抗菌药物的研究与应用进展
作者：王浴生
单位：华西医科大学临床药理基地 基础医学院药理学教研室 成都 610041
关键词：
四川生理科学杂志990101 感染性疾病遍及临床各科，是引起死亡的重要原因。致病微生物具有多样性与对药物敏感性的变迁(耐药)，致使抗细菌感染药物的研究是一个艰巨而复杂的长期任务。
本世纪中期青霉素应用之初，人们为它奇迹般的抗细菌性感染效果而欢呼，抗生素类药开创了抗感染化疗的新纪元。然而仅在抗生素应用几年之后耐药菌就出现，并随之广泛传播。过去半个世纪抗菌药物的发展与应用是成功的，在消灭和控制感染性很强的疾病综合措施中发挥了重要作用。但是每一种新抗菌药物的应用总是伴随耐药菌的出现，为了克服这一情况会有新的药物诞生和应用，然而同样地又可出现更顽固的耐药菌，甚至是多重耐药菌(MDR)，例如葡萄球菌(MRSA)、结核杆菌、肺炎球菌等对多种抗菌药耐药，致使目前许多临床应用的药物已无效。近年来还出现一些新病原微生物，如嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、卡氏肺孢子虫及HIV病毒等。有些学者提出我们已面临“医疗灾难”的边沿，这是对感染性疾病化疗的挑战。
, 百拇医药
近半个世纪来抗菌药物通过化学、药学、药理、毒理、临床药理及临床医师的共同努力，成功地研制了许多抗菌物并为临床提供了有益的抗感染武器。其中最为突出的是β-内酰胺类(头孢菌素类等)、氟喹诺酮类、新大环内酯类、糖肽类、链阳菌素及杀菌肽等。各类药物有其独特的抗菌机制，兹归纳于表1。本文简介各类药物研究进展。
表1 抗菌药物的作用机制 1.抑制细菌细胞壁的合成 细菌具有较高的胞内渗透压，需要细胞壁的保护作用以防止菌体溶解。许多抗生素可抑制形成细胞壁的肽聚糖的合成酶，灭活转肽酶，这些酶难于分析，通常将它们作为青霉素结合蛋白(PBPs)进行研究。
β-内酰胺类抗生素
青霉素类；第一、二、三、四代头孢菌素；头霉素类；单环类：氨曲南。
碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南。
, 百拇医药
附：β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸(棒酸)，舒巴坦(青霉烷砜)，他佐巴坦。
环糖肽类：万古霉素，替可拉宁等。
2.抑制蛋白质的合成 抗生素作用于70单位细菌核糖体，干扰细菌蛋白质的合成。
氨基糖苷类抗生素
大环内酯类、链阳性菌素类及林可霉素类
氯霉素、四环素类抗生素、状观霉素
3.抑制核酸的合成 通过多种途径直接或间接地干扰细菌，抑制核酸的合成。
喹诺酮与氟喹诺酮类：萘啶酸，吡哌酸，诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，培氟沙星，氟罗沙星，司帕沙星等。
, 百拇医药 利福霉素类：利福平
磺胺类和甲氧苄啶
4.扰乱细胞膜的通透性
氨基糖苷类抗生素、多粘菌素
1 β-内酰胺类
1.1 青霉素类 本类药的特点是高效杀菌剂，对人体毒性极小(过敏除外)，因其抗菌机制为损害细菌原核细胞具有的细胞壁合成、胞壁缺损、水份内渗、肿胀、溶菌，而哺乳动物真核细胞无胞壁，故不受其影响因而毒性小。
1.1.1 第一代青霉素类 主要抗G+菌及球菌：青霉素是最早的抗生素，青霉素钾盐与钠盐仍然是我国临床最常用的抗感染药，青霉素G酸不稳定，仅供注射，口服要大剂量。青霉素V耐酸，口服吸收好，但不耐酶，我国早已生产青霉素V钾由于必需进行皮试故难于推广，现已明确引起过敏反应(休克)主要是高分子聚合物。最近国家已拟定了口服青霉素V钾的质量标准，青霉素“高分子杂质(聚合物)”在原料中<0.05%，制剂(片)<0.6%，并经1万例临床不良反应考查试验合格，可免皮试使用。
, 百拇医药
异
唑类青霉素也属第一代，耐酸，耐酶，可口服，它们的抗菌活性均弱于青霉素G，主用于院外感染。
1.1.2 第二代为广谱青霉素类药 如氨苄西林、阿莫西林(羟氨苄青霉素)，其口服吸收良好，服相同剂量其血药浓度为氨苄西林的2.5倍。一般需进行皮试，要免皮试同样要控制高分子杂质于规定限度以下。特点：耐酸，可口服也可注射，对G+、G-菌均有作用，但不耐酶，且对绿脓杆菌无效。对G-性菌抗菌活性与四环素、氯霉素等相近或稍强，阿莫西林抗菌谱、抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌、变形杆菌比氨苄西林更强。
1.1.3 第三代广谱抗绿脓杆菌青霉素 对G+作用弱于前两代，对G-抗变形杆菌作用更强。其中羧苄西林是第一个有效抗绿脓菌青霉素类药，但抗菌力弱，其临床应用剂量大(20～30g/日)，现已不用。另有替卡西林、酰脲类的呋苄西林、阿洛西林、美洛西林与哌拉西林等，也有较强的抗绿脓杆菌效果，哌拉西林(或哌拉西林/他唑巴坦)临床较为常用。本类药与氨基甙类(庆大等)有协同抗菌作用。
, 百拇医药
1.2 头孢菌素类 本类药发展快，临床的品种多，有一、二、三、四代，其抗菌作用特点见表2。
表2 各代头孢菌素体外抗菌作用的相对活性 代 别
细菌敏感性
革兰氏阳性菌
革兰氏阴性菌
第一代
+
第二代
, http://www.100md.com
第三代
+
第四代
1.2.1 第一代头孢菌素 已上市者有十余种，其中最常用者为头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄等。
, 百拇医药
其作用特点为：
(1)G+菌抗菌活性强于二、三、四代，对青霉素敏感或耐药的金葡菌有效，对G-性菌作用较差。
(2)对青霉素酶(胞外酶)稳定，但可为G-性菌的β-内酰胺酶(胞内酶)破坏。
(3)对肾有一定毒性，其毒性强度>2～4代。
1.2.2 第二代头孢菌素 抗菌谱广，对G-作用增强。
特点：(1)抗菌活性对G+性菌与一代相仿或略差，对G-菌其中有的对绿脓杆菌、肠杆菌属及厌氧菌(脆弱拟杆菌)均有较强作用。
(2)血浆半衰期延长，组织穿透力增加，体内分布广，可透入脑脊液中。
, 百拇医药
(3)对β-内酰胺酶比较稳定，以头孢呋辛(西力欣、新菌灵)为最佳，不亚于若干种第三代头孢菌素。
(4)对肾毒性明显减少，低于一代。
1.2.3 第三代头孢菌素 广谱，抗G-菌，对酶稳定。
特点：(1)广谱，对革兰阳性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；
(2)其血浆t 1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；
(3)对β-内酰胺酶有较高稳定性；
(4)对肾脏基本无毒性。
本类药常用的品种有头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟等。本类药物主要适用于：(1)严重革兰氏阴性杆菌感染，包括医院内感染和多重耐药菌感染；(2)病原未查明的严重感染；(3)革兰氏阴性杆菌脑膜炎；(4)严重绿脓杆菌感染，用头孢他啶或头孢哌酮；(5)产青霉素酶的淋球菌感染可用小剂量头孢曲松(50mg)单剂肌注。免疫缺陷患者合并感染时仍需联合用药。(6)头孢曲松(头也三嗪，罗氏芬)半衰期长(8～10小时)，可一日注射一次(iv，im)，对儿童尤为适宜。
, http://www.100md.com
新的第三代药头孢地嗪(Cefodizime,CDZ)，供注射用。
特点：(1)具有广谱作用，但对绿脓杆菌、假单胞菌属、不动杆菌、肠球菌、金葡菌无作用。
(2)体内外试验表明其体内抗菌活性强于体外，对耐药株感染模型也有效。
(3)本品具有增强机体免疫功能的作用：①小鼠体内可促进原发抗体产生，延长抗体持续时间，提高特异性IgG血凝素抗体效价。②CDZ还可以提高体内NK细胞活性，促进T细胞和B细胞分化和增殖。③使CD4增高，CD8降低，从而导致CD4/CD8比值上升的效果。④具有促进吞噬细胞吞噬活性的作用。⑤CDZ可以诱导人类支气管上皮细胞释放粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，后者可以进一步诱导其它细胞因子的释放。
(4)给药后血浓度高，组织体液分布广，血半衰期约2小时，蛋白结合率88%，24小时内尿排出80%，胆汁排出20%。
, 百拇医药
(5)本品主要适用于敏感菌感染的重危、白细胞缺乏、老年及免疫功能低下患者。
(6)成人剂量1～2g/次，1～2次/日。
1.2.4 第四代头孢菌素，这是新一代头孢菌素。
特点：(1)化学结构在于头孢烯环的C3引入阳离子季胺基及7β支链修饰。
(2)具有亲水性、亲脂性的两性分子，从而药物易透过细菌外膜的膜孔。
(3)作用于PBP靶位，对PBPs高亲和力。
(4)对青霉素酶与头孢菌素酶稳定，与染色体β-内酰胺酶亲和力减低，不易被酶水解。对产染色体β-内酰胺酶的肠杆菌属与绿脓杆菌的假单胞属变异株抗菌活性增强，如对临床分离的TEM、OXA与SHV-A酶有极强的抑制作用。
, http://www.100md.com
(5)抗假单胞菌强度各药不同，依序为cefclidin≥FK518>cefluprenam=cefozopran≥头孢他啶>头孢吡肟>头孢匹罗>cefosels(cefclidin比cefosels要强8～16倍)；前二种对绿脓杆菌产生染色体介导的头孢菌素酶比较敏感，而其他6种四代头孢菌素均耐药，但对绿脓杆菌产类似OXA-1的青霉素酶对cefclidin、头孢匹罗与头孢吡肟均耐药。
(6)这类新药对革兰阴性菌与革兰阳性菌均具抗菌效果，对后者作用比第三代增强。
