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编号:10204109
全氟化碳代血液与氟碳停搏液对心肌的保护作用
http://www.100md.com 体外循环杂志 2000年第4期第2卷
     中国医学科学院阜外心血管病医院麻醉与体外循环研究室 全氟化碳代血液 史红宇

    关键词:

    摘要:

    全氟化碳全氟化碳(perfluorocarbons或perfluorochemicals,PFCS)是将碳氢化合物中的氢原子全部由氟原子替代而产生的一种类环状或直链状有机化合物。目前,实验研究中应用最多的有三种全氟化碳,分别是:全氟萘胺(perfluorodecalin),全氟三丙胺(perfluorotirpropylamine)和全氟三丁胺(perfluorotributylamine)。全氟化碳代血液是以氟碳化合物为原料配制的与人体血液的pH、各种电解质、晶体和胶体渗透压相似的,并具有良好载氧功能的氟碳乳剂(fluorocardon emulsion,简称FCE)。其溶解氧的能力很强,并遵守亨利定律,三者在氧分压(PO2)为760mmHg(1mmHg=htoo133kPa),温度37℃的条件下,溶解的氧量分别为45ml/dl、48ml/dl和38.4ml/dl,而血液在相同条件下氧含量却只有20ml/dl〔1〕。目前所用的氟碳乳剂主要有两种:Fluosol-DA(20%)和Fluosol-43,组成成分见表1〔2〕。国外,1966年由Clark和Golla首创〔3〕,并做了动物实验。1978年,日本绿十字公司,R Virman用FCE等量替换小鼠血液达98%,小鼠存活超过72小时。1979年,在日本,首次将FCE应用于临床,至今全世界已有数千例病人接受FCE人造血液的输注;国内,1978年,氟碳人造血是由上海有机化学研究所研制成功的,中山医院在1980年首次应用于临床,并取得了满意效果〔4〕。1993年,上海有机化学研究所研制成功Ⅲ号氟碳人造血,但未能通过国家药检。
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    一、全氟化碳代血液的理化性质

    全氟化碳(PFC)是一种不溶于水的惰性物质,除了溶解一些气体和极少数物质(如:四氯化碳)外,对蛋白质、脂类、糖类、无机盐和氢原子却完全不溶,与血液也不相混合〔5〕,但在作为人造血液时,必须制成不溶于水的乳剂,否则容易造成栓塞。由于F桯键很强,其化学性质非常稳定、无毒,在体内不发生代谢转化。外观呈乳白色,略带莹光,pH 7.4,总渗透压410mOsm,胶体渗透压390mOsm,粘度2.7cp(37℃),乳剂微粒平均直径0.12um90%小于0.1um,最大直径0.6um。根据亨利定律,氧分压和氧含量呈直线关系,氟碳化合物并不象血红蛋白那样与氧呈可逆行性化学结合,而只是单纯物理溶解,随着氧分压(PO2)的高低,氟碳化合物可以溶解或释放出氧,且不受温度变化的影响。所以,使用氟碳人造血时,必须使用纯氧吸入才能发挥作用〔6〕。

    二、全氟碳代血液的药理性质及其对人体的影响
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    全氟碳的毒性很低,静脉注射小鼠LD50为28.5g/kg,大鼠为33.8g/kg,PFC是比较安全的。Taka和Harumasa〔7〕等报告,给人输注FCE一周或一个月后SGOT升高,而SGPT无变化(186例中,SGOT升高4例),BUN和CREATININE变化水平没有超过正常范围,一般认为将单次用量控制在1000~1500ml以下,对肝肾功能影响不大,但反复输注有可能对病人造成不良影响,提示临床反复多次用药时,剂量应酌减。FCE对病人的凝血机制没有明显影响,术后没有出血倾向,但确有实验观察到,给兔单次输注10ml/kg和20ml/kg输注30min后血小板有上升趋势,输注20h后恢复正常〔6〕。多数研究表明,输注FCE使血液稀释,降低血液粘稠度。但章仁安等报告,给清醒猴输注FCE 60ml/kg,观察血流变性的结果表明,在输注1.5、3和6h后全血粘度,血浆粘滞度明显增高,红细胞(RBC)在自身血浆内电泳时间明显延迟,72小时后恢复正常,可能为一过性反应。他们还观察到,血流变性的异常和血液的氟碳含量或氟碳与容量之比密切相关。因此推测,体内RBC聚集性增强可能是FCE引起血液粘滞度增高的主要原因。静脉输注FCE后,主要经肺呼出,少数经皮肤排出,剩余的FCE广泛滞留在网状内皮系统中,特别是肝、脾和淋巴结中〔8〕。Millow〔9〕等的研究结果表明,鼠脾中的巨噬细胞和单核细胞吞噬有大量FCE,而体循环中的中性粒细胞中吞噬较少。FCE能够直接使网状内皮系统功能轻度抑制,还能直接损伤中性粒细胞膜的完整〔10〕,这也许是FCE溶液的物理特性或所含的物质,而不是FCE本身引起的抑制。Endrich〔11〕等实验证实,输注15%的FCE后,检测主动脉和大血管的内皮细胞,发现FCE损伤了血管内皮细胞,而10%的FCE输注则没有造成明显损害,但多数实验证实FCE对血管内皮细胞有保护作用〔12〕。钟宝珍等〔13〕报道氟碳代血液对大鼠的胚胎无毒性和致畸作用。FCE在血中半衰期为30~60小时,也有报道说其在血中有效作用时间仅有6小时。FCE易于储存、消毒、避免了疾病的传播,输注前无须做配型和交叉实验〔14〕,不影响血液的氧离解过程,也不影响骨髓的造血。
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    目前,FCE在治疗严重贫血、急性大出血、缺血性脑血管疾病、抢救CO中毒、脏器移植时的器官保存液、体外循环中作预充液及心停跳液起重要作用。还可以用做超声心动描记术的造影剂,以帮助诊断及判断治疗效果〔15〕。

