达曲班对异丙肾上腺素诱导的心肌缺血及离体心肌的作用
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山东医科大学学报 2000年第1期第38卷 论著
作者：郭秀丽 张世玲 尚念勇 程艳娜
单位：山东医科大学药理学教研室
关键词：达曲班；心肌缺血；大鼠
山东医科大学000126摘 要：观察新型血栓素A2(TXA2)受体拮抗剂达曲班对异丙肾上腺素(Iso)诱导的大鼠心肌缺血损伤的保护作用及对心肌四性的影响。方法：静脉注射Iso诱发大鼠心肌缺血，记录缺血后心功能的变化及心肌细胞病理改变情况。用离体大鼠心房肌进行自律性、收缩性、兴奋性和不应性的研究。结果：达曲班对缺血后心功能的下降有明显的抑制作用，并能明显减轻缺血捐伤后心肌细胞坏死和浊肿现象。对离体心房肌能明显延长功能性不应期，抑制肾上腺素诱发的自律性，而对收缩性和兴奋性无明显影响。结论：达曲班有较强的抗心肌缺血作用。
分类号：R969 文献标识码：A
, http://www.100md.com 文章编号：1000-0496(2000)01-0079-03
EFFECTS OF DALTROBAN ON MYOCARDIUM ISCHEMIA AND ISOLATED-MYOCARDIUM
GUO Xiu-li,ZHANG Shi-ling,SHANG Nian-yong
(Dept. of Pharmacology,Shandong Medical University)
Abstract：To study the effects of daltroban, a new thromboxane A2 receptor antagonist on myocardial ischemia injury and isolated-myocardium in rats. Methods:Isoprenaline (Iso) was injected by vein to induce myocardial ischemia. The changes of ischemic heart function and pathological state of myocardial cells were observed . The automaticity, contractility, excitability and refractoriness of the isolated atrium muscle of rats were recorded. Results: After daltroban was administrated,the descent of ischemic heart function was markedly inhibited, the necrosis and degeneration of myocardial cells were clearly mitigated, the functional refractory period (FRP)was prolonged and epinnephrine induced automaticity was inhibited obviously. Conclusion:Daltroban has potent anti-myocardial ischemic effects.
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Keywords：Daltroban;Myocardial ischemia;Rat 达曲班(Daltroban，BM13505)是一种强效的特异性很强的TXA2受体拮抗剂。我们研究发现达曲班对结扎大鼠冠状动脉造成心肌缺血再灌注损伤有很强的保护作用，尤其是可抗再灌性心律失常[1]。本文观察它对Iso诱导的心肌缺血及离体大鼠心肌四性的影响，为进一步研究其抗再灌性心律失常作用提供实验依据。1材料与方法1.1原料和试剂达曲班由山东医科大学有机化学教研室合成(分子量为354)；异丙肾上腺素(Isoprenaline，Iso)为上海天丰制药厂产品，批号911201；肾上腺素为中国天丰药厂产品，批号940601。l.2仪器设备GOULD四道生理记录仪为美国产；SEN3101型ElectronicStimulator，SS-102型Isolator均为NlHONKOHDEN产品；铂刺激电极由本教研室自制。1.3动物Wistar大鼠,雄性，体重250～300g，由山东医科大学实验动物中心提供。1.4方法1.4.1Iso诱导的心肌缺血大鼠50只，随机分为5组：达曲班17umol/kg、21umol/kg、26umol/kg组，维拉帕米1.5umol/kg组及等容量的Na2CO3组(溶剂对照组)。麻醉后行颈总动脉插管至左心室，通过压力换能器连接于GOULD四道生理记录仪上，记录大鼠的左室压(LVP)、左室压最大变化速率(土dp/dtmax)及左心室舒张末期压(LVEDP)。稳定后静滴给药，15min后记录上述三指标。行股静脉插管接自动衡速抽注机，分别注入四个剂量的Iso:10-6、10-5、10-4、10-3mol/L，均按2ml/kg在70s内注完，两剂量间隔为15min，记录每次注射后各指标的最小值。