第四代头孢菌素几个品种简介如下：
头孢吡肟(Cefepime，马斯平)
(1)抗菌谱广，对金葡菌及产Ⅰ型β-内酰胺酶的产气杆菌及阴沟杆菌作用增强，对绿脓杆菌作用与头孢他啶相似。
, 百拇医药
(2)本品透入细菌外膜比头孢匹罗快。
(3)大肠杆菌的PBPs试验表明本品能与PBP IA、IB、PBP2及PBP3相结合，它对PBP2的高亲和力在头孢菌素中是独特的，这一情况对MDR菌株有特殊意义。
(4)静注血清t1/2约2小时，蛋白结合率<5%，组织分布广，静注2g，组织中有效浓度可维持8～12小时，药物大部分(85%)经尿排出。
(5)主用于治疗严重感染，成人剂量每日2次，每次1～2g。
头孢匹罗(Cefpirome)
(1)抗菌谱更广，对金葡菌、阴沟杆菌作用增强，对绿脓杆菌等假单胞菌属有中度作用。
, http://www.100md.com
(2)本品主要与PBP3结合，t1/2约2小时，血药浓度，约70～80%以原形经尿排出。
(3)本品适应症与头孢匹肟相似。
Cefoselis(FK-037)
(1)抗菌谱更广，对阴性菌作用强于头孢匹罗。对金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌及MRSA，各群链球菌、肺炎球菌等抗菌活性增强，对产气阴沟杆菌、枸椽酸菌属、不动杆菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌属作用均增强。
(2)静滴血浓度高，t1/2为2.3小时，主要经尿排泄(80～100%)。
Cefclidin(E1040)
其抗菌作用强于头孢吡肟和头孢匹罗，具有较强的抗绿脓杆菌作用。此外在早期第四代头孢菌素的C-3引进儿茶酚基团如BO-1341，BO-1236，也具有增强抗绿脓杆菌作用，对若干种头孢菌素耐药绿脓杆菌有效。
, 百拇医药
1.3 碳青霉烯类 已用于临床的有亚胺培南/西司他丁及美洛培南。
1.3.1 亚胺培南 为第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素。
(1)抗菌谱极广，对革兰氏阳性及阴性细菌、绿脓杆菌及厌氧菌均有很强抗菌活性；
(2)对细菌产生β内酰胺酶稳定，故对耐药菌株有效；
(3)在体内易为肾去氢肽酶所灭活，需与酶抑制制(西司他丁)合用，临床应用者为二者的复方制剂泰宁；
(4)适应证与三代头孢菌素同，并可适用于需氧菌与厌氧菌合并感染，如腹腔感染或盆腔感染等。
(5)用后偶可引起癫痫发作(<1%)，老年、嗜酒、有癫痫史及神经系疾病患者不宜用。
, http://www.100md.com
1.3.2 美洛培南(Meropenem)
(1)对多种β内酰胺酶高度稳定。
(2)对人肾去氢肽酶-1也稳定，因而可以单用。
(3)它对大部分革兰阳性、阴性及厌氧菌高度敏感，对革兰阴性肠道病原菌(包括耐药菌)比亚胺培南强4～16倍，对耐亚胺培南的绿脓杆菌也有效。
(4)能渗入肠杆菌科细菌及铜绿脓假单胞菌内，与PBP-2、3结合，大肠杆菌PBP-2是主要靶位，对金葡菌它能与PBP-3外的所有PBP高度结合，杀菌作用强。
(5)静滴血药浓度高，t1/2 1～1.5h，70%原形经尿排泄。Vd约21L。
(6)主用于治疗多重耐药的严重感染，成人40mg/kg，q8h。
, 百拇医药
1.4 单环β-内酰胺类药
氨曲南为单环β内酰胺类抗生素，除与上述碳青霉烯特点相似外：
(1)主要作用于革兰阴性杆菌及绿脓杆菌，对金葡菌等革兰阳性菌无效；
(2)与青霉素类或头孢菌素类无交叉过敏；
(3)适用于严重革兰氏阴性杆菌及绿脓杆菌感染。
1.5 头孢菌素类的口服制剂
特点：
(1)部分头孢菌素如头孢克罗、头孢丙烯等可口服外，其他多为二、三代头孢菌素的前体药，如酯化物，进入体内可水解释出原药而抗菌。
(2)口服吸收好，方便，可门诊用，方便使用于院外感染。
, http://www.100md.com
(3)对上呼吸道、尿路轻中度感染，严重感染静注给抗菌药控制感染后可口服给予，称之为“序贯疗法”。近年新开发的口服制剂见表3。表3 第二、三代口服头孢菌素类 抗生素
代
T1/2(h)
剂量(g)
用法
头孢克洛Cefaclor
二
0.8
0.25～0.5
3/d，4/d
头孢丙烯Cefprozil
, 百拇医药
二
1.3
0.25～0.5
1/12h
头孢呋辛酯Cefuroxime axetil
二
1.6
0.25～0.5
1/12h
头孢替安酯Cefotiam hexetil
二
2.0
, 百拇医药
0.2～0.4
3/d
头孢妥仑地酯Cefditoren pivoxil
二
1.0
0.1～0.2
3/d
头孢克肟Cefixime
三
3.0
0.2
1/12h
, 百拇医药 头孢特仑酯Ceftieram pivoxil
三
0.9
0.1～0.2
3/d
头孢他美酯Cefetamet pivoxil
三
2.2
0.5～1.0
1/12d
头孢噻腾Ceftibuten
三
, http://www.100md.com
2.3
0.4
1/d
头孢地尼Cefdinir
三
1.8
0.1～0.2
3/d
头孢泊肟酯Cefpodoxime proxifil
三
2.1～2.8
0.2～0.4
, http://www.100md.com
1/12h
1.6 β-内酰胺酶抑制剂 舒巴坦、棒酸与他佐巴坦。
特点：
(1)能抑制β-内酰胺酶，与酶呈可逆或不可逆结合(如舒巴坦)，从而能保护易被酶破坏灭活的抗生素有效或增效。
(2)本身抗菌活性低，需与其他β-内酰胺类药合用。现有的复合酶抑制剂见表4。
优立新(Unasyn)为舒巴坦和氨苄青霉素(1∶2)、舒巴哌酮(舒普深Sulperazone)为舒巴坦和头孢哌酮(1∶1)的混合。还有可供口服的舒他西林(Sultamic Cillin，Unasyn-oral)为舒巴坦和氨苄西林(1∶1)以甲烯基相结合，形成双酯化合物，在体内分解显效。表4 各种β内酰胺类加β内酰胺酶抑制剂
, 百拇医药 复方制剂
组 成
给药途径
奥格门丁(Augmentin)
阿莫西林+克拉维酸
0.25g+0.125g
口服
0.5g+0.125g
口服
1.0g+0.2g
静脉
优立新(unasyn)
, http://www.100md.com
氨苄西林+舒巴坦
静脉
0.5g+0.25g
泰门汀
替卡西林+克拉维酸
静脉
3g+0.1g
3g+0.2g
舒巴哌酮，舒普深(Sulperazon)
头孢哌酮+舒巴坦
静脉
1g+1g
, 百拇医药
哌拉西林/他佐巴坦(Tazobactam)
派拉西林+他佐巴坦
静脉
2g+0.5g
4g+0.5g
奥格门汀(Augmentin，氨菌灵)为棒酸(克拉维酸)和氨苄西林(1∶2)的混合物。
哌拉西林与他佐巴坦(2∶0.5，4∶0.5)混合物均供静脉注射。
本类制剂适用于：(1)呼吸道致病菌中(产酶与不产酶菌株)葡萄球菌及部分肠杆菌科细菌中产酶菌株所致各种感染；(2)厌氧菌或需氧及厌氧菌混合感染。如口腔颌面感染、肺脓肿、腹腔及盆腔感染等；(3)泰门汀、舒巴哌酮(Sulperayon)、哌拉西林/他佐巴坦对绿脓杆菌感染有效。
, 百拇医药
2 喹诺酮类
本类为合成抗菌药是DNA螺旋酶抑制剂(DNA-gyrase inhibitor)。
2.1 第一、二代分别是萘啶酸与吡哌酸，主要用于尿路感染。
2.2 第三代喹诺酮药(氟喹诺酮)是目前临床广为应用的品种。
特点：
(1)喹诺酮环6位上加F后，明显地使抗菌谱扩大。
(2)与其它抗菌药无交叉耐药性。
(3)抗菌作用强，药代动力学特性吸收好，分布于体液和组织，Vd>21L/kg(β-内酰胺类与氨基甙类仅0.2～0.4L/kg)，支气管粘膜、骨、皮肤、前列腺的药物浓度高而与血药浓度相当。
, http://www.100md.com
第三代目前已上市的品种有：诺氟沙星、伊诺沙星、环丙沙星、培氟沙星、氧氟沙星。
新的第三代喹诺酮类药还有洛美沙星、氟罗沙星与芦氟沙星，它们的t1/2均较长，分别为7、13与35小时。后一药的体外抗菌活性与同类药相似或稍弱，但体内活性增强，这与它在体内能增强机体免疫反应及有效浓度持久有关。
2.3 第四代喹诺酮类
特点：
(1)增强抗菌活性有左氟沙星，是氧氟沙星的左旋体，使抗菌作用增强一倍，临床用量降低，毒副反应减少。其它新药抗阳性菌作用多有增强。
(2)抗菌谱扩大。已上市的有妥舒沙星与司帕沙星，它们对革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌活性比第三代强得多。司帕沙星对结核分支杆菌的活性比氧氟沙星、环丙沙星更强(3～30倍)。克林沙星(Clinafloxacin)与Du-6859a具有超广谱、高效的特点，它们对革兰阳性、厌氧菌、支原体、衣原体都有高度抗菌活性，比司帕沙星强得多。Du-6859a尤为突出，对耐喹诺酮的绿脓杆菌与MRSA的活性比环丙沙星强(4～30倍)。
, 百拇医药
(3)有些品种，如trovafloxacin能浓集在肺巨噬细胞中，比血浓度高出16～32倍，在支气管粘膜仅高1.5～2倍，提示该药用于治疗支原体与衣原体等细胞内感染有特效。
新品种在开发中的有格里沙星(Grepafloxacin)、克林沙星、巴罗沙星(Balofloxacin)、Bay y3118及DU-6859a等。多在进行Ⅲ期临床或已完成并在某国家上市，有关品种简介于下。
妥舒沙星(Tosufloxacin，TSFX)：
