神经保护剂治疗缺血性脑血管病研究进展
作者：余冬子 范华燕 余绍祖
单位：郧阳医学院附属太和医院神经内科 十堰 442000
关键词：
郧阳医学院学报990235 脑血管病与心血管病、恶性肿瘤并列为威胁人类健康的“三大杀手”，且在此三类疾病中其致残率高居第一位。脑血管病又以缺血性脑血管病(ICD)为多见，迄今未找到特效疗法。脑梗塞的病理生理研究表明，缺血超早期,神经元膜离子转运停止，神经元去极化，钙离子内流导致兴奋性氨基酸—谷氨酸大量释放，后者又加剧钙离子内流和神经元去极化，进一步加重细胞损害。同时，钙离子内流激活酶，致细胞自身稳定功能失调，细胞骨架、线粒体和细胞膜的破坏；自由基的形成和NO合酶加剧神经元损害。细胞因子、细胞粘附分子刺激引起局部炎症，并加剧微循环障碍。最后由于激活细胞凋亡基因导致细胞凋亡，使缺血性半暗区最终与坏死区融合。动物实验已发现针对上述诸多环节的神经保护剂具有较好的脑保护作用，目前已在临床应用及有临床应用价值的药物主要有：
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1 钙通道阻滞剂
在脑缺血损伤早期，神经元线粒体钙离子含量增加，再灌流12～20 h后钙离子持续大量增加。Siejo等认为缺血后神经元坏死与细胞内Ca2+平衡紊乱有密切关系[1]。尼莫地平(Nimodipine)为脂溶性二氢吡啶类L型阻断剂。它不能阻断中枢神经递质释放所需的钙通道，但能阻止过多的钙流入胞浆和线粒体。美国尼莫地平研究组发现尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后伴发的脑缺血有明显效果，但在脑梗死治疗中未见有明显的效果[2]。因钙离子内流发生在缺血早期，钙通道阻滞剂的应用应有严格的时间窗。现认为发病12～18 h内开始尼莫地平治疗，60mg/d～120 mg/d有显著疗效。Darodipine亦为二氢吡啶类药物，小剂量能增加脑缺血后脑血流量，但大剂量会致梗死周边区域血流量进一步减少。其他二者吡啶类药物如Flunarizine和Isradipine因副作用大且疗效不确切，已中止研究。
, 百拇医药 2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂
兴奋性氨基酸(EAA)主要指谷氨酸/门冬氨酸及其它酸性氨基酸，谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性递质，对神经元有强烈的兴奋毒性作用。根据选择性配基将谷氨酸受体分为三类：N—甲基—D—天门冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体；KA受体；QA受体。Kochhar等于脑内注射谷氨酸或其同系物引起局部神经元溃变，这种损害作用可由特异性受体拮抗剂尤其是NMDA受体拮抗剂所阻断[3]。由此可见，谷氨酸对神经元有毒性作用，其作用可能是通过受体介导的。NMDA受体是受配基调节的离子通道，对钙通透，可被Mg2+电压依赖阻断，同时还有Zn2+、甘氨酸、多胺结合域.Cerestat为非竞争性NMDA受体拮抗剂。Grosset等正在进行脑梗死急性发病6小时内使用Cerestat的临床验证，副作用相对较轻[4]。Selfotel(CGS-19755)直接作用于谷氨酸—NMDA结合位点，因临床试验治疗组死亡率在统计学上未见显著意义而终止研究。Eliprodil是一种多胺位点拮抗剂，能减小卒中模型的梗死面积。Mg2+可阻断NMDA受体电压依赖性离子通道，较高浓度时具有非竞争性NMDA拮抗剂作用。动物实验已证实：镁盐可减少缺血性脑梗塞的范围[5]，并且这种保护作用具有剂量依赖性。Muir等对60例大脑中动脉缺血患者进行随机、双盲、安慰剂对照研究。结果发现硫酸镁治疗组的病死率和致残率均较安慰剂组低，而且未出现毒副作用[6]。因此，镁剂对缺血性脑梗塞的治疗与预防有着良好的应用前景。冯东福等认为镁剂在神经保护方面综合评价前景最好[7]。Gangliosides(GM-1)为非NMDA兴奋性氨基酸拮抗剂，可能通过促进Na+-K+-ATP酶和腺苷酸环化酶的功能而起作用，临床证明能改善脑梗死患者神经功能障碍[8]。
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3 谷氨酸释放抑制剂
动物实验已证实，阻止谷氨酸释放或阻断其受体作用具有神经保护作用。619C89为一种钠通道阻滞剂。Eiji等通过大鼠急性硬膜下血肿模型研究发现619C89可减少脑缺血损伤及谷氨酸释放。并认为由于619C89可通过抑制谷氨酸释放而阻断NMDA和非—NMDA受体活性，与有突触后效应的其它NMDA拮抗剂相比，前者在临床上对于神经外伤患者更有益[9]。Lubeluzole为苯噻唑衍生物。最近Dienet等通过临床验证，认为Lubeluzole是一种新的安全有效的谷氨酸释放抑制剂[10]，它能阻止梗死周边区细胞外谷氨酸浓度升高，抑制谷氨酸诱导的NO神经毒性，但时间窗在6小时以内较宜。