实验后8h取心脏做病理切片。1.4.2对离体大鼠心房肌的作用[2]大鼠击头开胸，取左心房或右心房置盛有20mlTyrode液(30土0.5℃)的浴槽中，通95%O2+5%C02。标本前负荷0.4～0.8g,用3ms、1HZ、2倍阈电压的距形波驱动收缩，收缩幅度通过肌力换能器描记在记录仪上。2结果2.1达曲班对缺血后心脏收缩功能的影响结果见表1，图l、2。大鼠心脏给予累积浓度的Iso后，左心室收缩峰压(LVSP)、土dp/dtmax均有不同程度的下降，说明缺血后心脏收缩功能下降。比较三指标的变化率(给予Iso后值给予Iso前值)，高剂量组明显高于溶剂对照组，说明抑制了心脏收缩功能的下降。表1达曲班对缺血大鼠心脏LVSP变化率的影响(n=10，%，x±s)·P0.05)，见图5。2.7达曲班对左心房不应性的影响用文献方图5达曲班对左心房兴奋性的影响(n＝6，x±s)Fig.5EffectofDaltrobanonexcitabilityofleftatrium(n＝6，x±s)法[2]测定左心房肌功能性不应期(FRP)。给药前的FRP为(153士10.3)ms(n＝6)，然后给达曲班5.7umol/L，药后5，10，15，20min的FRP分别为(177土8.2)，(187土10.3)，(187土10.3)，(193土10.3)ms(n＝6)，与药前相比FRP均明显延长(P<0.01)。3讨论在缺血过程中TXA2大量释放，与TXA2受体相结合后产生强缩血管作用、血小板聚集作用和膜溶解作用，并增加心肌对心肌抑制因子的敏感性而加重缺血损伤并诱发心律失常[3,4]。达曲班是特异性的TXA2受体拮抗剂，通过拮抗TXA2受体来对抗TXA2的作用，减轻缺血损伤。用Iso造成心肌缺血损伤是一种可靠而简便易行的实验方法。Iso可兴奋β1、β2受体，破坏心肌氧供需平衡；使血小板聚集,加速血栓形成，从而导致并加重缺血。自身氧化和应激反应产生氧自由基也加重缺血。达曲班首先通过拮抗TXA2受体对抗TXA2的收缩血管作用和促血小板聚集作用，预防和减少冠脉血栓的形成，减轻缺血损伤。其次通过减少缺血诱发的中性粒细胞抑制氧自由基的产生[5]。有报道血栓素(TX)足介导中性粒细胞粘连的重要物质[6]，心脏缺血时中性粒细胞和血小板之间有一种内在的相互促进作用[7]。达曲班通过拮抗TXA2受体，抑制中性粒细胞的粘连和血小板的激发作用，减轻其对中性粒细胞的促进作用，最终使中性粒细胞减少,氧自由基生成减少而保护缺血心脏。从病理切片上也观察到达曲班有明显的心肌细胞保护作用。研究证实了达曲班对缺血再灌注心肌有很强的保护作用,改善再灌注性心律失常，可降低异位节律点的自律性，而对正位节律点无明显影响；延长功能性不应期，使缺血区与非缺血区之间不应期离散性减少，趋向一致，防止折返激动的发生，且对心肌的兴奋性无明显影响。达曲班抗心律失常详细的机理还有待于进一步的研究。
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基金项目：山东省自然科学基金资助课题
参考文献：[1]郭秀丽，张世玲.达曲班对心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中国药理学通报，1996，12(5):476
[2]高明堂.赵更生.IHC-66对离体豚鼠心房肌的影响[J].中国药理学通报，1994,10(4):314
[3]Lefer A M，Darius H.A pharmacological approach to thromboxane receptor antagonism[J].Fed Proc，1987，46:114
[4]Rosen R，Dausch W，Beck E，et al.Platelet induced aggravation of acute ischaemia in an isolated rabbit heart model.[J].Cardiovasc Res，1987,21:293
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[5]Thiemermann C，Ney P,Schror K，The thromboxane receptor antagonist，daltroban，protects the myocardium from ischaemic injury resulting in suppression of leukocytosis.[J].Eur J Pharmacol，1988，155:57
[6]Spagnuolo P J，Ellner J J,Hassid A，et al.Thromboxane A2 mediates augmented polymorpho-nuclear leukocyte adhesiveness[J].J Clin lnvest，1980,66:406
[7]Bednar M，Smith B，Pinto A，et al.Neutrophil depletion suppresses Ⅲ in-labeled platelet accumulation in infarcted myocardiumU[J].J Cardiovasc Pharmacol，1985,7:906