(1)具有广谱抗菌活性，对G-菌的抗菌活性与CPFX相似，而比OFLX和NEX强2～8倍；对G+球菌的活性比早期氟喹诺酮类的抗菌活性明显增强，对金葡菌、表皮葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌和粪肠球菌的MIC90为0.125～0.5mg/L，比环丙沙星(CPFX)强4倍，比氧氟沙星(OFLX)强8～16倍，比依诺沙星(ENX)强8～64倍。本品对MRSA未见交叉耐药，对脆弱拟杆菌和难辨梭菌有较强抗菌活性，比其他OFLX等药强2～3倍。
, 百拇医药
(2)体内试验：小鼠全身感染金葡萄菌，本品口服的ED50为6.3mg/kg，比OFLX，CPFX和ENX强2.5～12.5倍；即使小鼠感染MRSA，TSFX的保护效果比CPFX和ENX强2.5和3.2倍。
(3)临床应用于各种感染有较好疗效，如内科感染(呼吸系统感染、尿路感染)，妇科感染，五官科感染等共3093例，有效率为85～90%。
(4)本品临床应用3010例，毒副反应为发生率为2.9%。
斯帕沙星(Sparfloxacin，SPEX)：
(1)抗菌谱甚广，体外抗菌活性明显增强，除对G-菌的活性与CPFX相似外，对G+球菌的活性明显强于CPFX、OFLX和NFLX，尤其对MRSA比CPFX强16倍，比ENX强63倍。SPFX对厌氧菌有良好抗菌活性，对结核分枝杆菌有强大活性，比OFLX和CPFX强5～10倍，比利福霉素强125倍，对其他型分枝杆菌有相似抗菌活性。
, http://www.100md.com
(2)体内试验：SPFX对小鼠感染金葡菌的口服ED50为0.0163mg/鼠，比CPFX强16倍，比OFLX和ENX分别强7.9倍和22倍；对小鼠感染肺炎球菌，化脓链球菌的效果，比CPFX、OFLX和ENX分别约强13.6倍、7倍和33倍。
(3)本品口服吸收好，组织分布广，血浆半衰期长(16～20小时)。
(4)SPFX对临床各种感染疾病口服剂量200～300mg，1～2次/d，各科共应用2593例，有效率84.1%，其中有肺部感染，肺炎有效率85～87.1%。
(5)SPFX的毒副反应低，应用2754例中，有毒副反应133例，占4.8%，主要消化道反应(2.0%)，其次为过敏反应(1.6%)和神经系统症状(0.6%)，其光敏毒性应在日本与欧洲引人重视。
格里沙星(Grepafloxacin，GEFX)：
, http://www.100md.com
(1)抗菌活性。除保留原抗G-菌的活性外，对G+球菌的活性明显增强，对MRSE的MIC90为0.25mg/L，与妥舒沙星的活性相似，比OFLX、ENX和CPFX的活性强4～32倍；对MRSA的活性与TOFX相同，比OFLX、ENX和CPFX强8～63倍；对化脓性链球菌比OFLX、ENX和CPFX分别强8倍、16倍和2倍；对粪肠球菌与妥舒沙星活性相同。
(2)本品体内对小鼠感染病原菌有良好保护作用。对金葡球菌感染，本品ED50为12.5mg/kg，仅次于妥舒沙星，优于CPFX，比OFLX和ENX分别强3.2倍和6.4倍；对中性白细胞减少的小鼠感染MRSA，保护效果略逊于妥舒沙星，优于OFLX，比ENX和CPFX强2.5倍和2倍；本品对小鼠感染肺炎球菌的ED50略逊于妥舒沙星，比OFLX、ENX和CPFX强6.3～8倍；本品体外对绿脓杆菌的活性比CPFX弱，但对小鼠感染绿脓杆菌的保护效果强于CPFX，比OFLX、ENX和TOFX分别强3.2倍、6.3倍和2.5倍。
, 百拇医药
(3)本品对肺炎支原体、鹦鹉热衣原体和砂眼衣原体均有良好活性，抗支原体和衣原体的活性与斯帕沙星和妥舒沙星相似，比OFLX强8倍，比CPFX强8～16倍，比红霉素强4～8倍。小鼠感染鹦鹉热衣原体肺炎，本品与斯帕沙星和妥舒沙星均有良好保护作用，其疗效仅次于米诺环素而强于氧氟沙星。
(4)格里沙星在国外应用于临床各种感染1289例，有效率为83.8%，其中呼吸系统感染、外科感染、皮肤科感染、耳鼻喉科感染、妇产科感染等有效率为80.2%～94.3%。
(5)临床应用1363例，毒副反应占3.1%，其中消化道反应、神经系统症状约1%，过敏反应0.4%。
超威沙星(Trovafloxacin，TVFX)：
(1)主要对G+球菌和厌氧菌有很强抗菌活性。
, http://www.100md.com
(2)体外抗菌活性与替马沙星和环丙沙星相似，但对小鼠感染肺炎球菌的保护效果比替马沙星、环丙沙星和氧氟沙星强8～38倍；本品对化脓性链球菌感染小鼠比上述对照药强2～17倍；小鼠感染粪肠球菌，本品保护效果比上述三种对照药约强2～8倍；对小鼠感染金葡球菌，分别比替马沙星和环丙沙星强3.6倍和4.5倍。对小鼠感染肺炎球菌性肺炎本品也有优异保护作用。本品肺组织浓度和肺清除半衰期长，均优于上述两种对照药。但本品对MRSA感染小鼠则无保护作用，呈现交叉耐药性。
(3)体外试验本品对厌氧菌有很强抗菌活性，对脆弱拟杆菌比环丙沙星分别强16倍和32倍，比头孢西丁强32倍，比甲硝唑强4倍；本品对梭状芽胞杆菌属比环丙沙星强8倍，比克林霉素强16倍，比甲硝唑强4倍；本品对消化链球菌属与克林霉素相似，比CPFX强4倍，比甲硝唑强2倍。
(4)体内抗厌氧菌试验，对脆弱拟杆菌与金葡菌混合感染的疗效与甲硝唑相似，而环丙沙星治疗对两种菌均无效。
, http://www.100md.com
(5)本品对刚地弓形虫也有良好活性氟罗沙星、氧氟沙星和替马沙星则无效。
克林沙星(Clinafloxacin，CLFX)：
(1)抗菌活性明显增强，对肠杆菌科细菌和G+球菌的活性比斯帕沙星活性强8倍，比环丙沙星强2倍；对粪肠球菌比环丙沙星活性强8倍，比斯帕沙星强4倍，本品对万古霉素耐药肠球菌未见交叉耐药药性，但对耐环丙沙星粪肠球菌则呈现交叉耐药。对各种葡萄球菌属均有良好抗菌活性。
(2)本品对小鼠感染粪肠球菌也有优异保护效果，即使感染产酶菌株本品也有效，环丙沙星则无效，对感染万古霉素耐药菌株，PD50为4.3mg/kg，而环丙沙星PD50为47mg/kg，两药保护作用相差10.9倍；对庆大霉素高耐药菌株感染小鼠，本品同样有优异保护效果，比环丙沙星强6.9倍。
, 百拇医药
巴罗沙星(Balofloxacin，BLFX)是新开发的氟喹酮类广谱强效抗菌药物
(1)体外试验对G+球菌有很强的抗菌活性，即使对MRSA仍有良好抗菌作用。Ito等测定了巴罗沙星和参考药对带gyrA基因MRSA突变株和不带gyrA的MRSA和表皮葡萄球菌的杀菌曲线，结果表明巴罗沙星浓度为1/2 MIC即有明显杀菌作用，而浓度为MIC、2MIC和4MIC或8MIC等随接触时间延长，活菌数明显减少，而参考药妥舒沙星和斯帕沙星与细菌接触4或6h后杀菌强度明显减弱。巴罗沙星与对照药氧氟沙星、妥舒沙星和斯帕沙星等不同浓度药物相比与gyrA的MRSA株接触，各药的杀菌作用无显著差别，而用带gyrA的MRSA atj-26株和MRSA atj-27株与上述药物接触后，仅巴罗沙星呈现明显杀菌作用，其他参考药基本无效。
DU-6859a是近年来开发的新药，化学结构具有特点，除对G-菌有很强活性外，对G+球菌MIC90为0.025～0.1mg/L，即使MRSA和MRSE的MIC90也仅为0.78和0.2mg/L，而其他新喹诺酮则呈现耐药现象，本品对大肠杆菌和绿脓杆菌的DNA旋转酶也有很强抑制作用。
, http://www.100md.com
近10多年来新结构氟喹酮类抗菌药，除保留原有抗G-细菌的活性外，对G+球菌和厌氧菌的活性也明显增强，有些新衍生物对喹诺酮耐药菌株未见明显交叉耐药性。有些新药对支原体和衣原体的活性能与大环内酯类和四环类媲美，部分新氟喹诺酮衍生物对结核分枝杆菌和麻风杆菌或寄生虫有活性；部分衍生物对动物拓扑异构酶和肿瘤有活性。可能今后若干年后能研制出抗菌谱更广，而活性更强新药物。
喹诺酮类抗菌作用机理研究：近年在开发新品种中对本类药抗菌机制研究也取得了进展。药物对DNA螺旋酶A亚单位、B亚单位及蛋白质合成均有抑制。还证实喹诺酮类不仅作用于拓扑异构酶Ⅱ，而对拓朴异构酶Ⅳ也有抑制作用。许多喹诺酮类药对革兰阴性菌的作用前者是其主要作用靶位，后者为次要的作用靶位；与此相反，对许多阳性菌拓朴异构酶Ⅳ则是主要作用靶位。例如环丙沙星耐药株系药物对这两种酶作用减弱，而新一代的DU-5869a等则对这两种酶仍然具有活性。ABT719对革兰阳性与阴性菌作用均增强，具有相同原理。
, http://www.100md.com
3 大环内酯类
大环内酯类新药有14元环的罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素，15元环的阿齐霉素，16元环的罗他霉素与美欧卡霉素。它们的特点是：
(1)抗菌谱广。抗菌活性与红霉素相似或稍弱，新的品种对细胞内病原菌如军团菌、衣原体、支原体、分支杆菌(MAC)等作用增强。
(2)新品种对酸稳定。口服生物利用度高。
(3)血或组织浓度高而持久。其中血药浓度以罗红霉素为最高，新品种的组织/血浓度比高，如阿齐霉素比值为10～100，而红霉素为0.5～5；该药还可为粒细胞及肺泡巨噬细胞所摄取。
(4)血浆半衰期长。除16元环与红霉素相似(2小时)外；其余均较长，阿齐霉素与地红霉素为最长，其t1/2根据取样间期长短而异，例如阿齐霉素在8～12h、24～72h、24～72h、24～144h取样，其t1/2分别为11～14h，35～40h，48h和57h。
, http://www.100md.com
(5)新品种疗效高，口服剂量小，用药次数减少，不良反应减轻，易为病人所接受，适用于院内外感染，儿童尤易接受。克拉霉素对幽门螺杆菌有强抑制作用。