4 GABA受体激动剂
GABA是脑内主要的抑制性神经递质，与主要的兴奋性递质谷氨酸相抗衡，脑缺血时突触前末端释放GABA，可能通过反馈机制使GABA合成减少。这提示缺血时GABA能抑制机制受损，而刺激GABAA受体激动剂Muscimol或与MK—801合用均能有效对抗脑缺血损伤。Chlomethizole能与GABAA受体门控性氯通道作用而增强GABA作用，可减轻全脑和局灶性卒中模型的缺血性损伤。
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5 自由基清除剂
近二十年来提出脑缺血缺氧自由基损伤理论，缺血缺氧后脂质可产生许多高度反应性的氧自由基。这些氧自由基的释放又会启动更多自由基的生成。超氧化物、过氧化氢和羟自由基的形成将导致脂质膜的过氧化损伤、蛋白质氧化和DNA损伤。缺血再灌注抗氧化防御机制不全时自由基可损伤脑细胞。因此，自由基清除剂理论上可保护脑缺血损伤。已有动物实验证实有效的自由基清除剂有：谷胱甘肽过氧化酶、CuZn-SOD、Mn-SOD、过氧化氢酶、维生素E、甘露醇、Euk-134等[11～14]。另外，我国传统中药制剂RSM(Radix Salviae Miltionhizae)可减少神经缺损并减轻细胞损害，其保护作用可能与其对缺血动物脑水肿、单胺类递质、神经肽、神经转换氨基酸、血栓烷A2、C—fos基因的过氧化及衰减调节等保护有关[15]。
6 抗白细胞粘附分子抗体
, http://www.100md.com 脑缺血时白细胞表面的CD18受体受刺激与微血管壁上的细胞内皮粘附分子(ICAM)结合，这一过程可使白细胞粘附到内皮细胞上，造成血管的闭塞.激活的白细胞通过内皮迁移到脑组织中。白细胞再释放出分解代谢的酶,导致组织破坏[16]动物模型已证实，抗ICAM—1抗体能减轻缺血程度，尤其是再灌注条件下[17]。Enlimomab(鼠源性抗人ICAM—1抗体)实验效果不满意，可能与鼠源性抗体有关。
7 神经营养因子
脑缺血损伤后大量神经保护因子的基因表达增加。如神经营养因子(NTF)、NGF转化生长因子(TGFS)等，它们在缺血的自我保护中起保护作用。Holtzman等于脑室内注射bFGF、NGF能减轻缺血后的神经元损伤，并可促进损伤神经元的修复与再生[18]。
8 一氧化氮合酶(NOS)抑制剂
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NO是中枢神经系统内新发现的一种重要信使物质，它介导谷氨酸对体外培养的皮质神经元的兴奋毒性作用，抑制多种与线粒体电子传递系统及柠檬酸循环有关的酶，与O-2作用形成过氧化亚硝基阴离子，加强脂质过氧化作用。当阻断NO生成时谷氨酸的兴奋毒性作用也同时被阻断。7-硝基吲哚可特异性阻止神经元NO合成，且不影响血管舒张，因此是一种有治疗价值的一氧化氮合酶抑制剂。
9 小檗碱(Berberine)
小檗碱(Berberine)，又称黄连素，是从小檗科小檗属植物黄连根基中提取的一种季胺类化合物，属四氢异喹啉类生物碱。我国传统医学已知黄连素具有清热解毒、杀菌消毒的功效[19]。现代药理学对小檗碱的研究表明，小檗碱是一种肾上腺受体拮抗剂，可以降低血压，抑制血小板凝集，并可影响心肌的电生理特性[19]。80年代以来，基础研究和临床应用均证明小檗碱可以治疗各种室性快速心律失常[19]。进一步研究表明小檗碱对心肌动作电位的影响是通过其阻断钙离子内流完成的，对心肌缺血和心肌梗塞有明显保护作用[20]。
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大量动物实验表明，小檗碱对大鼠全脑及局灶性缺血有保护作用，且作用为多方面。魏佑震等采用Pulsinicllia-Brierley四血管阻塞(4V)致大鼠全脑缺血模型，观察了小檗碱对脑缺血[20]长期灌流对照及用药组进行的Morris水迷宫学习、记忆能力检测。结果表明小檗碱不但对短期再灌流有保护作用，对长期再灌流的进一步损害也有明显对抗作用[21]。吴俊芳等发现小檗碱40 mg/kg ip能提高大鼠急性脑缺血30 min时的血浆、海马及皮层脑组织的超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛，并推测小檗碱保护缺血脑组织机理与其抗氧自由基损伤有关[22]。刘天培等采用斑点杂交及Fura-2技术研究小檗碱对谷氨酸引起的新生大鼠脑细胞C-fos表达及游离钙(细胞内钙变化的影响。