收稿日期：1999-01-04, 百拇医药
单位：山东医科大学药理学教研室
关键词：达曲班；心肌缺血；大鼠
山东医科大学000126摘 要：观察新型血栓素A2(TXA2)受体拮抗剂达曲班对异丙肾上腺素(Iso)诱导的大鼠心肌缺血损伤的保护作用及对心肌四性的影响。方法：静脉注射Iso诱发大鼠心肌缺血，记录缺血后心功能的变化及心肌细胞病理改变情况。用离体大鼠心房肌进行自律性、收缩性、兴奋性和不应性的研究。结果：达曲班对缺血后心功能的下降有明显的抑制作用，并能明显减轻缺血捐伤后心肌细胞坏死和浊肿现象。对离体心房肌能明显延长功能性不应期，抑制肾上腺素诱发的自律性，而对收缩性和兴奋性无明显影响。结论：达曲班有较强的抗心肌缺血作用。
分类号：R969 文献标识码：A
, http://www.100md.com 文章编号：1000-0496(2000)01-0079-03
EFFECTS OF DALTROBAN ON MYOCARDIUM ISCHEMIA AND ISOLATED-MYOCARDIUM
GUO Xiu-li,ZHANG Shi-ling,SHANG Nian-yong
(Dept. of Pharmacology,Shandong Medical University)
Abstract：To study the effects of daltroban, a new thromboxane A2 receptor antagonist on myocardial ischemia injury and isolated-myocardium in rats. Methods:Isoprenaline (Iso) was injected by vein to induce myocardial ischemia. The changes of ischemic heart function and pathological state of myocardial cells were observed . The automaticity, contractility, excitability and refractoriness of the isolated atrium muscle of rats were recorded. Results: After daltroban was administrated,the descent of ischemic heart function was markedly inhibited, the necrosis and degeneration of myocardial cells were clearly mitigated, the functional refractory period (FRP)was prolonged and epinnephrine induced automaticity was inhibited obviously. Conclusion:Daltroban has potent anti-myocardial ischemic effects.
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Keywords：Daltroban;Myocardial ischemia;Rat 达曲班(Daltroban，BM13505)是一种强效的特异性很强的TXA2受体拮抗剂。我们研究发现达曲班对结扎大鼠冠状动脉造成心肌缺血再灌注损伤有很强的保护作用，尤其是可抗再灌性心律失常[1]。本文观察它对Iso诱导的心肌缺血及离体大鼠心肌四性的影响，为进一步研究其抗再灌性心律失常作用提供实验依据。1材料与方法1.1原料和试剂达曲班由山东医科大学有机化学教研室合成(分子量为354)；异丙肾上腺素(Isoprenaline，Iso)为上海天丰制药厂产品，批号911201；肾上腺素为中国天丰药厂产品，批号940601。l.2仪器设备GOULD四道生理记录仪为美国产；SEN3101型ElectronicStimulator，SS-102型Isolator均为NlHONKOHDEN产品；铂刺激电极由本教研室自制。1.3动物Wistar大鼠,雄性，体重250～300g，由山东医科大学实验动物中心提供。1.4方法1.4.1Iso诱导的心肌缺血大鼠50只，随机分为5组：达曲班17umol/kg、21umol/kg、26umol/kg组，维拉帕米1.5umol/kg组及等容量的Na2CO3组(溶剂对照组)。麻醉后行颈总动脉插管至左心室，通过压力换能器连接于GOULD四道生理记录仪上，记录大鼠的左室压(LVP)、左室压最大变化速率(土dp/dtmax)及左心室舒张末期压(LVEDP)。稳定后静滴给药，15min后记录上述三指标。行股静脉插管接自动衡速抽注机，分别注入四个剂量的Iso:10-6、10-5、10-4、10-3mol/L，均按2ml/kg在70s内注完，两剂量间隔为15min，记录每次注射后各指标的最小值。