4 糖肽类研究进展
糖肽类中的万古霉素近30年来是治疗MRSA、MRSE、肠球菌及难辨梭菌等MDR菌株的主要药物。随后上市的有替考拉宁，其半衰期长，抗菌谱与抗菌活性与万古霉素相近或稍强，有谓它的亲脂性高，与细胞壁粘肽合成过程中的D-ala-D-ala的结合要强于万古霉素4倍，但近有报告替考拉宁体外试验对金葡菌(25923株)、凝固酶阴性金葡菌(1301)株的抗菌活性比万古霉素差，替考拉宁耐药的表葡菌与溶血链球菌比较常见，约为75%(法国)，也还有少量的耐药的金葡菌。替考拉宁静滴12mg/kg，1次/日，与万古霉素500mg静注，每6小时一次。从Cmax与MIC之比获得的IQ值(Inhibitory quotient，系抗菌药的血药峰浓度对特定细菌MIC之比值)则前者优于后者，但是从游离药物(具有抗菌活性的)、Cmax、t1/2、蛋白结合率等综合考虑获得的游离药FIQ值则万古霉素明显优于替考拉宁，因而认为对临床上述的MDR菌株感染应先采用万古霉素，只有药敏证明细菌对替考拉宁敏感时才用它。
, 百拇医药
5 链阳性菌素(Streptogramin)：它是新型抗阳性菌及若干种胞内菌感染的大环抗生素
5.1 Rp59500(Synercid)供注射用由quinapristin/dalfopristin以30∶70比例组成，可分别作用于核糖体肽酰基转移酶的中心不同部位而抑制蛋白质合成，链阳菌素A组份使P位的肽酰基转移酶灭活，B组份使A位的氨基酰tRNA与P位的肽酰tRNA错位，从而使肽链形成抑制，并使不完全的肽链释放。两组份联合的协同抗菌作用比单用要强10倍，并具快速杀菌作用与抗菌后效(PAE)长，A组分可诱发核糖体对B组分的亲和力增加。该药对大部革兰阳性菌高敏(MIC90≤1mg/L)：如MSRA、MSSA、MRSE、MSSE、溶血葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(含环丙沙星和红霉素耐药株)、化脓性链球菌、肺炎链球菌(含青霉素和红霉素耐药株)、肺炎支原体，嗜血军团菌、产气荚膜梭菌、粪肠球菌(万古霉素敏感及耐药株)，但是它对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌耐药。本品可在巨嗜细胞中积蓄，胞内外浓度比为34～56，因而十分有利于体内感染部位的杀菌作用。
, 百拇医药
5.2 链阳菌素RPR106972(RPR112808/RPR106950)可供口服。
6 内源性抗菌肽的研究概况
内源性抗生素肽是指由基因编码的、动物(包括人类)细胞产生的抗菌分子，具有广谱抗微生物活性，有的还有选择性肿瘤细胞毒性。其分子较小，肽链多在100个氨基酸以下。迄今已从不同种属动物(昆虫、被囊动物、两栖动物、鸟类、哺乳动物等)发现近100种。其基本的抗菌机制是：抗菌肽分子插入菌体外膜并形成离子通道，胞外离子以依赖电压的方式进入胞内，引起菌体细胞水肿而死亡。此类抗菌肽对传统抗生素耐药菌株多有强大抗菌或杀菌活性。
抗菌肽的主要来源和分子结构，目前有以下三大类。
(1)昆虫抗菌肽Cecropins 这是一线性阳离子小肽家族，链长35～45个氨基酸，而C-末端最后一个氨基酸之羧基酰胺化。N-端侧之序列折叠形成两亲性α螺旋。从蚕蛹、果蝇和猪小肠粘膜均发现了Cecropins，它们的分子结构具相当大的保守性。
, 百拇医药
(2)爪蟾抗菌肽Magainins 这亦是一碱性小肽家旋，为线性分子，链长23个氨基酸残基，亦形成两亲性α螺旋。来源于爪蟾皮肤和胃粘膜腺体颗粒上皮细胞。除广谱抗菌活性外，对瘤细胞亦有选择性溶解活性。
(3)哺乳动物杀菌肽 这是一富含半胱氨酸的阳离子小肽家族，链长29～34个氨基酸。肽链折叠形成三束β片层结构，由半胱氨酸形成的二硫键稳定其构型。主要在哺乳动物吞噬细胞和粘膜上皮细胞中发现，但在昆虫和植物中亦有发现，说明该小肽家族起源古老、原始。在高等动物和人仍保留了它们的强大抗菌效力。防御素具广谱抗菌活性，对革兰氏阳性和阴性菌、霉菌、厌氧菌、螺旋体、分枝杆菌、包膜病毒如流感病毒、胃炎病毒、疱疹病毒和爱滋病毒等均有很强杀伤活性。此外，还有单核细胞趋化活性和上皮生长因子样作用。
新肽还在不断发现中，比如新近从猪的NK细胞和细胞毒性T细胞中发现一链长为78个氨基酸的抗菌肽，具广谱抗菌和选择性杀肿瘤细胞活性。另外还有猪源杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)体内外活性的研究获得可喜的进展。
, 百拇医药
BPI作用特点：革兰氏阴性杆菌感染能导致机体严重的病理改变，包括发热、低血压、休克、DIC、ARDS、MOF甚至死亡。作为革兰氏阴性菌外膜主要成分的内毒素(LPS)近来被认为是导致革兰氏阴性菌脓毒症中最主要的介质，内毒素可触发一系列机体效应分子的释放(包括TNF、IL-6、IL-1等)，这些效应分子可介导内毒素血症的致死效应。虽然有效的抗生素可杀灭大部分细菌，但抗生素在杀灭细菌的同时也促使内毒素的释放，使得革兰氏阴性菌脓毒血症的治疗更为棘手。因此，寻找一种既能杀菌又能中和内毒素的制剂显得越发重要。杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)就是一种既能杀菌又能中和内毒素的蛋白质，它存在于人、兔、牛等哺乳动物中性粒细胞(PMN)的嗜天青颗粒中。文献已有关于BPI21、BPI23等的抗内毒素与杀菌作用报告，并有良好的防治动物脑膜炎球菌败血症的效果。
由于当今致病微生物对传统抗生素广泛耐药这一严峻事实，而内源性抗生素肽虽经几百万年的进化历程仍保留其强大抗菌效力，因此在发展抗感染新战略上，内源性抗生素肽将可能格外引人关注。
, 百拇医药
7 抗感染药物耐药性现状与对策
7.1 细菌耐药现状 抗菌药耐药性是全球性问题，但是耐药类型与程度存在着地区差异。如在欧洲耐青霉素肺炎球菌在西班牙1979年仅6%，而1989已高达44%；匈牙利也相似，同样的耐药分离株高达50%。我国上海地区1977～1979年与1985～1986年MRSA分别仅5%与24%，而1993～1994 MRSA与MRSE分别为72%与60%。它们对多数抗菌药耐药率高达85%～100%，可见耐药细菌随着抗生素广泛使用而明显增加。在我国的多重耐药MRSA对万古霉素(去甲万古霉素)极敏感，但国外已经出现耐万古霉素葡萄球菌与耐万古霉素肠球菌(VRE)日益增多。美国疾病控制与预防中心(CDC)的资料称1992年有13300例住院病人因为患对医生所处方的抗生素耐药的细菌感染而死亡。
革兰阴性的大肠杆菌、肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、志贺氏杆菌、沙雷杆菌及假单胞等常见致病菌的耐药株业已存在，如志贺菌属对氨苄西林耐药率高达76%，其他肠杆菌科细菌的耐药率为55%～91%。
, 百拇医药
细菌对抗菌药耐药性问题近年来已引起社会极大关注。一些著名刊物与知名学者提出了“抗生素耐药性危机”、“抗生素：神奇药物结束”和“后抗生素时代”等，足以表明细菌对抗菌耐药性及其严重性的现状。
7.2 防止细菌耐药的对策
7.2.1 应通过不同途径阻断耐药性的产生：
(1)联合用药，不同作用靶位(机制)的抗菌药联用。
(2)合理与必要的限制抗 菌药物在人与农畜的应用(农用抗生素如青霉素和四环素用量为人用的30倍)。
(3)研制新型多种不同作用靶位的抗菌药。
(4)多重耐药性主要是能量依赖性主动外排泵介导，药物设计要考虑避免药物成为外排泵的产物，及/或能够特异性地抑制主动外排泵，使菌胞内保持高药浓度而杀菌。
, http://www.100md.com
(5)从动植物中筛选具有独特抗菌作用的药物，目前已发现若干种天然的具有高效的杀菌多肽，能作用于革兰氏阳性、阴性细菌或真菌，其机制尚不清楚，其中一些可能影响细菌质膜、外膜的通透性，或溶解及形成通道，或影响离子泵。这些研究给人类克服细菌耐药性带来新的希望。
7.2.2 从抗感染药物临床药理考虑：
(1)开展全球性对抗菌药物耐药性监察网络。
(2)谨慎使用新开发的能控制MDR的药物及制订合理的治疗方案，保证用药的有效性与安全性。
(3)医师应从认识、了解耐药性转变为主动防范耐药菌的产生。临床推荐采用DOT(directly observed therapy),这在MDR-TB尤为重要，并已获得可喜成效与经验。
参考文献
, 百拇医药
[1] Periti P.Introduction，Cephalosporin Generations. J Chemotherapy，1996；8(S-2)∶3
[2] Law A et al.The chemistry and structure activity relationships of C-3 quaternary ammonium cephem antibiotics.ibid，1996；8(S-2)∶7
[3] 林赴田.氟喹诺酮类抗菌药的药效学研究新进展.四川生理科学杂志，1997；19∶15
[4] Jean-Claude Pechere.Streptogramins, an unigue class of antibiotics.Drugs，1996；56(S-1)∶13
[5] 汪 复.耐革兰阳性感染治疗进展.国外医药抗生素分册，1998；19(6)∶123
[6] Richard A et al.Adverse reactions to antibiotics. Postgraduate Med，1997∶101, 百拇医药