    表1 两种全氟碳代血液的组成成分

    Fluosol-DA(g/dl)

    Fluosol-43(g/dl)

    全氟奈胺(perfluorodecalin)

    全氟三丙(perfluorotripropylamine)

    全氟三丁(perfluorotributylamine)

    Dluornic-68(乳化剂)
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    卵磷脂(Yolk phospholipids)

    甘油(Glycerol)

    氯化钠(NaCl)

    氯化钾(KCl)

    氯化镁(MgCl2)

    氯化钙(CaCl2)

    碳酸氢钠(NaHCO3)

    葡萄糖(Glocose)

    羟乙基淀粉(降粘剂)(Hyd:starch)

    PH 7.4
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    总渗透压410mOsm

    胶体渗透压(380-395cmH2O)

    氟碳停搏液对心肌的保护作用

    目前,不同成分的冷晶体高钾停搏液在阻断后缺氧性停搏期间,做为一种心肌保护的方法,在临床上广泛应用,并为心脏手术的开展提供了前提和基本条件,但对一些术前心功能较差、复杂的、长时间的心脏手术,其保护效果仍显不足。心肌缺血停搏后,心肌氧储备在8秒内耗竭〔16〕,心肌由有氧代谢转为无氧代谢,磷酸肌酸(PC)和三磷酸腺苷(ATP)迅速耗竭,造成能量缺乏和心肌损害。因此,许多研究中使用冷血或温血停搏液的方法,取得了较好的效果。但是,冷血停搏液尽管SO2为100%,但在低温下释放氧很少,且红细胞易发生凝聚;而温血停搏液又有造成高钾和中枢神经损害的危险〔17〕。所以,人们力求寻找一种既安全又有效的心脏停搏液。近几年,PFC在临床和实验研究中显示出良好携氧效果,被认为作为心脏停搏液的介质是有前途的〔18〕。
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    一、全氟碳停搏液与离体心灌注

    1966年,Gollan和Clarky〔3〕首先用Langendorff灌注模型成功地完成了氧合全氟碳溶液的离体鼠心灌注,并初步证实了全氟碳溶液可作为一种人造血液。1981年,Naito和Yokyama〔19〕在Langendorff灌注模型上,用含PFC(10%)的生理盐水溶液灌注了离体豚鼠心脏。同年,Kanter等〔20〕用(Fluosol-DA)配制心停搏液,与晶体和血液配制的心停搏液进行了比较,离体兔心灌注实验结果表明,在缺血停搏期间,氟碳心停搏液较好保护了心肌细胞。缺血100min后,氟碳组心功能恢复较好,心脏很少有水肿形成且心肌内氧张力高。1984年,Jaffin等〔21〕将离体兔心造成低温(23℃),缺氧3小时,复温再灌注45min。在缺氧期间,每隔30min两组分别给予高钾(25mEQ/L)冷晶体停搏液和高钾氧合(PO2 500~600mmHg)PFC停搏液,用磷31-核磁共振技术(31P NMR),于心肌缺氧期末和再灌注45min时测定心肌细胞内pH/pHi、三磷酸腺苷(ATP)、磷酸肌酸(PCr)和磷(P)的浓度以及等容收缩期左室上升速率(LVdp/dt)。结果表示,氧合PFC灌注组缺氧期末心肌内的ATP、PCr均维持在较高水平,pHi略有降低,Pi无明显增加,与对照组相比差异有显著性。在灌注45min时,LV dp/dt和心肌内ATP浓度也明显高于晶体灌注组。Naito〔22〕在豚鼠的Langendorff心脏灌流模型上,用Ringer氏液灌流两小时,心肌收缩力下降75%,而用氧合PFCE灌注4小时,心肌收缩力下降50%。Alfred S〔23〕在新西兰大耳白兔的Langendorff灌注模型上,常温下(37℃)用Krebs-Ring’s液灌注15min后,低温下(17℃)心肌缺血120min,复温后(37℃)复灌45min。结果表明,氧合PFCE灌注组对心肌的保护效果明显好于对照组。Bernard〔24〕用20%和10%的PFC停搏液分别灌注离体鼠心,证明15%的比20%的PFC停搏液心肌保护效果好。有实验证明,低温下(4℃或10℃)PFC对心肌原保护效果更好。
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    二、全氟碳停搏液心肌保护的可能机制

