链阳性菌素衍生物的半合成及构效关系
作者：金志华 吴亚铭 岑沛霖
单位：吴亚铭(新昌 312500 浙江医药股份有限公司新昌制药厂)；金志华 岑沛霖(杭州 310027 浙江大学化工学院生物化工系)
关键词：链阳性菌素；半合成；构效关系；RP59500
中国现代应用药学000419 摘要 目的：介绍链阳性菌素半合成修饰的研究进展。方法 ：总结链阳性菌素衍生物的半合成及构效关系。结果和结论：原 始霉素两主组分的半合成修饰产生了新的水溶性原始霉素衍生物，这些衍生物具有与天然产 物相同的所有生物学特性，并能通过静脉给药。新的水溶性复合剂RP59500具有治疗由革兰 氏阳性菌引起的严重感染所需的特性。
Semisynthesis and structure-activity relationships of streptogramin de rivatives
, http://www.100md.com
Jin Zhihua(Jin ZH)，Wu Yaming(Wu YM)，Cen Peilin(Cen PL )
(Department of Biochemical Engineering，Chemical Engineering Col lege，Zhejiang University，Hangzhou 310027)
ABSTRACT OB JECTIVE：To review advances of semisynthetic modifications of streptogrami ns.METHODS:To summarize methods of semisynthesis and the relationshi ps of structure-activity of streptogramin derivatives.RESULTS and CONCLUS IONS:With semisynthetic modifications of the major components of pristinam ycins，novel water-soluble pristinamycin derivatives，which retains all the biolo gical properties of the natural products and can be administered by the intraven ous route， were obtained.The new water-soluble complex，RP59500，is of the proper ties required for the treatment of severe infections caused by Gram-positive ba cteria.
, 百拇医药
KEY WORDS streptogramin，semisynthesis，structure-activity relationships，RP59500
近年来，临床致病菌感染出现了较大的变化，包 括：①金葡球菌尤其是耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)感染急剧增加；②与异物及介入性医疗器 械相关的凝固酶阴性葡萄球菌感染增加；③耐青霉素和大环内酯类抗生素的肺炎球菌的扩散 ；④出现了耐万古霉素和替考拉宁的肠球菌。因此，迫切需要新的抗生素以抵抗这些耐药菌 株的感染，链阳性菌素类(straptogramins)抗生素提供了一个有效的解决途径[1] 。
链阳性菌素是由链霉菌产生的一类结构独特的抗生素，在20世纪50年代被发现[2 ]。到目前为止，这类抗生素中进行工业化生产的只有原始霉素(pristinamycin)和维吉 尼霉素(virginiamycin)。链阳性菌素是由具有协同作用的A族链阳性菌素和B族链阳性菌素 混合构成，其中A族链阳性菌素为多不饱和环内酯，B族链阳性菌素为环六肽内酯，其化学结 构见图1。
, 百拇医药
图1 原始霉素和维吉 尼霉素主组分的化学结构
链阳性菌素的一个显著特点是A族、B族组分之间具有协同作用。体外实验表明A族、B族联合 使用可使其抗菌活性比各组分单独使用高10倍以上[3，4]。这种协同作用扩展了该 类抗生素的抗菌谱，使之对细菌表现为杀菌作用，而各组分单独使用则表现为抑菌作用 [5]。同时，由于存在两种结构完全不同的组分，该类抗生素耐药性获得较缓慢。
但天然链阳性菌素水溶性差，不易制成肠外制剂，限制了它在重症感染患者中的应用，临床 上并未引起广泛的注意。因此如何提高天然链阳性菌素的水溶性而又不降低其抗菌活性是该 类抗生素结构改造的关键之一。
1 B族链阳性菌素的半合成及 构效关系
在链阳性菌素的结构被阐述后，化学家即开始探索如 何化学修饰这些分子，他们试图通过修饰这些分子以建立构效关系，并得到水溶性衍生物。 很明显，内酯环对链阳性菌素的生物活性是必需的，开环导致完全失活，主要在以下位点进 行了改造。