单位：华西医科大学临床药理基地 基础医学院药理学教研室 成都 610041
关键词：
四川生理科学杂志990101 感染性疾病遍及临床各科，是引起死亡的重要原因。致病微生物具有多样性与对药物敏感性的变迁(耐药)，致使抗细菌感染药物的研究是一个艰巨而复杂的长期任务。
本世纪中期青霉素应用之初，人们为它奇迹般的抗细菌性感染效果而欢呼，抗生素类药开创了抗感染化疗的新纪元。然而仅在抗生素应用几年之后耐药菌就出现，并随之广泛传播。过去半个世纪抗菌药物的发展与应用是成功的，在消灭和控制感染性很强的疾病综合措施中发挥了重要作用。但是每一种新抗菌药物的应用总是伴随耐药菌的出现，为了克服这一情况会有新的药物诞生和应用，然而同样地又可出现更顽固的耐药菌，甚至是多重耐药菌(MDR)，例如葡萄球菌(MRSA)、结核杆菌、肺炎球菌等对多种抗菌药耐药，致使目前许多临床应用的药物已无效。近年来还出现一些新病原微生物，如嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、卡氏肺孢子虫及HIV病毒等。有些学者提出我们已面临“医疗灾难”的边沿，这是对感染性疾病化疗的挑战。
, 百拇医药
近半个世纪来抗菌药物通过化学、药学、药理、毒理、临床药理及临床医师的共同努力，成功地研制了许多抗菌物并为临床提供了有益的抗感染武器。其中最为突出的是β-内酰胺类(头孢菌素类等)、氟喹诺酮类、新大环内酯类、糖肽类、链阳菌素及杀菌肽等。各类药物有其独特的抗菌机制，兹归纳于表1。本文简介各类药物研究进展。
表1 抗菌药物的作用机制 1.抑制细菌细胞壁的合成 细菌具有较高的胞内渗透压，需要细胞壁的保护作用以防止菌体溶解。许多抗生素可抑制形成细胞壁的肽聚糖的合成酶，灭活转肽酶，这些酶难于分析，通常将它们作为青霉素结合蛋白(PBPs)进行研究。
β-内酰胺类抗生素
青霉素类；第一、二、三、四代头孢菌素；头霉素类；单环类：氨曲南。
碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南。
, 百拇医药
附：β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸(棒酸)，舒巴坦(青霉烷砜)，他佐巴坦。
环糖肽类：万古霉素，替可拉宁等。
2.抑制蛋白质的合成 抗生素作用于70单位细菌核糖体，干扰细菌蛋白质的合成。
氨基糖苷类抗生素
大环内酯类、链阳性菌素类及林可霉素类
氯霉素、四环素类抗生素、状观霉素
3.抑制核酸的合成 通过多种途径直接或间接地干扰细菌，抑制核酸的合成。
喹诺酮与氟喹诺酮类：萘啶酸，吡哌酸，诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，培氟沙星，氟罗沙星，司帕沙星等。
, 百拇医药 利福霉素类：利福平
磺胺类和甲氧苄啶
4.扰乱细胞膜的通透性
氨基糖苷类抗生素、多粘菌素
1 β-内酰胺类
1.1 青霉素类 本类药的特点是高效杀菌剂，对人体毒性极小(过敏除外)，因其抗菌机制为损害细菌原核细胞具有的细胞壁合成、胞壁缺损、水份内渗、肿胀、溶菌，而哺乳动物真核细胞无胞壁，故不受其影响因而毒性小。
1.1.1 第一代青霉素类 主要抗G+菌及球菌：青霉素是最早的抗生素，青霉素钾盐与钠盐仍然是我国临床最常用的抗感染药，青霉素G酸不稳定，仅供注射，口服要大剂量。青霉素V耐酸，口服吸收好，但不耐酶，我国早已生产青霉素V钾由于必需进行皮试故难于推广，现已明确引起过敏反应(休克)主要是高分子聚合物。最近国家已拟定了口服青霉素V钾的质量标准，青霉素“高分子杂质(聚合物)”在原料中<0.05%，制剂(片)<0.6%，并经1万例临床不良反应考查试验合格，可免皮试使用。
, 百拇医药
异
唑类青霉素也属第一代，耐酸，耐酶，可口服，它们的抗菌活性均弱于青霉素G，主用于院外感染。1.1.2 第二代为广谱青霉素类药 如氨苄西林、阿莫西林(羟氨苄青霉素)，其口服吸收良好，服相同剂量其血药浓度为氨苄西林的2.5倍。一般需进行皮试，要免皮试同样要控制高分子杂质于规定限度以下。特点：耐酸，可口服也可注射，对G+、G-菌均有作用，但不耐酶，且对绿脓杆菌无效。对G-性菌抗菌活性与四环素、氯霉素等相近或稍强，阿莫西林抗菌谱、抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌、变形杆菌比氨苄西林更强。
1.1.3 第三代广谱抗绿脓杆菌青霉素 对G+作用弱于前两代，对G-抗变形杆菌作用更强。其中羧苄西林是第一个有效抗绿脓菌青霉素类药，但抗菌力弱，其临床应用剂量大(20～30g/日)，现已不用。另有替卡西林、酰脲类的呋苄西林、阿洛西林、美洛西林与哌拉西林等，也有较强的抗绿脓杆菌效果，哌拉西林(或哌拉西林/他唑巴坦)临床较为常用。本类药与氨基甙类(庆大等)有协同抗菌作用。
, 百拇医药
1.2 头孢菌素类 本类药发展快，临床的品种多，有一、二、三、四代，其抗菌作用特点见表2。
表2 各代头孢菌素体外抗菌作用的相对活性 代 别
细菌敏感性
革兰氏阳性菌
革兰氏阴性菌
第一代
+
第二代
, http://www.100md.com
第三代
+
第四代
1.2.1 第一代头孢菌素 已上市者有十余种，其中最常用者为头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄等。
, 百拇医药
其作用特点为：
(1)G+菌抗菌活性强于二、三、四代，对青霉素敏感或耐药的金葡菌有效，对G-性菌作用较差。
(2)对青霉素酶(胞外酶)稳定，但可为G-性菌的β-内酰胺酶(胞内酶)破坏。
(3)对肾有一定毒性，其毒性强度>2～4代。
1.2.2 第二代头孢菌素 抗菌谱广，对G-作用增强。
特点：(1)抗菌活性对G+性菌与一代相仿或略差，对G-菌其中有的对绿脓杆菌、肠杆菌属及厌氧菌(脆弱拟杆菌)均有较强作用。
(2)血浆半衰期延长，组织穿透力增加，体内分布广，可透入脑脊液中。
, 百拇医药
(3)对β-内酰胺酶比较稳定，以头孢呋辛(西力欣、新菌灵)为最佳，不亚于若干种第三代头孢菌素。
(4)对肾毒性明显减少，低于一代。
1.2.3 第三代头孢菌素 广谱，抗G-菌，对酶稳定。
特点：(1)广谱，对革兰阳性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；
(2)其血浆t 1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；
(3)对β-内酰胺酶有较高稳定性；
(4)对肾脏基本无毒性。
本类药常用的品种有头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟等。本类药物主要适用于：(1)严重革兰氏阴性杆菌感染，包括医院内感染和多重耐药菌感染；(2)病原未查明的严重感染；(3)革兰氏阴性杆菌脑膜炎；(4)严重绿脓杆菌感染，用头孢他啶或头孢哌酮；(5)产青霉素酶的淋球菌感染可用小剂量头孢曲松(50mg)单剂肌注。免疫缺陷患者合并感染时仍需联合用药。(6)头孢曲松(头也三嗪，罗氏芬)半衰期长(8～10小时)，可一日注射一次(iv，im)，对儿童尤为适宜。
, http://www.100md.com
新的第三代药头孢地嗪(Cefodizime,CDZ)，供注射用。
特点：(1)具有广谱作用，但对绿脓杆菌、假单胞菌属、不动杆菌、肠球菌、金葡菌无作用。
(2)体内外试验表明其体内抗菌活性强于体外，对耐药株感染模型也有效。
(3)本品具有增强机体免疫功能的作用：①小鼠体内可促进原发抗体产生，延长抗体持续时间，提高特异性IgG血凝素抗体效价。②CDZ还可以提高体内NK细胞活性，促进T细胞和B细胞分化和增殖。③使CD4增高，CD8降低，从而导致CD4/CD8比值上升的效果。④具有促进吞噬细胞吞噬活性的作用。⑤CDZ可以诱导人类支气管上皮细胞释放粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，后者可以进一步诱导其它细胞因子的释放。
(4)给药后血浓度高，组织体液分布广，血半衰期约2小时，蛋白结合率88%，24小时内尿排出80%，胆汁排出20%。
, 百拇医药
(5)本品主要适用于敏感菌感染的重危、白细胞缺乏、老年及免疫功能低下患者。
(6)成人剂量1～2g/次，1～2次/日。
1.2.4 第四代头孢菌素，这是新一代头孢菌素。
特点：(1)化学结构在于头孢烯环的C3引入阳离子季胺基及7β支链修饰。
(2)具有亲水性、亲脂性的两性分子，从而药物易透过细菌外膜的膜孔。
(3)作用于PBP靶位，对PBPs高亲和力。
(4)对青霉素酶与头孢菌素酶稳定，与染色体β-内酰胺酶亲和力减低，不易被酶水解。对产染色体β-内酰胺酶的肠杆菌属与绿脓杆菌的假单胞属变异株抗菌活性增强，如对临床分离的TEM、OXA与SHV-A酶有极强的抑制作用。
, http://www.100md.com
(5)抗假单胞菌强度各药不同，依序为cefclidin≥FK518>cefluprenam=cefozopran≥头孢他啶>头孢吡肟>头孢匹罗>cefosels(cefclidin比cefosels要强8～16倍)；前二种对绿脓杆菌产生染色体介导的头孢菌素酶比较敏感，而其他6种四代头孢菌素均耐药，但对绿脓杆菌产类似OXA-1的青霉素酶对cefclidin、头孢匹罗与头孢吡肟均耐药。
(6)这类新药对革兰阴性菌与革兰阳性菌均具抗菌效果，对后者作用比第三代增强。