结果谷氨酸能诱导分离的脑细胞C-fos的一过性高表达及细胞内钙的显著升高。小檗碱10 μmol/L显著抑制谷氨酸诱导的脑细胞C-fos的高表达。小檗碱1-100 μmol/L能剂量依赖性地抑制谷氨酸引起的细胞内钙升高。并认为小檗碱的这种降低脑细胞C-fos基因表达及细胞内钙水平的作用可能是其治疗脑缺血性疾病的机制之一[23]。谢勉等发现一过性全脑缺血后，海马内NOS表达水平明显上升，而小檗碱可以抑制缺血引起的海马内NOS表达。因而认为小檗碱对缺血后CA1区锥体细胞的保护作用可能通过抑制NOS表达,减少NO生成而实现。小檗碱对NOS的抑制作用可能与其能阻断Ca2+通道有关[24]。吴俊芳等以大鼠可逆性大脑中动脉梗塞(MCAO)致局灶性脑缺血模型，观察小檗碱对大鼠MCAO24小时后血小板粘附、聚集、血栓形成及血浆TXB2和PGI2生成的影响。结果小檗碱20 mg/kg.d ip1,3或5d，明显降低MCAO24h后血小板粘附性及ADP、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集率、抑制血浆TXB2水平，同剂量ip3或5d，则抑制血栓形成。认为小檗碱可能通过其抗血小板粘附和聚集及影响花生四烯酸代谢而发挥抗脑缺血作用[25]。
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冯栓林等于临床中将盐酸小檗碱与小剂量阿司匹林防治缺血性中风进行对比研究认为：盐酸小檗碱抗聚作用强，又能抑制血小板活化因子的作用，治疗TIA短期疗效颇佳，几乎无毒副作用，是比阿司匹林更优越、更有发展前景的抗血小板聚集剂[26]。
缺血性脑损伤的发生与发展是一个多因素参与的复杂病理生理过程，仅针对这一过程某一方面的治疗只能收到有限的效果，尽管神经保护剂疗效的研究尚处于试验阶段，但其在ACI超早期的应用前景广阔，尤其是在我国的实际医疗条件下，早期联合使用多种神经保护剂更具现实性。另外，在急性缺血性脑血管病(AICD)的药物治疗中还应在仔细评价每个卒中病人的病理生理机制后注重个体化原则。
参考文献
1 Siejo BK, Bengtsson F,Caleium Fluses,et al.Related Pathology in Brain Ischemia, Hypoglycemca, and Spreading Depresscon:A Unifying Hypothesis.J cereb Blood Flow Metab,1989;9:127～140
, 百拇医药
2 The American Nimodipine Study Group.Clinical Trial of Nimodipine in Acure Ischemic Stroke.Stroke,1992,23:3～8
3 Kochhar A, Justin A, Patrick D.Glutamate Antagonist Therapy Reduces Neurologie Deficits Produced by Focal Central Nerovs System Ischemia. Arch Neurol 1988，45:148～153
4 Grosset DG, Muir KW,Gamzu E,et al.Pharmacological effectsof the non-competitive NMDA antagonist CNS 1102 in nomal valunteers.Br J clin Pharmacal,1994,38:33～38
, 百拇医药
5 Marin B, Kimberly S et al.Neuroprotective effects of preischemia intraarterial magnesium sulfate in reversible focal cerebral ischemia.J Neurosurg,1996,85:117～124
6 Muir KW,Lees KR.A Rardomized, Double-Blind, Placebo-Controlled pilot Trial of Intraverous Magnesium Sulfate in Acute Stroke.Stroke,1995,26(7)1183～1188
7 冯东福，沈波.镁剂治疗中枢神经系统疾病研究进展.医学综述，1998，4(4)：145～146
8 SASS Ivestigators. Gangliosido GM-1 in Acute Ischemic Stroke:the SASS Trial.Stroke,1994,25:1141～1148
, http://www.100md.com