    1.全氟碳(PFC)具有较高携氧能力,并促进氧的摄取和释放,增加组织供氧。

    在37℃,PO2为760mmHg的条件下,每100毫升Fluosol-DA(20%)大约可携带6.5ml氧气,Fluosol-43约为5.6ml氧气〔25〕。停搏液所携带的氧与乳剂中所含的PFC总量呈正比,但摄取与释放氧的速率与PFCE的粘滞性及其颗粒大小呈反比。乳化后的PFCE单位容积所含的气体交换面积为血液的100~170倍。fluosol-DA对氧的溶解和释放只需14~26毫秒,交换速度比血红蛋白快一倍。目前,多数学者认为向缺血心肌提供更多氧是PFC保护心肌缺血损伤的主要作用所在。有人认为正是由于PFC所携带的这部分氧改善了缺血心肌内的氧的供需不平衡状态,从而保护了心肌能量代谢的正常进行。

    PFC粘滞性低(2.7 cp),血液为4~6cp,乳化颗粒小(平均直径只有红细胞的1/70)易于通过水肿的小动脉和毛细血管,促进侧枝循环的建立,改善缺血局部的微循环灌注,使更多氧进入缺血区供组织利用。由于氧气在PFC中具有较高的溶解性,保证了氧分压从血液到组织间存在较高压力梯度,从而促进向缺血区扩散低温情况下血红蛋白氧离曲线左移,致氧的释放减少,且低温(心肌温度为15℃)情况下红细胞易于发生淤滞和凝集,而PFC释放氧基本不受温度的影响,在很宽的温度范围,其保持高效率的氧溶解和氧释放能力。Kanter〔26〕研究结果表明,低温灌流心脏,氧合PFC灌注组的PO2、MV O2和LV dp/dt均较血液灌流组增高。Magoven〔27〕等用不同温度的PFCE灌注犬心,发现4℃和10℃PFC灌注的心脏其PO2明显高于用20℃灌注犬心。
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    2.防止缺氧造成小血管损伤,降低冠状动脉内血液阻力。

    PFC通过稀释作用降低了血液粘滞性,可降低冠状动脉内血流阻力。Menasche等〔28〕根据其试验结果推测,PFC还能增强冠状动脉内纤维蛋白溶解过程。防止心肌细胞再灌注时Ca2+超载,从而维持了心肌细胞电生理功能和线粒体活动功能正常。

    3.对抗缺血局部酸中毒的发生。

    PFC不仅通过携带更多氧,增加组织供氧和减弱无氧代谢,避免产生过多的酸性代谢产物,而且能够溶解大量二氧化碳,并将细胞代谢产物带走。

    4.减少缺血心肌内氧自由基产生。

    氧自由基产生是造成缺血心肌损害的一个重要原因,Casale等〔29〕比较了单纯应用PFC与PFC加氧自由基清除剂(超氧化物歧化酶和过氧化物酶)对兔心缺血再灌注的心功能影响,结果发现,在PO2为150mmHg时,前者的心功能指标较后者明显降低;在PO2为590mmHg时,两组对照无统计学意义。由此表明,氧合PFCE可向心肌提供更多氧,维持有氧代谢,减少了氧自由基产生。
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    5.抑制白细胞的趋化、聚集。

    缺血心肌再灌注时,大量白细胞堵塞在缺血局部的毛细血管内,不仅释放大量氧自由基,也产生大量白三烯和释放出溶酶体酶,进一步加重心肌损伤,Virmani等〔30〕证明PFC可以抑制白细胞的趋化和吞噬作用,减慢集聚,延长激活时间。从而加强了对心肌的保护作用。

    综上所述,全氟化碳代血液和氟碳停搏液对心肌的保护的研究已经取得了令人瞩目的成绩,在动物实验和临床研究中显示出良好心肌保护作用。由于PFC价格昂贵,目前尚无法广泛使用。但随着PFC的国产化与生产成本的下降,以及对PFC的研究不断深入,全氟化碳代血液和氟碳停搏液的应用和发展有着广阔的情景。

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