第四代头孢菌素几个品种简介如下：
头孢吡肟(Cefepime，马斯平)
(1)抗菌谱广，对金葡菌及产Ⅰ型β-内酰胺酶的产气杆菌及阴沟杆菌作用增强，对绿脓杆菌作用与头孢他啶相似。
, 百拇医药
(2)本品透入细菌外膜比头孢匹罗快。
(3)大肠杆菌的PBPs试验表明本品能与PBP IA、IB、PBP2及PBP3相结合，它对PBP2的高亲和力在头孢菌素中是独特的，这一情况对MDR菌株有特殊意义。
(4)静注血清t1/2约2小时，蛋白结合率<5%，组织分布广，静注2g，组织中有效浓度可维持8～12小时，药物大部分(85%)经尿排出。
(5)主用于治疗严重感染，成人剂量每日2次，每次1～2g。
头孢匹罗(Cefpirome)
(1)抗菌谱更广，对金葡菌、阴沟杆菌作用增强，对绿脓杆菌等假单胞菌属有中度作用。
, http://www.100md.com
(2)本品主要与PBP3结合，t1/2约2小时，血药浓度，约70～80%以原形经尿排出。
(3)本品适应症与头孢匹肟相似。
Cefoselis(FK-037)
(1)抗菌谱更广，对阴性菌作用强于头孢匹罗。对金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌及MRSA，各群链球菌、肺炎球菌等抗菌活性增强，对产气阴沟杆菌、枸椽酸菌属、不动杆菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌属作用均增强。
(2)静滴血浓度高，t1/2为2.3小时，主要经尿排泄(80～100%)。
Cefclidin(E1040)
其抗菌作用强于头孢吡肟和头孢匹罗，具有较强的抗绿脓杆菌作用。此外在早期第四代头孢菌素的C-3引进儿茶酚基团如BO-1341，BO-1236，也具有增强抗绿脓杆菌作用，对若干种头孢菌素耐药绿脓杆菌有效。
, 百拇医药
1.3 碳青霉烯类 已用于临床的有亚胺培南/西司他丁及美洛培南。
1.3.1 亚胺培南 为第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素。
(1)抗菌谱极广，对革兰氏阳性及阴性细菌、绿脓杆菌及厌氧菌均有很强抗菌活性；
(2)对细菌产生β内酰胺酶稳定，故对耐药菌株有效；
(3)在体内易为肾去氢肽酶所灭活，需与酶抑制制(西司他丁)合用，临床应用者为二者的复方制剂泰宁；
(4)适应证与三代头孢菌素同，并可适用于需氧菌与厌氧菌合并感染，如腹腔感染或盆腔感染等。
(5)用后偶可引起癫痫发作(<1%)，老年、嗜酒、有癫痫史及神经系疾病患者不宜用。
, http://www.100md.com
1.3.2 美洛培南(Meropenem)
(1)对多种β内酰胺酶高度稳定。
(2)对人肾去氢肽酶-1也稳定，因而可以单用。
(3)它对大部分革兰阳性、阴性及厌氧菌高度敏感，对革兰阴性肠道病原菌(包括耐药菌)比亚胺培南强4～16倍，对耐亚胺培南的绿脓杆菌也有效。
(4)能渗入肠杆菌科细菌及铜绿脓假单胞菌内，与PBP-2、3结合，大肠杆菌PBP-2是主要靶位，对金葡菌它能与PBP-3外的所有PBP高度结合，杀菌作用强。
(5)静滴血药浓度高，t1/2 1～1.5h，70%原形经尿排泄。Vd约21L。
(6)主用于治疗多重耐药的严重感染，成人40mg/kg，q8h。
, 百拇医药
1.4 单环β-内酰胺类药
氨曲南为单环β内酰胺类抗生素，除与上述碳青霉烯特点相似外：
(1)主要作用于革兰阴性杆菌及绿脓杆菌，对金葡菌等革兰阳性菌无效；
(2)与青霉素类或头孢菌素类无交叉过敏；
(3)适用于严重革兰氏阴性杆菌及绿脓杆菌感染。
1.5 头孢菌素类的口服制剂
特点：
(1)部分头孢菌素如头孢克罗、头孢丙烯等可口服外，其他多为二、三代头孢菌素的前体药，如酯化物，进入体内可水解释出原药而抗菌。
(2)口服吸收好，方便，可门诊用，方便使用于院外感染。
, http://www.100md.com
(3)对上呼吸道、尿路轻中度感染，严重感染静注给抗菌药控制感染后可口服给予，称之为“序贯疗法”。近年新开发的口服制剂见表3。表3 第二、三代口服头孢菌素类 抗生素
代
T1/2(h)
剂量(g)
用法
头孢克洛Cefaclor
二
0.8
0.25～0.5
3/d，4/d
头孢丙烯Cefprozil
, 百拇医药
二
1.3
0.25～0.5
1/12h
头孢呋辛酯Cefuroxime axetil
二
1.6
0.25～0.5
1/12h
头孢替安酯Cefotiam hexetil
二
2.0
, 百拇医药
0.2～0.4
3/d
头孢妥仑地酯Cefditoren pivoxil
二
1.0
0.1～0.2
3/d
头孢克肟Cefixime
三
3.0
0.2
1/12h
, 百拇医药 头孢特仑酯Ceftieram pivoxil
三
0.9
0.1～0.2
3/d
头孢他美酯Cefetamet pivoxil
三
2.2
0.5～1.0
1/12d
头孢噻腾Ceftibuten
三
, http://www.100md.com
2.3
0.4
1/d
头孢地尼Cefdinir
三
1.8
0.1～0.2
3/d
头孢泊肟酯Cefpodoxime proxifil
三
2.1～2.8
0.2～0.4
, http://www.100md.com
1/12h
1.6 β-内酰胺酶抑制剂 舒巴坦、棒酸与他佐巴坦。
特点：
(1)能抑制β-内酰胺酶，与酶呈可逆或不可逆结合(如舒巴坦)，从而能保护易被酶破坏灭活的抗生素有效或增效。
(2)本身抗菌活性低，需与其他β-内酰胺类药合用。现有的复合酶抑制剂见表4。
优立新(Unasyn)为舒巴坦和氨苄青霉素(1∶2)、舒巴哌酮(舒普深Sulperazone)为舒巴坦和头孢哌酮(1∶1)的混合。还有可供口服的舒他西林(Sultamic Cillin，Unasyn-oral)为舒巴坦和氨苄西林(1∶1)以甲烯基相结合，形成双酯化合物，在体内分解显效。表4 各种β内酰胺类加β内酰胺酶抑制剂
, 百拇医药 复方制剂
组 成
给药途径
奥格门丁(Augmentin)
阿莫西林+克拉维酸
0.25g+0.125g
口服
0.5g+0.125g
口服
1.0g+0.2g
静脉
优立新(unasyn)
, http://www.100md.com
氨苄西林+舒巴坦
静脉
0.5g+0.25g
泰门汀
替卡西林+克拉维酸
静脉
3g+0.1g
3g+0.2g
舒巴哌酮，舒普深(Sulperazon)
头孢哌酮+舒巴坦
静脉
1g+1g
, 百拇医药
哌拉西林/他佐巴坦(Tazobactam)
派拉西林+他佐巴坦
静脉
2g+0.5g
4g+0.5g
奥格门汀(Augmentin，氨菌灵)为棒酸(克拉维酸)和氨苄西林(1∶2)的混合物。
哌拉西林与他佐巴坦(2∶0.5，4∶0.5)混合物均供静脉注射。
本类制剂适用于：(1)呼吸道致病菌中(产酶与不产酶菌株)葡萄球菌及部分肠杆菌科细菌中产酶菌株所致各种感染；(2)厌氧菌或需氧及厌氧菌混合感染。如口腔颌面感染、肺脓肿、腹腔及盆腔感染等；(3)泰门汀、舒巴哌酮(Sulperayon)、哌拉西林/他佐巴坦对绿脓杆菌感染有效。
, 百拇医药
2 喹诺酮类
本类为合成抗菌药是DNA螺旋酶抑制剂(DNA-gyrase inhibitor)。
2.1 第一、二代分别是萘啶酸与吡哌酸，主要用于尿路感染。
2.2 第三代喹诺酮药(氟喹诺酮)是目前临床广为应用的品种。
特点：
(1)喹诺酮环6位上加F后，明显地使抗菌谱扩大。
(2)与其它抗菌药无交叉耐药性。
(3)抗菌作用强，药代动力学特性吸收好，分布于体液和组织，Vd>21L/kg(β-内酰胺类与氨基甙类仅0.2～0.4L/kg)，支气管粘膜、骨、皮肤、前列腺的药物浓度高而与血药浓度相当。
, http://www.100md.com
第三代目前已上市的品种有：诺氟沙星、伊诺沙星、环丙沙星、培氟沙星、氧氟沙星。
新的第三代喹诺酮类药还有洛美沙星、氟罗沙星与芦氟沙星，它们的t1/2均较长，分别为7、13与35小时。后一药的体外抗菌活性与同类药相似或稍弱，但体内活性增强，这与它在体内能增强机体免疫反应及有效浓度持久有关。
2.3 第四代喹诺酮类
特点：
(1)增强抗菌活性有左氟沙星，是氧氟沙星的左旋体，使抗菌作用增强一倍，临床用量降低，毒副反应减少。其它新药抗阳性菌作用多有增强。
(2)抗菌谱扩大。已上市的有妥舒沙星与司帕沙星，它们对革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌活性比第三代强得多。司帕沙星对结核分支杆菌的活性比氧氟沙星、环丙沙星更强(3～30倍)。克林沙星(Clinafloxacin)与Du-6859a具有超广谱、高效的特点，它们对革兰阳性、厌氧菌、支原体、衣原体都有高度抗菌活性，比司帕沙星强得多。Du-6859a尤为突出，对耐喹诺酮的绿脓杆菌与MRSA的活性比环丙沙星强(4～30倍)。
, 百拇医药
(3)有些品种，如trovafloxacin能浓集在肺巨噬细胞中，比血浓度高出16～32倍，在支气管粘膜仅高1.5～2倍，提示该药用于治疗支原体与衣原体等细胞内感染有特效。
新品种在开发中的有格里沙星(Grepafloxacin)、克林沙星、巴罗沙星(Balofloxacin)、Bay y3118及DU-6859a等。多在进行Ⅲ期临床或已完成并在某国家上市，有关品种简介于下。
妥舒沙星(Tosufloxacin，TSFX)：