实验后8h取心脏做病理切片。1.4.2对离体大鼠心房肌的作用[2]大鼠击头开胸，取左心房或右心房置盛有20mlTyrode液(30土0.5℃)的浴槽中，通95%O2+5%C02。标本前负荷0.4～0.8g,用3ms、1HZ、2倍阈电压的距形波驱动收缩，收缩幅度通过肌力换能器描记在记录仪上。2结果2.1达曲班对缺血后心脏收缩功能的影响结果见表1，图l、2。大鼠心脏给予累积浓度的Iso后，左心室收缩峰压(LVSP)、土dp/dtmax均有不同程度的下降，说明缺血后心脏收缩功能下降。比较三指标的变化率(给予Iso后值给予Iso前值)，高剂量组明显高于溶剂对照组，说明抑制了心脏收缩功能的下降。表1达曲班对缺血大鼠心脏LVSP变化率的影响(n=10，%，x±s)·P0.05)，见图5。2.7达曲班对左心房不应性的影响用文献方图5达曲班对左心房兴奋性的影响(n＝6，x±s)Fig.5EffectofDaltrobanonexcitabilityofleftatrium(n＝6，x±s)法[2]测定左心房肌功能性不应期(FRP)。给药前的FRP为(153士10.3)ms(n＝6)，然后给达曲班5.7umol/L，药后5，10，15，20min的FRP分别为(177土8.2)，(187土10.3)，(187土10.3)，(193土10.3)ms(n＝6)，与药前相比FRP均明显延长(P<0.01)。3讨论在缺血过程中TXA2大量释放，与TXA2受体相结合后产生强缩血管作用、血小板聚集作用和膜溶解作用，并增加心肌对心肌抑制因子的敏感性而加重缺血损伤并诱发心律失常[3,4]。达曲班是特异性的TXA2受体拮抗剂，通过拮抗TXA2受体来对抗TXA2的作用，减轻缺血损伤。用Iso造成心肌缺血损伤是一种可靠而简便易行的实验方法。Iso可兴奋β1、β2受体，破坏心肌氧供需平衡；使血小板聚集,加速血栓形成，从而导致并加重缺血。自身氧化和应激反应产生氧自由基也加重缺血。达曲班首先通过拮抗TXA2受体对抗TXA2的收缩血管作用和促血小板聚集作用，预防和减少冠脉血栓的形成，减轻缺血损伤。其次通过减少缺血诱发的中性粒细胞抑制氧自由基的产生[5]。有报道血栓素(TX)足介导中性粒细胞粘连的重要物质[6]，心脏缺血时中性粒细胞和血小板之间有一种内在的相互促进作用[7]。达曲班通过拮抗TXA2受体，抑制中性粒细胞的粘连和血小板的激发作用，减轻其对中性粒细胞的促进作用，最终使中性粒细胞减少,氧自由基生成减少而保护缺血心脏。从病理切片上也观察到达曲班有明显的心肌细胞保护作用。研究证实了达曲班对缺血再灌注心肌有很强的保护作用,改善再灌注性心律失常，可降低异位节律点的自律性，而对正位节律点无明显影响；延长功能性不应期，使缺血区与非缺血区之间不应期离散性减少，趋向一致，防止折返激动的发生，且对心肌的兴奋性无明显影响。达曲班抗心律失常详细的机理还有待于进一步的研究。
, http://www.100md.com
基金项目：山东省自然科学基金资助课题
参考文献：[1]郭秀丽，张世玲.达曲班对心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中国药理学通报，1996，12(5):476
[2]高明堂.赵更生.IHC-66对离体豚鼠心房肌的影响[J].中国药理学通报，1994,10(4):314
[3]Lefer A M，Darius H.A pharmacological approach to thromboxane receptor antagonism[J].Fed Proc，1987，46:114
[4]Rosen R，Dausch W，Beck E，et al.Platelet induced aggravation of acute ischaemia in an isolated rabbit heart model.[J].Cardiovasc Res，1987,21:293
, http://www.100md.com
[5]Thiemermann C，Ney P,Schror K，The thromboxane receptor antagonist，daltroban，protects the myocardium from ischaemic injury resulting in suppression of leukocytosis.[J].Eur J Pharmacol，1988，155:57
[6]Spagnuolo P J，Ellner J J,Hassid A，et al.Thromboxane A2 mediates augmented polymorpho-nuclear leukocyte adhesiveness[J].J Clin lnvest，1980,66:406
[7]Bednar M，Smith B，Pinto A，et al.Neutrophil depletion suppresses Ⅲ in-labeled platelet accumulation in infarcted myocardiumU[J].J Cardiovasc Pharmacol，1985,7:906
收稿日期：1999-01-04, 百拇医药