9 EijI T, Harms JF, Woodward JJ，et al.A Use-dependent SodiumChannel Ant agonist,619C89 ,in Reduction of Ischemic Bracn Damage and GlutamateRelease After Acult Subdurnl Hematoma in The Rat. J Neurosurg，1996,85:104～111
10 Diener H.C, Hennerici M, Hache W,et al.Lubeluzole in Acute Ischemic Stroke:A Double-blcrd, Placebo-Controlled PhaseⅡ Trial.Stroke,1996,27(1):76～81
11 Weisbrot-lefkowitz-M, Reuhl-K,et al.Overenpression of Human Glutatiou Peroxidase Protests Trarsgenis mice against Focal Cerebral Ischemia/Reperfusion damage.Brain Res Mol Brain Res,1998,53(1-2):333～338
, 百拇医药
12 Kondo T,Renume AG, I Juarg TT,et al.Edema formation axacerbates neurological and histological outcomes after focal cerebral Ischemia in In-Superoxide dismutase gene knookout mutant mice.Acta Neurothir Suppl Wien,1997;70:62～4
13 Bidmon HJ,koto K,et al.Transcient Increase of manganese-superoxide dicmutase in remote brain areas after focal photothrombotic cortical lesion.Stroke,1998,29(1):203～210
14 Baker K, Marcun CB, Huffman K,et al.Synthetic combinedsuperoxide dismutase/catalase mimetics are protective as a delayed treatment in a rat stroke model:a key role for reactive oxygen species in ischemic brain injury.J Pharmacol Eup Ther,1998,284(1):215～21
, 百拇医药
15 Kuang P, Tao Y,Tian Y.Radix Salviae miltiorrhizae treatment results in decreased Lipid peroxidation in reperfusion injury.J tradit chin Med,1996,Iun：16(2):138～42
16 Zivin JA.缺血性脑卒中治疗的最新进展.中华神经科杂志，1998，31(6)：380～381
17 Okada Y,Copeland BR;Mori E,et al.P-Selection andIntercellular Adhesion Molecule-1 Expression After Focal Brain Ischemia and Reperfusion.Stroke,1994，25(1):202～211
18 Holtzman DU,Uobley WC.Neurotrophic factor and neurologic disease.Neurology,1996,161:256～264
, http://www.100md.com
19 王本祥主编.现代中药药理学.第一版.天津：天津科技出版社，1997.305
20 马清钧，王淑珍主编.常用中药现代研究与临床.天津:天津科技翻译出版公司，1995.80
21 魏佑震，姚志彬，袁群芳等.小檗碱对大鼠全脑缺血后海马的保护作用.神经解剖学杂志，1995，11(4)：315～321
22 吴俊芳，史明菊，刘天培等.小檗碱对小鼠和大鼠缺血的保护作用.中国药理学与毒理学杂志，1995，9(2)：100～103
23 刘天培，潘鑫鑫，吴俊芳等.小檗碱抑制谷氨酸引起的新生大鼠脑细胞C-fos表达及游离钙的升高.中国药理学通报.1997，13(1)：50～53.