, 百拇医药
图2 B族链阳性菌素的化学修饰
1.1 3-羟基甲基吡啶基团(基团1′)的反应
用图2方法制备的吡啶 基团的酰化衍生物3显示比原始霉素Ⅰ较低的体外和体内活性[6]。
用重氮烷烃处理原始霉素Ⅰ，得到羟基的烷化衍生物4和内铵盐5的混合物(图2)，化合物4单 独使用无活性，说明羟基对B族链阳性菌素活性的重要性。内铵盐5单独使用或与原始霉素Ⅱ 联合使用仅显示微弱的生物活性。
1.2 4-二甲基氨基的反应
在基团4中具有二甲基氨基取代基的链 阳性菌素能与卤代烃反应，产生相应的四价氨的衍生物6(图2)，无任何抗菌活性。
1.3 4-酮基甲基哌啶酸基团的修饰
, http://www.100md.com
4-酮基甲基哌啶酸基团的修 饰主要选择酮基和酮基α-位进行试验。
1.3.1 酮基的修饰 还原氨化作用。用图2方法制备的衍生物7单独使用 的活性比原始霉素低；然而当它与原始霉素Ⅱ联合使用时，却具有协同作用，具有与天然原 始霉素同样的活性[8]。该衍生物的酸盐易溶于水。
1.3.2 酮基α-位的修饰 与该位点反应有关的主要问题是寻找能保留 内酯环并能生成通用中间体的试剂。在各种选择中，二甲基甲酰胺-缩醛与活性亚甲基的反 应引人注意。因为它能在中性介质中反应，生成有许多反应可能性的烯胺酮。对二甲基甲酰 胺-缩醛及类似物与原始霉素Ⅰ的反应进行了研究后，选择了Bredereck试剂：在室温下原 始霉素Ⅰ与该试剂反应，区域选择性地生成了烯胺酮8，收率75%(图2)[7]。该区域 选择性是分子构象的结果：基团4的苯基隐蔽了5-β亚甲基，而另一亚甲基(5-δ)是易接 近的。
, 百拇医药
对烯胺酮8进行了一系列可能的反应试验。图2描述了从该中间体得到的最感兴趣的 几个产品。
在酸性介质中烯胺酮8与二胺进行转烯胺反应得到水溶性衍生物10。烯胺酮在 水溶液中稳定，因为烯胺氮的氢，能与酮基形成稳定的氢键。用氨基硫进行相似的反应生成 了衍生物11，其相应的酸盐可溶于水[9]。这两类化合物单独使用其体外活性比天 然产物低，但与原始霉素Ⅱ联合使用则显示与天然产物同样的活性。
为了抑制酮基α-位的双键，在酸性介质中用硼氢化钠还原烯胺酮8，形成甲叉酮9。该甲叉 酮再与氨基硫进行Michael反应，形成5-δ硫甲基衍生物12[9]。这一情形中分子 构象形成立体选择性：生成90%以上的平展的异构体。这类衍生物单独使用或与原始霉素Ⅱ 联合使用均显示了与原始霉素Ⅰ相同的体外抗菌活性，而且显示了比天然化合物较好的体内 活性。
根据化学的、细菌学的、毒理学的标准，对这一系列化合物进行最优化选择，确定 3-奎宁环硫甲基衍生物(图4)作为进一步开发的最佳化合物。
, http://www.100md.com
2 A族链阳性菌素的半合成及构效关系
A族化合物的化学修饰比B族化合物要困难得多，因为A族化合物较不稳定[6]。 其不稳定是基于以下特性：①大环内酯容易切断；②羟基(二烯的烯丙基或酮基的β-位)在 酸性介质中容易脱氢，形成失活的三烯酮，三烯酮在碱性介质中能发生逆醛醇反应，导致混 合物。
在A族链阳性菌素的结构被阐述以后，就在羟基和酮基附近部位进行化学修饰。用 图3方法制备的酰化衍生物单独使用没有任何体外生物学活性。该结果与菌株S. aureus的抗 性机制(酰化羟基抑制原始霉素Ⅱ)是一致的。酮基能与羟胺或腙反应，但相应的衍生物都没 有任何生物学活性。
图3 A族链阳性菌素的化学修饰
, 百拇医药
近年来，通过 二烷化或与二甲基甲酰胺-缩醛反应，制备了在受酮基和口 恶唑基激活的亚甲基上被取代的衍生物(图3)。以这些方法得到的化合物 都失去了抗细菌活性。因而认为分子中羟基和酮基附近的部位在作用机制中是重要的，促使 化学家去研究分子的其它部位。
迄今得到的最感兴趣的衍生物是二氢吡咯环的双键位经Mi chael反应引入硫醚侧链的衍生物(图3)[10]。
在氯化剂和醇混合后与二乙基氨基乙基硫醚的加成反应，降低反应温度至20℃以下能够控制 加成反应的立体化学。这些26-S衍生物16(其相应的酸盐可溶于水)单独使用和与原始霉素 Ⅱ联合使用都失去了体外活性，但在动物模型中显示了极好的体内活性。该结果说明在体内 发生了变化，产生了活性代谢物。这促使化学家去合成氧化衍生物。用间氯过苯甲酸(mcPBA )或Oxone R氧化硫原子，形成两种亚砜的混合物17[11]。这些化合物单独使用和与 原始霉素Ⅰ联合使用都显示与原始霉素Ⅱ相同的活性。
, http://www.100md.com
为了避免氧硫基产生的不对称问题 ，合成了相应的砜。经过大量试验后，找到两种方法：①用高碘酸钠和三氯化铷氧化硫或亚 砜衍生物[12]；②在两相介质中用过氧化氢和钨酸钠氧化硫衍生物[13]。
根据化学的、细菌学的和毒理学的标准，在这一系列化合物中选择化合物18进一步开发。 26-磺酰原始霉素Ⅱ显示与天然化合物相同的生物学活性。
3 RP59500的特性
图4 RP59500的组成
