),6.70～7.50(m,3H),7.90(s,1H)
69
109.5～110.5
, 百拇医药
OBD-3
53.6
(53.4
5.99
5.97
16.7
16.5)
1.90(m,2H),2.00(s,3H),3,10～3.40(m,4H),3.80(s,3H),6.70～7.45(m,3H)
50
145～145.5
OBD-4
, 百拇医药
61.9
(61.6
6.15
6.07
13.1
12.9)
1.75(m,2H),1.90(s,3H),2.80～3.10(m,4H),3.80(s,3H),4.50(t,1H),6.70～7.45(m,3H),7.20(s,5H)
44
169.2～171.2
OBD-5
61.2
, 百拇医药
(61.3
4.20
4.27
11.9
12.0)
3.40(t,2H),3.80(s,3H),4.10(t,2H),6.70～7.50(m,3H),7.70(m,4H)
77
182.5～183.5
OBD-6
53.8
(54.0
, 百拇医药 5.90
6.02
18.8
18.9)
2.90(m,2H),3.15～3.40(m,4H),3.80(3,3H),6.70～7.50(m,3H)
70
118.5～119.5
OBD-7
54.3
(54.1
5.70
5.74
, 百拇医药
15.8
16.0)
2.00(s,3H),3.30(t,2H),3.60(t,2H),3.80(s,3H),6.70～7.50(m,3H),8.10(t,1H)
54
129～130
(to be continued)
Continued Tab.1
No.
Structure
Elementary analysis/%
, http://www.100md.com
Calcd.(Found)
1H-NMR(CDCl3)δ
Yield/%
mp/℃
C
H
N
OBD-8
54.7
(54.5
5.57
5.67
, 百拇医药
13.7
13.5)
1.95(s,3H),2.75(s,3H),3.30～3.80(m,4H),3.85(s,3H),6.75～7.60(m,3H)
50
105.4～106.5
OBD-9
58.5
(58.5
4.10
4.10
11.4
, 百拇医药
11.5)
3.70(m,2H),3.80(s,3H),4.25(m,2H),6.70～7.50(m,3H),7.60(m,4H)
76
172～174
2 药理实验
被测化合物9个；磷酸组织胺(由沈阳药科大学药品库提供)；豚鼠，雄性300～400 g(由沈阳药科大学实验动物中心提供).
将豚鼠绝食、给水24 h，击头部处死，迅速取胃，沿小弯剪开，翻转、洗后放入冰浆膜液中，安装仪器；将胃系在一只短玻璃管上部，粘膜向内置于36℃含浆膜液40 mL的水浴管中，浆膜液通95%氧气和5%二氧化碳.向玻璃管内加入粘膜液5 mL，通100%氧气，使内外液面相交.每隔15 min取样一次，加酚酞6滴，以0.01 mol/L氢氧化钠滴定至呈粉色，由所消耗的氢氧化钠毫升数计算胃酸分泌量.被测物在测定45 min后加入浆膜液中，即第三次取样后加入，并同时更换预热的浆膜液，全部测定过程2 h，即取样8次.其结果见表2.
, 百拇医药
化合物OBD-3，OBD-5，OBD-8及OBD-9对胃酸分泌有抑制作用，有待进一步深入研究.Tab.2 The pharmacological data
Compd.
Concentration/mol*L-1
n
Average rate of the secreting gastric
acid before administration
(μmolH+/cm2*h)
Average rate of the secreting gastric
, 百拇医药
acid after administration
(μmolH+/cm2*h)
OBD-1
10-5
6
2.63±0.14
1.51±0.17
OBD-2
10-5
6
2.70±0.04
, 百拇医药
2.66±0.10
OBD-3
10-5
6
2.51±0.30
0.30±0.17
OBD-4
10-5
6
2.42±0.01
2.44±0.07
OBD-5
, 百拇医药
10-5
6
2.64±0.21
0.50±0.10
OBD-6
10-5
6
2.41±0.01
2.35±0.13
OBD-7
10-5
6
, 百拇医药
2.83±0.01
2.79±0.06
OBD-8
10-5
6
2.61±0.01
0.07±0.11
OBD-9
10-5
6
2.41±0.01
0.63±0.02
, 百拇医药
omeprazole
10-5
6
2.41±0.01
0.60±0.04
参 考 文 献
1，Berglindh T,Sach G.Emerging strategies in ulcer threapy:pumps and receptors.Scand J Gastroenterol,1985，20(supple 108):7～14
2，Smolka A,Helander HF,Sacha G.Monoclonal antibodies against gastic proto-potassium ATPase.Am J Physiol,1983,245(4):G589～596
, 百拇医药
3，Lauritsen K,Rune SJ,Bytzer P,et al.Effect of omeprazole and cimetidine on duodenal ulcer.a double-blind comparativel trial.N Engl J Med,1985,312:958～961
4，Crowe AM,Ife RT,Mitchell MB,et al.The preparation of carbon-14 -sulfur-35- and carbon-13-labeled forms of omeprazole.J Labeled Compd Radiopharm,1986,23(1):21～23
5，Sih JC.Alkythio-and alkylsulfinylbenzimidazole derivatives.EP 0130729 (ClC07D4912/052).1984-06-09
, 百拇医药
6，Senn-Bilfinger J,Schaefer H,Hartmann FV,et al.Substituted benzimidazoles,their use and a drug containing them.DE 3240248 (ClC07d401/12).1983-06-01
7，Fanta PE,Tarbell DS.2-Nitro-4-methoxyaniline.Organic Synthesis,1949,25:78～79
8，Junggren UK,Sjostrand SE.Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties.EP 0005129 (Cl07D403/12).1979-10-31
收稿日期:2000-05-17, http://www.100md.com