24 谢勉，顾耀路等.一过性全脑缺血后大鼠海马NOS表达变化及小檗碱对其影响.中山医科大学硕士论文，1996
25 吴俊芳，刘天培.小檗碱对局灶性脑缺血大鼠血小板聚集及血浆TXB2和6-Reto-PGF12水平的影响.药学学报，1995，30(2)：98～102
26 冯栓林，刘顺兴，冯清燕等.盐酸小檗碱与小剂量阿司匹林防治缺血性中风的临床与实验对比研究.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996，3(4)：224
(1999-04-11 收稿), http://www.100md.com
单位：郧阳医学院附属太和医院神经内科 十堰 442000
关键词：
郧阳医学院学报990235 脑血管病与心血管病、恶性肿瘤并列为威胁人类健康的“三大杀手”，且在此三类疾病中其致残率高居第一位。脑血管病又以缺血性脑血管病(ICD)为多见，迄今未找到特效疗法。脑梗塞的病理生理研究表明，缺血超早期,神经元膜离子转运停止，神经元去极化，钙离子内流导致兴奋性氨基酸—谷氨酸大量释放，后者又加剧钙离子内流和神经元去极化，进一步加重细胞损害。同时，钙离子内流激活酶，致细胞自身稳定功能失调，细胞骨架、线粒体和细胞膜的破坏；自由基的形成和NO合酶加剧神经元损害。细胞因子、细胞粘附分子刺激引起局部炎症，并加剧微循环障碍。最后由于激活细胞凋亡基因导致细胞凋亡，使缺血性半暗区最终与坏死区融合。动物实验已发现针对上述诸多环节的神经保护剂具有较好的脑保护作用，目前已在临床应用及有临床应用价值的药物主要有：
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1 钙通道阻滞剂
在脑缺血损伤早期，神经元线粒体钙离子含量增加，再灌流12～20 h后钙离子持续大量增加。Siejo等认为缺血后神经元坏死与细胞内Ca2+平衡紊乱有密切关系[1]。尼莫地平(Nimodipine)为脂溶性二氢吡啶类L型阻断剂。它不能阻断中枢神经递质释放所需的钙通道，但能阻止过多的钙流入胞浆和线粒体。美国尼莫地平研究组发现尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后伴发的脑缺血有明显效果，但在脑梗死治疗中未见有明显的效果[2]。因钙离子内流发生在缺血早期，钙通道阻滞剂的应用应有严格的时间窗。现认为发病12～18 h内开始尼莫地平治疗，60mg/d～120 mg/d有显著疗效。Darodipine亦为二氢吡啶类药物，小剂量能增加脑缺血后脑血流量，但大剂量会致梗死周边区域血流量进一步减少。其他二者吡啶类药物如Flunarizine和Isradipine因副作用大且疗效不确切，已中止研究。
, 百拇医药 2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂
兴奋性氨基酸(EAA)主要指谷氨酸/门冬氨酸及其它酸性氨基酸，谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性递质，对神经元有强烈的兴奋毒性作用。根据选择性配基将谷氨酸受体分为三类：N—甲基—D—天门冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体；KA受体；QA受体。Kochhar等于脑内注射谷氨酸或其同系物引起局部神经元溃变，这种损害作用可由特异性受体拮抗剂尤其是NMDA受体拮抗剂所阻断[3]。由此可见，谷氨酸对神经元有毒性作用，其作用可能是通过受体介导的。NMDA受体是受配基调节的离子通道，对钙通透，可被Mg2+电压依赖阻断，同时还有Zn2+、甘氨酸、多胺结合域.Cerestat为非竞争性NMDA受体拮抗剂。Grosset等正在进行脑梗死急性发病6小时内使用Cerestat的临床验证，副作用相对较轻[4]。Selfotel(CGS-19755)直接作用于谷氨酸—NMDA结合位点，因临床试验治疗组死亡率在统计学上未见显著意义而终止研究。Eliprodil是一种多胺位点拮抗剂，能减小卒中模型的梗死面积。Mg2+可阻断NMDA受体电压依赖性离子通道，较高浓度时具有非竞争性NMDA拮抗剂作用。动物实验已证实：镁盐可减少缺血性脑梗塞的范围[5]，并且这种保护作用具有剂量依赖性。Muir等对60例大脑中动脉缺血患者进行随机、双盲、安慰剂对照研究。结果发现硫酸镁治疗组的病死率和致残率均较安慰剂组低，而且未出现毒副作用[6]。因此，镁剂对缺血性脑梗塞的治疗与预防有着良好的应用前景。冯东福等认为镁剂在神经保护方面综合评价前景最好[7]。Gangliosides(GM-1)为非NMDA兴奋性氨基酸拮抗剂，可能通过促进Na+-K+-ATP酶和腺苷酸环化酶的功能而起作用，临床证明能改善脑梗死患者神经功能障碍[8]。
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3 谷氨酸释放抑制剂