(1)具有广谱抗菌活性，对G-菌的抗菌活性与CPFX相似，而比OFLX和NEX强2～8倍；对G+球菌的活性比早期氟喹诺酮类的抗菌活性明显增强，对金葡菌、表皮葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌和粪肠球菌的MIC90为0.125～0.5mg/L，比环丙沙星(CPFX)强4倍，比氧氟沙星(OFLX)强8～16倍，比依诺沙星(ENX)强8～64倍。本品对MRSA未见交叉耐药，对脆弱拟杆菌和难辨梭菌有较强抗菌活性，比其他OFLX等药强2～3倍。
, 百拇医药
(2)体内试验：小鼠全身感染金葡萄菌，本品口服的ED50为6.3mg/kg，比OFLX，CPFX和ENX强2.5～12.5倍；即使小鼠感染MRSA，TSFX的保护效果比CPFX和ENX强2.5和3.2倍。
(3)临床应用于各种感染有较好疗效，如内科感染(呼吸系统感染、尿路感染)，妇科感染，五官科感染等共3093例，有效率为85～90%。
(4)本品临床应用3010例，毒副反应为发生率为2.9%。
斯帕沙星(Sparfloxacin，SPEX)：
(1)抗菌谱甚广，体外抗菌活性明显增强，除对G-菌的活性与CPFX相似外，对G+球菌的活性明显强于CPFX、OFLX和NFLX，尤其对MRSA比CPFX强16倍，比ENX强63倍。SPFX对厌氧菌有良好抗菌活性，对结核分枝杆菌有强大活性，比OFLX和CPFX强5～10倍，比利福霉素强125倍，对其他型分枝杆菌有相似抗菌活性。
, http://www.100md.com
(2)体内试验：SPFX对小鼠感染金葡菌的口服ED50为0.0163mg/鼠，比CPFX强16倍，比OFLX和ENX分别强7.9倍和22倍；对小鼠感染肺炎球菌，化脓链球菌的效果，比CPFX、OFLX和ENX分别约强13.6倍、7倍和33倍。
(3)本品口服吸收好，组织分布广，血浆半衰期长(16～20小时)。
(4)SPFX对临床各种感染疾病口服剂量200～300mg，1～2次/d，各科共应用2593例，有效率84.1%，其中有肺部感染，肺炎有效率85～87.1%。
(5)SPFX的毒副反应低，应用2754例中，有毒副反应133例，占4.8%，主要消化道反应(2.0%)，其次为过敏反应(1.6%)和神经系统症状(0.6%)，其光敏毒性应在日本与欧洲引人重视。
格里沙星(Grepafloxacin，GEFX)：
, http://www.100md.com
(1)抗菌活性。除保留原抗G-菌的活性外，对G+球菌的活性明显增强，对MRSE的MIC90为0.25mg/L，与妥舒沙星的活性相似，比OFLX、ENX和CPFX的活性强4～32倍；对MRSA的活性与TOFX相同，比OFLX、ENX和CPFX强8～63倍；对化脓性链球菌比OFLX、ENX和CPFX分别强8倍、16倍和2倍；对粪肠球菌与妥舒沙星活性相同。
(2)本品体内对小鼠感染病原菌有良好保护作用。对金葡球菌感染，本品ED50为12.5mg/kg，仅次于妥舒沙星，优于CPFX，比OFLX和ENX分别强3.2倍和6.4倍；对中性白细胞减少的小鼠感染MRSA，保护效果略逊于妥舒沙星，优于OFLX，比ENX和CPFX强2.5倍和2倍；本品对小鼠感染肺炎球菌的ED50略逊于妥舒沙星，比OFLX、ENX和CPFX强6.3～8倍；本品体外对绿脓杆菌的活性比CPFX弱，但对小鼠感染绿脓杆菌的保护效果强于CPFX，比OFLX、ENX和TOFX分别强3.2倍、6.3倍和2.5倍。
, 百拇医药
(3)本品对肺炎支原体、鹦鹉热衣原体和砂眼衣原体均有良好活性，抗支原体和衣原体的活性与斯帕沙星和妥舒沙星相似，比OFLX强8倍，比CPFX强8～16倍，比红霉素强4～8倍。小鼠感染鹦鹉热衣原体肺炎，本品与斯帕沙星和妥舒沙星均有良好保护作用，其疗效仅次于米诺环素而强于氧氟沙星。
(4)格里沙星在国外应用于临床各种感染1289例，有效率为83.8%，其中呼吸系统感染、外科感染、皮肤科感染、耳鼻喉科感染、妇产科感染等有效率为80.2%～94.3%。
(5)临床应用1363例，毒副反应占3.1%，其中消化道反应、神经系统症状约1%，过敏反应0.4%。
超威沙星(Trovafloxacin，TVFX)：
(1)主要对G+球菌和厌氧菌有很强抗菌活性。
, http://www.100md.com
(2)体外抗菌活性与替马沙星和环丙沙星相似，但对小鼠感染肺炎球菌的保护效果比替马沙星、环丙沙星和氧氟沙星强8～38倍；本品对化脓性链球菌感染小鼠比上述对照药强2～17倍；小鼠感染粪肠球菌，本品保护效果比上述三种对照药约强2～8倍；对小鼠感染金葡球菌，分别比替马沙星和环丙沙星强3.6倍和4.5倍。对小鼠感染肺炎球菌性肺炎本品也有优异保护作用。本品肺组织浓度和肺清除半衰期长，均优于上述两种对照药。但本品对MRSA感染小鼠则无保护作用，呈现交叉耐药性。
(3)体外试验本品对厌氧菌有很强抗菌活性，对脆弱拟杆菌比环丙沙星分别强16倍和32倍，比头孢西丁强32倍，比甲硝唑强4倍；本品对梭状芽胞杆菌属比环丙沙星强8倍，比克林霉素强16倍，比甲硝唑强4倍；本品对消化链球菌属与克林霉素相似，比CPFX强4倍，比甲硝唑强2倍。
(4)体内抗厌氧菌试验，对脆弱拟杆菌与金葡菌混合感染的疗效与甲硝唑相似，而环丙沙星治疗对两种菌均无效。
, http://www.100md.com
(5)本品对刚地弓形虫也有良好活性氟罗沙星、氧氟沙星和替马沙星则无效。
克林沙星(Clinafloxacin，CLFX)：
(1)抗菌活性明显增强，对肠杆菌科细菌和G+球菌的活性比斯帕沙星活性强8倍，比环丙沙星强2倍；对粪肠球菌比环丙沙星活性强8倍，比斯帕沙星强4倍，本品对万古霉素耐药肠球菌未见交叉耐药药性，但对耐环丙沙星粪肠球菌则呈现交叉耐药。对各种葡萄球菌属均有良好抗菌活性。
(2)本品对小鼠感染粪肠球菌也有优异保护效果，即使感染产酶菌株本品也有效，环丙沙星则无效，对感染万古霉素耐药菌株，PD50为4.3mg/kg，而环丙沙星PD50为47mg/kg，两药保护作用相差10.9倍；对庆大霉素高耐药菌株感染小鼠，本品同样有优异保护效果，比环丙沙星强6.9倍。
, 百拇医药
巴罗沙星(Balofloxacin，BLFX)是新开发的氟喹酮类广谱强效抗菌药物
(1)体外试验对G+球菌有很强的抗菌活性，即使对MRSA仍有良好抗菌作用。Ito等测定了巴罗沙星和参考药对带gyrA基因MRSA突变株和不带gyrA的MRSA和表皮葡萄球菌的杀菌曲线，结果表明巴罗沙星浓度为1/2 MIC即有明显杀菌作用，而浓度为MIC、2MIC和4MIC或8MIC等随接触时间延长，活菌数明显减少，而参考药妥舒沙星和斯帕沙星与细菌接触4或6h后杀菌强度明显减弱。巴罗沙星与对照药氧氟沙星、妥舒沙星和斯帕沙星等不同浓度药物相比与gyrA的MRSA株接触，各药的杀菌作用无显著差别，而用带gyrA的MRSA atj-26株和MRSA atj-27株与上述药物接触后，仅巴罗沙星呈现明显杀菌作用，其他参考药基本无效。
DU-6859a是近年来开发的新药，化学结构具有特点，除对G-菌有很强活性外，对G+球菌MIC90为0.025～0.1mg/L，即使MRSA和MRSE的MIC90也仅为0.78和0.2mg/L，而其他新喹诺酮则呈现耐药现象，本品对大肠杆菌和绿脓杆菌的DNA旋转酶也有很强抑制作用。
, http://www.100md.com
近10多年来新结构氟喹酮类抗菌药，除保留原有抗G-细菌的活性外，对G+球菌和厌氧菌的活性也明显增强，有些新衍生物对喹诺酮耐药菌株未见明显交叉耐药性。有些新药对支原体和衣原体的活性能与大环内酯类和四环类媲美，部分新氟喹诺酮衍生物对结核分枝杆菌和麻风杆菌或寄生虫有活性；部分衍生物对动物拓扑异构酶和肿瘤有活性。可能今后若干年后能研制出抗菌谱更广，而活性更强新药物。
喹诺酮类抗菌作用机理研究：近年在开发新品种中对本类药抗菌机制研究也取得了进展。药物对DNA螺旋酶A亚单位、B亚单位及蛋白质合成均有抑制。还证实喹诺酮类不仅作用于拓扑异构酶Ⅱ，而对拓朴异构酶Ⅳ也有抑制作用。许多喹诺酮类药对革兰阴性菌的作用前者是其主要作用靶位，后者为次要的作用靶位；与此相反，对许多阳性菌拓朴异构酶Ⅳ则是主要作用靶位。例如环丙沙星耐药株系药物对这两种酶作用减弱，而新一代的DU-5869a等则对这两种酶仍然具有活性。ABT719对革兰阳性与阴性菌作用均增强，具有相同原理。
, http://www.100md.com
3 大环内酯类
大环内酯类新药有14元环的罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素，15元环的阿齐霉素，16元环的罗他霉素与美欧卡霉素。它们的特点是：
(1)抗菌谱广。抗菌活性与红霉素相似或稍弱，新的品种对细胞内病原菌如军团菌、衣原体、支原体、分支杆菌(MAC)等作用增强。
(2)新品种对酸稳定。口服生物利用度高。
(3)血或组织浓度高而持久。其中血药浓度以罗红霉素为最高，新品种的组织/血浓度比高，如阿齐霉素比值为10～100，而红霉素为0.5～5；该药还可为粒细胞及肺泡巨噬细胞所摄取。
(4)血浆半衰期长。除16元环与红霉素相似(2小时)外；其余均较长，阿齐霉素与地红霉素为最长，其t1/2根据取样间期长短而异，例如阿齐霉素在8～12h、24～72h、24～72h、24～144h取样，其t1/2分别为11～14h，35～40h，48h和57h。
, http://www.100md.com
(5)新品种疗效高，口服剂量小，用药次数减少，不良反应减轻，易为病人所接受，适用于院内外感染，儿童尤易接受。克拉霉素对幽门螺杆菌有强抑制作用。