RP59500为半合成水溶性链阳性菌素，由原始霉素的衍生物RP57669和RP54476以30∶70(W/ W)混合制成，其中RP57669为5δR-[(3S)-奎宁环基]硫甲基原始霉素Ⅰ，RP54476为26S -二乙基氨乙基磺酰原始霉素ⅡB(图4)[14]。RP59500在pH4.5左右溶解度为5%，剂 型为注射用甲烷磺酸盐。
, 百拇医药
由于以上合成原始霉素Ⅰ衍生物的路线不易放大制备，因此设计 了利用Mannich反应在酮基α-位引入甲叉的新方法(图5)[15，16]。
图5 RP57669的制备
RP59500对大多数革兰氏阳性菌包括MRSA、万古霉素耐药肠球菌、抗生素多重耐药菌和部分 革兰氏阴性都有很强的杀菌作用，其抗生素后效应(PAE)较长，同时又是一种快速杀菌剂， 因此对治疗严重感染病人具有显著优越性。此外，RP59500的耐药性获得较缓慢，毒副作用 小。
RP59500目前已进入Ⅲ期临床，发现它对各类万古霉素耐药肠球菌感染患者治疗总有 效率和细菌清除率分别为78%和82%[17]。由于万古霉素为临床上治疗多重耐药菌的 最后用抗生素，上述万古霉素耐药菌感染往往是致命性的，RP59500在治疗中显示的良好疗 效，为该类抗生素开拓了广阔的应用前景。
, http://www.100md.com
参考文献
[1]Barrett JF，Klaubert DH.Is the new strepto gramin derivative the answer to MRSA?Curr Opin Invest Drugs，1993，2(3)∶245.
[2]Vazquez D.The streptogramin family of antibiotics.In:Corcora JN，Hahn FE，eds.Antibiotics.vol 3.Springer Verlag:Berlin， 1975∶521.
[3]Neu HC，Chin N，Gu J.The in-vitro activity of new streptogramins，RP59500，RP57669 and RP54476，alone and in combination.J An timicrob Chemother，1992，30(Suppl A)∶83.
, 百拇医药
[4]Bouanchaud DH.In-vivo synergic activity and fractional inhibitory concentration(FIC) of the components of a semisyntheti c streptogramin，RP59500.J Antimicrob Chemother，1992，30(Suppl A)∶95.
[5]Pankuch GA，Jacob MR，Appelbaum PC.Study of comparative antipneumococcal activities of penicillin G，RP59500，erythromycin，sp arfloxacin，ciprofloxacin，and vancomycin by using time-kill methodology.Antimicr ob Agents Chemother，1994，38(9)∶2065.
, 百拇医药 [6]Paris JM，Barriere JC，Smith C，et al.The Chemistry of pristinamycin.In:Lukacs G，Ohno M，eds.Recent Progress in the chemical synthesis of antibiotics.Springer verlag:Berlin 1990∶183.
[7]Paris JM，Rolin O，Corbet JP，e t al.Relations structure-activité de dérivés semisynthétigues du co nstituant PIA de la pristinamyce.Pathol Biol，1985，33∶493.
[8]Corbet JP，Cotrel C，Farge D，et al .Synergistic derivatives and their antibacterial use.Fr Demande FR，25490 64.1983-01-13.
, 百拇医药
[9]Corbet JC，Cotrel C，Farge D，et al .Synergistic derivative and pharmaceutical compositions containing them. Fr Demande FR，2549063.1983-01-13.
[10]Corbet JP，Cotrel C，Farge D，et al.Pristinamycin derivatives，their preparation and their use.US，4590004.1986-05- 20.