动物实验已证实，阻止谷氨酸释放或阻断其受体作用具有神经保护作用。619C89为一种钠通道阻滞剂。Eiji等通过大鼠急性硬膜下血肿模型研究发现619C89可减少脑缺血损伤及谷氨酸释放。并认为由于619C89可通过抑制谷氨酸释放而阻断NMDA和非—NMDA受体活性，与有突触后效应的其它NMDA拮抗剂相比，前者在临床上对于神经外伤患者更有益[9]。Lubeluzole为苯噻唑衍生物。最近Dienet等通过临床验证，认为Lubeluzole是一种新的安全有效的谷氨酸释放抑制剂[10]，它能阻止梗死周边区细胞外谷氨酸浓度升高，抑制谷氨酸诱导的NO神经毒性，但时间窗在6小时以内较宜。
4 GABA受体激动剂
GABA是脑内主要的抑制性神经递质，与主要的兴奋性递质谷氨酸相抗衡，脑缺血时突触前末端释放GABA，可能通过反馈机制使GABA合成减少。这提示缺血时GABA能抑制机制受损，而刺激GABAA受体激动剂Muscimol或与MK—801合用均能有效对抗脑缺血损伤。Chlomethizole能与GABAA受体门控性氯通道作用而增强GABA作用，可减轻全脑和局灶性卒中模型的缺血性损伤。
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5 自由基清除剂
近二十年来提出脑缺血缺氧自由基损伤理论，缺血缺氧后脂质可产生许多高度反应性的氧自由基。这些氧自由基的释放又会启动更多自由基的生成。超氧化物、过氧化氢和羟自由基的形成将导致脂质膜的过氧化损伤、蛋白质氧化和DNA损伤。缺血再灌注抗氧化防御机制不全时自由基可损伤脑细胞。因此，自由基清除剂理论上可保护脑缺血损伤。已有动物实验证实有效的自由基清除剂有：谷胱甘肽过氧化酶、CuZn-SOD、Mn-SOD、过氧化氢酶、维生素E、甘露醇、Euk-134等[11～14]。另外，我国传统中药制剂RSM(Radix Salviae Miltionhizae)可减少神经缺损并减轻细胞损害，其保护作用可能与其对缺血动物脑水肿、单胺类递质、神经肽、神经转换氨基酸、血栓烷A2、C—fos基因的过氧化及衰减调节等保护有关[15]。
6 抗白细胞粘附分子抗体
, http://www.100md.com 脑缺血时白细胞表面的CD18受体受刺激与微血管壁上的细胞内皮粘附分子(ICAM)结合，这一过程可使白细胞粘附到内皮细胞上，造成血管的闭塞.激活的白细胞通过内皮迁移到脑组织中。白细胞再释放出分解代谢的酶,导致组织破坏[16]动物模型已证实，抗ICAM—1抗体能减轻缺血程度，尤其是再灌注条件下[17]。Enlimomab(鼠源性抗人ICAM—1抗体)实验效果不满意，可能与鼠源性抗体有关。
7 神经营养因子
脑缺血损伤后大量神经保护因子的基因表达增加。如神经营养因子(NTF)、NGF转化生长因子(TGFS)等，它们在缺血的自我保护中起保护作用。Holtzman等于脑室内注射bFGF、NGF能减轻缺血后的神经元损伤，并可促进损伤神经元的修复与再生[18]。
8 一氧化氮合酶(NOS)抑制剂
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NO是中枢神经系统内新发现的一种重要信使物质，它介导谷氨酸对体外培养的皮质神经元的兴奋毒性作用，抑制多种与线粒体电子传递系统及柠檬酸循环有关的酶，与O-2作用形成过氧化亚硝基阴离子，加强脂质过氧化作用。当阻断NO生成时谷氨酸的兴奋毒性作用也同时被阻断。7-硝基吲哚可特异性阻止神经元NO合成，且不影响血管舒张，因此是一种有治疗价值的一氧化氮合酶抑制剂。
9 小檗碱(Berberine)
小檗碱(Berberine)，又称黄连素，是从小檗科小檗属植物黄连根基中提取的一种季胺类化合物，属四氢异喹啉类生物碱。我国传统医学已知黄连素具有清热解毒、杀菌消毒的功效[19]。现代药理学对小檗碱的研究表明，小檗碱是一种肾上腺受体拮抗剂，可以降低血压，抑制血小板凝集，并可影响心肌的电生理特性[19]。80年代以来，基础研究和临床应用均证明小檗碱可以治疗各种室性快速心律失常[19]。进一步研究表明小檗碱对心肌动作电位的影响是通过其阻断钙离子内流完成的，对心肌缺血和心肌梗塞有明显保护作用[20]。
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大量动物实验表明，小檗碱对大鼠全脑及局灶性缺血有保护作用，且作用为多方面。魏佑震等采用Pulsinicllia-Brierley四血管阻塞(4V)致大鼠全脑缺血模型，观察了小檗碱对脑缺血[20]长期灌流对照及用药组进行的Morris水迷宫学习、记忆能力检测。结果表明小檗碱不但对短期再灌流有保护作用，对长期再灌流的进一步损害也有明显对抗作用[21]。吴俊芳等发现小檗碱40 mg/kg ip能提高大鼠急性脑缺血30 min时的血浆、海马及皮层脑组织的超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛，并推测小檗碱保护缺血脑组织机理与其抗氧自由基损伤有关[22]。刘天培等采用斑点杂交及Fura-2技术研究小檗碱对谷氨酸引起的新生大鼠脑细胞C-fos表达及游离钙(细胞内钙变化的影响。