4 糖肽类研究进展
糖肽类中的万古霉素近30年来是治疗MRSA、MRSE、肠球菌及难辨梭菌等MDR菌株的主要药物。随后上市的有替考拉宁，其半衰期长，抗菌谱与抗菌活性与万古霉素相近或稍强，有谓它的亲脂性高，与细胞壁粘肽合成过程中的D-ala-D-ala的结合要强于万古霉素4倍，但近有报告替考拉宁体外试验对金葡菌(25923株)、凝固酶阴性金葡菌(1301)株的抗菌活性比万古霉素差，替考拉宁耐药的表葡菌与溶血链球菌比较常见，约为75%(法国)，也还有少量的耐药的金葡菌。替考拉宁静滴12mg/kg，1次/日，与万古霉素500mg静注，每6小时一次。从Cmax与MIC之比获得的IQ值(Inhibitory quotient，系抗菌药的血药峰浓度对特定细菌MIC之比值)则前者优于后者，但是从游离药物(具有抗菌活性的)、Cmax、t1/2、蛋白结合率等综合考虑获得的游离药FIQ值则万古霉素明显优于替考拉宁，因而认为对临床上述的MDR菌株感染应先采用万古霉素，只有药敏证明细菌对替考拉宁敏感时才用它。
, 百拇医药
5 链阳性菌素(Streptogramin)：它是新型抗阳性菌及若干种胞内菌感染的大环抗生素
5.1 Rp59500(Synercid)供注射用由quinapristin/dalfopristin以30∶70比例组成，可分别作用于核糖体肽酰基转移酶的中心不同部位而抑制蛋白质合成，链阳菌素A组份使P位的肽酰基转移酶灭活，B组份使A位的氨基酰tRNA与P位的肽酰tRNA错位，从而使肽链形成抑制，并使不完全的肽链释放。两组份联合的协同抗菌作用比单用要强10倍，并具快速杀菌作用与抗菌后效(PAE)长，A组分可诱发核糖体对B组分的亲和力增加。该药对大部革兰阳性菌高敏(MIC90≤1mg/L)：如MSRA、MSSA、MRSE、MSSE、溶血葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(含环丙沙星和红霉素耐药株)、化脓性链球菌、肺炎链球菌(含青霉素和红霉素耐药株)、肺炎支原体，嗜血军团菌、产气荚膜梭菌、粪肠球菌(万古霉素敏感及耐药株)，但是它对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌耐药。本品可在巨嗜细胞中积蓄，胞内外浓度比为34～56，因而十分有利于体内感染部位的杀菌作用。
, 百拇医药
5.2 链阳菌素RPR106972(RPR112808/RPR106950)可供口服。
6 内源性抗菌肽的研究概况
内源性抗生素肽是指由基因编码的、动物(包括人类)细胞产生的抗菌分子，具有广谱抗微生物活性，有的还有选择性肿瘤细胞毒性。其分子较小，肽链多在100个氨基酸以下。迄今已从不同种属动物(昆虫、被囊动物、两栖动物、鸟类、哺乳动物等)发现近100种。其基本的抗菌机制是：抗菌肽分子插入菌体外膜并形成离子通道，胞外离子以依赖电压的方式进入胞内，引起菌体细胞水肿而死亡。此类抗菌肽对传统抗生素耐药菌株多有强大抗菌或杀菌活性。
抗菌肽的主要来源和分子结构，目前有以下三大类。
(1)昆虫抗菌肽Cecropins 这是一线性阳离子小肽家族，链长35～45个氨基酸，而C-末端最后一个氨基酸之羧基酰胺化。N-端侧之序列折叠形成两亲性α螺旋。从蚕蛹、果蝇和猪小肠粘膜均发现了Cecropins，它们的分子结构具相当大的保守性。
, 百拇医药
(2)爪蟾抗菌肽Magainins 这亦是一碱性小肽家旋，为线性分子，链长23个氨基酸残基，亦形成两亲性α螺旋。来源于爪蟾皮肤和胃粘膜腺体颗粒上皮细胞。除广谱抗菌活性外，对瘤细胞亦有选择性溶解活性。
(3)哺乳动物杀菌肽 这是一富含半胱氨酸的阳离子小肽家族，链长29～34个氨基酸。肽链折叠形成三束β片层结构，由半胱氨酸形成的二硫键稳定其构型。主要在哺乳动物吞噬细胞和粘膜上皮细胞中发现，但在昆虫和植物中亦有发现，说明该小肽家族起源古老、原始。在高等动物和人仍保留了它们的强大抗菌效力。防御素具广谱抗菌活性，对革兰氏阳性和阴性菌、霉菌、厌氧菌、螺旋体、分枝杆菌、包膜病毒如流感病毒、胃炎病毒、疱疹病毒和爱滋病毒等均有很强杀伤活性。此外，还有单核细胞趋化活性和上皮生长因子样作用。
新肽还在不断发现中，比如新近从猪的NK细胞和细胞毒性T细胞中发现一链长为78个氨基酸的抗菌肽，具广谱抗菌和选择性杀肿瘤细胞活性。另外还有猪源杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)体内外活性的研究获得可喜的进展。
, 百拇医药
BPI作用特点：革兰氏阴性杆菌感染能导致机体严重的病理改变，包括发热、低血压、休克、DIC、ARDS、MOF甚至死亡。作为革兰氏阴性菌外膜主要成分的内毒素(LPS)近来被认为是导致革兰氏阴性菌脓毒症中最主要的介质，内毒素可触发一系列机体效应分子的释放(包括TNF、IL-6、IL-1等)，这些效应分子可介导内毒素血症的致死效应。虽然有效的抗生素可杀灭大部分细菌，但抗生素在杀灭细菌的同时也促使内毒素的释放，使得革兰氏阴性菌脓毒血症的治疗更为棘手。因此，寻找一种既能杀菌又能中和内毒素的制剂显得越发重要。杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)就是一种既能杀菌又能中和内毒素的蛋白质，它存在于人、兔、牛等哺乳动物中性粒细胞(PMN)的嗜天青颗粒中。文献已有关于BPI21、BPI23等的抗内毒素与杀菌作用报告，并有良好的防治动物脑膜炎球菌败血症的效果。
由于当今致病微生物对传统抗生素广泛耐药这一严峻事实，而内源性抗生素肽虽经几百万年的进化历程仍保留其强大抗菌效力，因此在发展抗感染新战略上，内源性抗生素肽将可能格外引人关注。
, 百拇医药
7 抗感染药物耐药性现状与对策
7.1 细菌耐药现状 抗菌药耐药性是全球性问题，但是耐药类型与程度存在着地区差异。如在欧洲耐青霉素肺炎球菌在西班牙1979年仅6%，而1989已高达44%；匈牙利也相似，同样的耐药分离株高达50%。我国上海地区1977～1979年与1985～1986年MRSA分别仅5%与24%，而1993～1994 MRSA与MRSE分别为72%与60%。它们对多数抗菌药耐药率高达85%～100%，可见耐药细菌随着抗生素广泛使用而明显增加。在我国的多重耐药MRSA对万古霉素(去甲万古霉素)极敏感，但国外已经出现耐万古霉素葡萄球菌与耐万古霉素肠球菌(VRE)日益增多。美国疾病控制与预防中心(CDC)的资料称1992年有13300例住院病人因为患对医生所处方的抗生素耐药的细菌感染而死亡。
革兰阴性的大肠杆菌、肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、志贺氏杆菌、沙雷杆菌及假单胞等常见致病菌的耐药株业已存在，如志贺菌属对氨苄西林耐药率高达76%，其他肠杆菌科细菌的耐药率为55%～91%。
, 百拇医药
细菌对抗菌药耐药性问题近年来已引起社会极大关注。一些著名刊物与知名学者提出了“抗生素耐药性危机”、“抗生素：神奇药物结束”和“后抗生素时代”等，足以表明细菌对抗菌耐药性及其严重性的现状。
7.2 防止细菌耐药的对策
7.2.1 应通过不同途径阻断耐药性的产生：
(1)联合用药，不同作用靶位(机制)的抗菌药联用。
(2)合理与必要的限制抗 菌药物在人与农畜的应用(农用抗生素如青霉素和四环素用量为人用的30倍)。
(3)研制新型多种不同作用靶位的抗菌药。
(4)多重耐药性主要是能量依赖性主动外排泵介导，药物设计要考虑避免药物成为外排泵的产物，及/或能够特异性地抑制主动外排泵，使菌胞内保持高药浓度而杀菌。
, http://www.100md.com
(5)从动植物中筛选具有独特抗菌作用的药物，目前已发现若干种天然的具有高效的杀菌多肽，能作用于革兰氏阳性、阴性细菌或真菌，其机制尚不清楚，其中一些可能影响细菌质膜、外膜的通透性，或溶解及形成通道，或影响离子泵。这些研究给人类克服细菌耐药性带来新的希望。
7.2.2 从抗感染药物临床药理考虑：
(1)开展全球性对抗菌药物耐药性监察网络。
(2)谨慎使用新开发的能控制MDR的药物及制订合理的治疗方案，保证用药的有效性与安全性。
(3)医师应从认识、了解耐药性转变为主动防范耐药菌的产生。临床推荐采用DOT(directly observed therapy),这在MDR-TB尤为重要，并已获得可喜成效与经验。
参考文献
, 百拇医药
[1] Periti P.Introduction，Cephalosporin Generations. J Chemotherapy，1996；8(S-2)∶3
[2] Law A et al.The chemistry and structure activity relationships of C-3 quaternary ammonium cephem antibiotics.ibid，1996；8(S-2)∶7
[3] 林赴田.氟喹诺酮类抗菌药的药效学研究新进展.四川生理科学杂志，1997；19∶15
[4] Jean-Claude Pechere.Streptogramins, an unigue class of antibiotics.Drugs，1996；56(S-1)∶13
[5] 汪 复.耐革兰阳性感染治疗进展.国外医药抗生素分册，1998；19(6)∶123
[6] Richard A et al.Adverse reactions to antibiotics. Postgraduate Med，1997∶101, 百拇医药