[11]Barriere JC，Cotrel C，Paris JM.Nouveaux dérivés de la pristinamyciⅡB，leur préparation et les compositions phamacetiques qui l es contienent.Fr Demande FR，2576022.1985-01-11.
, 百拇医药
[12]Charterjee D，Harris NBV，Parker T，et al .Pristinamycin process.US，4866172.1989-09-12.
[13]Radisson X.Preparation of sulfonylpristinamycin ⅡB.Fr Demande FR，2664597.1992-01-17.
[14]Barriere JC，Bouanchaud DH，Paris JM，et a l.Antimicrobial activity against Staphylococcus aureus of semi-syntheti c injectable streptogramins and related compounds.J Antimicrob Chemother，1992，30 (Suppl A)∶1.
[15]Bastart JP，Paris JM，Radisson X.Pristinamycin or virginiamycin derivatives and their preparation.US，5301642.1994-04-19.
[16]Barriere JC，Cotrel C，Paris JM.Synergistic deriva tives and pharmaceutical compositions which contain them.US，4798827.1989-01-17.
[17]Chant C，Rybak MJ.Quinupristin/dalfopristin(RP595 00):a new streptogramin antibiotic.Ann pharmacother 1995，29(10)∶1022.
收稿日期：1999-04-27, 百拇医药
单位：吴亚铭(新昌 312500 浙江医药股份有限公司新昌制药厂)；金志华 岑沛霖(杭州 310027 浙江大学化工学院生物化工系)
关键词：链阳性菌素；半合成；构效关系；RP59500
中国现代应用药学000419 摘要 目的：介绍链阳性菌素半合成修饰的研究进展。方法 ：总结链阳性菌素衍生物的半合成及构效关系。结果和结论：原 始霉素两主组分的半合成修饰产生了新的水溶性原始霉素衍生物，这些衍生物具有与天然产 物相同的所有生物学特性，并能通过静脉给药。新的水溶性复合剂RP59500具有治疗由革兰 氏阳性菌引起的严重感染所需的特性。
Semisynthesis and structure-activity relationships of streptogramin de rivatives
, http://www.100md.com
Jin Zhihua(Jin ZH)，Wu Yaming(Wu YM)，Cen Peilin(Cen PL )
(Department of Biochemical Engineering，Chemical Engineering Col lege，Zhejiang University，Hangzhou 310027)
ABSTRACT OB JECTIVE：To review advances of semisynthetic modifications of streptogrami ns.METHODS:To summarize methods of semisynthesis and the relationshi ps of structure-activity of streptogramin derivatives.RESULTS and CONCLUS IONS:With semisynthetic modifications of the major components of pristinam ycins，novel water-soluble pristinamycin derivatives，which retains all the biolo gical properties of the natural products and can be administered by the intraven ous route， were obtained.The new water-soluble complex，RP59500，is of the proper ties required for the treatment of severe infections caused by Gram-positive ba cteria.
, 百拇医药
KEY WORDS streptogramin，semisynthesis，structure-activity relationships，RP59500