结果谷氨酸能诱导分离的脑细胞C-fos的一过性高表达及细胞内钙的显著升高。小檗碱10 μmol/L显著抑制谷氨酸诱导的脑细胞C-fos的高表达。小檗碱1-100 μmol/L能剂量依赖性地抑制谷氨酸引起的细胞内钙升高。并认为小檗碱的这种降低脑细胞C-fos基因表达及细胞内钙水平的作用可能是其治疗脑缺血性疾病的机制之一[23]。谢勉等发现一过性全脑缺血后，海马内NOS表达水平明显上升，而小檗碱可以抑制缺血引起的海马内NOS表达。因而认为小檗碱对缺血后CA1区锥体细胞的保护作用可能通过抑制NOS表达,减少NO生成而实现。小檗碱对NOS的抑制作用可能与其能阻断Ca2+通道有关[24]。吴俊芳等以大鼠可逆性大脑中动脉梗塞(MCAO)致局灶性脑缺血模型，观察小檗碱对大鼠MCAO24小时后血小板粘附、聚集、血栓形成及血浆TXB2和PGI2生成的影响。结果小檗碱20 mg/kg.d ip1,3或5d，明显降低MCAO24h后血小板粘附性及ADP、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集率、抑制血浆TXB2水平，同剂量ip3或5d，则抑制血栓形成。认为小檗碱可能通过其抗血小板粘附和聚集及影响花生四烯酸代谢而发挥抗脑缺血作用[25]。
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冯栓林等于临床中将盐酸小檗碱与小剂量阿司匹林防治缺血性中风进行对比研究认为：盐酸小檗碱抗聚作用强，又能抑制血小板活化因子的作用，治疗TIA短期疗效颇佳，几乎无毒副作用，是比阿司匹林更优越、更有发展前景的抗血小板聚集剂[26]。
缺血性脑损伤的发生与发展是一个多因素参与的复杂病理生理过程，仅针对这一过程某一方面的治疗只能收到有限的效果，尽管神经保护剂疗效的研究尚处于试验阶段，但其在ACI超早期的应用前景广阔，尤其是在我国的实际医疗条件下，早期联合使用多种神经保护剂更具现实性。另外，在急性缺血性脑血管病(AICD)的药物治疗中还应在仔细评价每个卒中病人的病理生理机制后注重个体化原则。
参考文献
1 Siejo BK, Bengtsson F,Caleium Fluses,et al.Related Pathology in Brain Ischemia, Hypoglycemca, and Spreading Depresscon:A Unifying Hypothesis.J cereb Blood Flow Metab,1989;9:127～140
, 百拇医药
2 The American Nimodipine Study Group.Clinical Trial of Nimodipine in Acure Ischemic Stroke.Stroke,1992,23:3～8
3 Kochhar A, Justin A, Patrick D.Glutamate Antagonist Therapy Reduces Neurologie Deficits Produced by Focal Central Nerovs System Ischemia. Arch Neurol 1988，45:148～153
4 Grosset DG, Muir KW,Gamzu E,et al.Pharmacological effectsof the non-competitive NMDA antagonist CNS 1102 in nomal valunteers.Br J clin Pharmacal,1994,38:33～38
, 百拇医药
5 Marin B, Kimberly S et al.Neuroprotective effects of preischemia intraarterial magnesium sulfate in reversible focal cerebral ischemia.J Neurosurg,1996,85:117～124
6 Muir KW,Lees KR.A Rardomized, Double-Blind, Placebo-Controlled pilot Trial of Intraverous Magnesium Sulfate in Acute Stroke.Stroke,1995,26(7)1183～1188
7 冯东福，沈波.镁剂治疗中枢神经系统疾病研究进展.医学综述，1998，4(4)：145～146
8 SASS Ivestigators. Gangliosido GM-1 in Acute Ischemic Stroke:the SASS Trial.Stroke,1994,25:1141～1148
, http://www.100md.com
9 EijI T, Harms JF, Woodward JJ，et al.A Use-dependent SodiumChannel Ant agonist,619C89 ,in Reduction of Ischemic Bracn Damage and GlutamateRelease After Acult Subdurnl Hematoma in The Rat. J Neurosurg，1996,85:104～111
10 Diener H.C, Hennerici M, Hache W,et al.Lubeluzole in Acute Ischemic Stroke:A Double-blcrd, Placebo-Controlled PhaseⅡ Trial.Stroke,1996,27(1):76～81
11 Weisbrot-lefkowitz-M, Reuhl-K,et al.Overenpression of Human Glutatiou Peroxidase Protests Trarsgenis mice against Focal Cerebral Ischemia/Reperfusion damage.Brain Res Mol Brain Res,1998,53(1-2):333～338
, 百拇医药
12 Kondo T,Renume AG, I Juarg TT,et al.Edema formation axacerbates neurological and histological outcomes after focal cerebral Ischemia in In-Superoxide dismutase gene knookout mutant mice.Acta Neurothir Suppl Wien,1997;70:62～4
13 Bidmon HJ,koto K,et al.Transcient Increase of manganese-superoxide dicmutase in remote brain areas after focal photothrombotic cortical lesion.Stroke,1998,29(1):203～210
14 Baker K, Marcun CB, Huffman K,et al.Synthetic combinedsuperoxide dismutase/catalase mimetics are protective as a delayed treatment in a rat stroke model:a key role for reactive oxygen species in ischemic brain injury.J Pharmacol Eup Ther,1998,284(1):215～21
, 百拇医药
15 Kuang P, Tao Y,Tian Y.Radix Salviae miltiorrhizae treatment results in decreased Lipid peroxidation in reperfusion injury.J tradit chin Med,1996,Iun：16(2):138～42
16 Zivin JA.缺血性脑卒中治疗的最新进展.中华神经科杂志，1998，31(6)：380～381
17 Okada Y,Copeland BR;Mori E,et al.P-Selection andIntercellular Adhesion Molecule-1 Expression After Focal Brain Ischemia and Reperfusion.Stroke,1994，25(1):202～211
18 Holtzman DU,Uobley WC.Neurotrophic factor and neurologic disease.Neurology,1996,161:256～264
, http://www.100md.com
19 王本祥主编.现代中药药理学.第一版.天津：天津科技出版社，1997.305
20 马清钧，王淑珍主编.常用中药现代研究与临床.天津:天津科技翻译出版公司，1995.80
21 魏佑震，姚志彬，袁群芳等.小檗碱对大鼠全脑缺血后海马的保护作用.神经解剖学杂志，1995，11(4)：315～321
22 吴俊芳，史明菊，刘天培等.小檗碱对小鼠和大鼠缺血的保护作用.中国药理学与毒理学杂志，1995，9(2)：100～103
23 刘天培，潘鑫鑫，吴俊芳等.小檗碱抑制谷氨酸引起的新生大鼠脑细胞C-fos表达及游离钙的升高.中国药理学通报.1997，13(1)：50～53.
24 谢勉，顾耀路等.一过性全脑缺血后大鼠海马NOS表达变化及小檗碱对其影响.中山医科大学硕士论文，1996
25 吴俊芳，刘天培.小檗碱对局灶性脑缺血大鼠血小板聚集及血浆TXB2和6-Reto-PGF12水平的影响.药学学报，1995，30(2)：98～102
26 冯栓林，刘顺兴，冯清燕等.盐酸小檗碱与小剂量阿司匹林防治缺血性中风的临床与实验对比研究.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996，3(4)：224
(1999-04-11 收稿), http://www.100md.com