近年来，临床致病菌感染出现了较大的变化，包 括：①金葡球菌尤其是耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)感染急剧增加；②与异物及介入性医疗器 械相关的凝固酶阴性葡萄球菌感染增加；③耐青霉素和大环内酯类抗生素的肺炎球菌的扩散 ；④出现了耐万古霉素和替考拉宁的肠球菌。因此，迫切需要新的抗生素以抵抗这些耐药菌 株的感染，链阳性菌素类(straptogramins)抗生素提供了一个有效的解决途径[1] 。
链阳性菌素是由链霉菌产生的一类结构独特的抗生素，在20世纪50年代被发现[2 ]。到目前为止，这类抗生素中进行工业化生产的只有原始霉素(pristinamycin)和维吉 尼霉素(virginiamycin)。链阳性菌素是由具有协同作用的A族链阳性菌素和B族链阳性菌素 混合构成，其中A族链阳性菌素为多不饱和环内酯，B族链阳性菌素为环六肽内酯，其化学结 构见图1。
, 百拇医药
图1 原始霉素和维吉 尼霉素主组分的化学结构
链阳性菌素的一个显著特点是A族、B族组分之间具有协同作用。体外实验表明A族、B族联合 使用可使其抗菌活性比各组分单独使用高10倍以上[3，4]。这种协同作用扩展了该 类抗生素的抗菌谱，使之对细菌表现为杀菌作用，而各组分单独使用则表现为抑菌作用 [5]。同时，由于存在两种结构完全不同的组分，该类抗生素耐药性获得较缓慢。
但天然链阳性菌素水溶性差，不易制成肠外制剂，限制了它在重症感染患者中的应用，临床 上并未引起广泛的注意。因此如何提高天然链阳性菌素的水溶性而又不降低其抗菌活性是该 类抗生素结构改造的关键之一。
1 B族链阳性菌素的半合成及 构效关系
在链阳性菌素的结构被阐述后，化学家即开始探索如 何化学修饰这些分子，他们试图通过修饰这些分子以建立构效关系，并得到水溶性衍生物。 很明显，内酯环对链阳性菌素的生物活性是必需的，开环导致完全失活，主要在以下位点进 行了改造。
, 百拇医药
图2 B族链阳性菌素的化学修饰
1.1 3-羟基甲基吡啶基团(基团1′)的反应
用图2方法制备的吡啶 基团的酰化衍生物3显示比原始霉素Ⅰ较低的体外和体内活性[6]。
用重氮烷烃处理原始霉素Ⅰ，得到羟基的烷化衍生物4和内铵盐5的混合物(图2)，化合物4单 独使用无活性，说明羟基对B族链阳性菌素活性的重要性。内铵盐5单独使用或与原始霉素Ⅱ 联合使用仅显示微弱的生物活性。
1.2 4-二甲基氨基的反应
在基团4中具有二甲基氨基取代基的链 阳性菌素能与卤代烃反应，产生相应的四价氨的衍生物6(图2)，无任何抗菌活性。
1.3 4-酮基甲基哌啶酸基团的修饰
, http://www.100md.com
4-酮基甲基哌啶酸基团的修 饰主要选择酮基和酮基α-位进行试验。
1.3.1 酮基的修饰 还原氨化作用。用图2方法制备的衍生物7单独使用 的活性比原始霉素低；然而当它与原始霉素Ⅱ联合使用时，却具有协同作用，具有与天然原 始霉素同样的活性[8]。该衍生物的酸盐易溶于水。
1.3.2 酮基α-位的修饰 与该位点反应有关的主要问题是寻找能保留 内酯环并能生成通用中间体的试剂。在各种选择中，二甲基甲酰胺-缩醛与活性亚甲基的反 应引人注意。因为它能在中性介质中反应，生成有许多反应可能性的烯胺酮。对二甲基甲酰 胺-缩醛及类似物与原始霉素Ⅰ的反应进行了研究后，选择了Bredereck试剂：在室温下原 始霉素Ⅰ与该试剂反应，区域选择性地生成了烯胺酮8，收率75%(图2)[7]。该区域 选择性是分子构象的结果：基团4的苯基隐蔽了5-β亚甲基，而另一亚甲基(5-δ)是易接 近的。
, 百拇医药
对烯胺酮8进行了一系列可能的反应试验。图2描述了从该中间体得到的最感兴趣的 几个产品。
在酸性介质中烯胺酮8与二胺进行转烯胺反应得到水溶性衍生物10。烯胺酮在 水溶液中稳定，因为烯胺氮的氢，能与酮基形成稳定的氢键。用氨基硫进行相似的反应生成 了衍生物11，其相应的酸盐可溶于水[9]。这两类化合物单独使用其体外活性比天 然产物低，但与原始霉素Ⅱ联合使用则显示与天然产物同样的活性。
为了抑制酮基α-位的双键，在酸性介质中用硼氢化钠还原烯胺酮8，形成甲叉酮9。该甲叉 酮再与氨基硫进行Michael反应，形成5-δ硫甲基衍生物12[9]。这一情形中分子 构象形成立体选择性：生成90%以上的平展的异构体。这类衍生物单独使用或与原始霉素Ⅱ 联合使用均显示了与原始霉素Ⅰ相同的体外抗菌活性，而且显示了比天然化合物较好的体内 活性。
根据化学的、细菌学的、毒理学的标准，对这一系列化合物进行最优化选择，确定 3-奎宁环硫甲基衍生物(图4)作为进一步开发的最佳化合物。
, http://www.100md.com
2 A族链阳性菌素的半合成及构效关系
A族化合物的化学修饰比B族化合物要困难得多，因为A族化合物较不稳定[6]。 其不稳定是基于以下特性：①大环内酯容易切断；②羟基(二烯的烯丙基或酮基的β-位)在 酸性介质中容易脱氢，形成失活的三烯酮，三烯酮在碱性介质中能发生逆醛醇反应，导致混 合物。
在A族链阳性菌素的结构被阐述以后，就在羟基和酮基附近部位进行化学修饰。用 图3方法制备的酰化衍生物单独使用没有任何体外生物学活性。该结果与菌株S. aureus的抗 性机制(酰化羟基抑制原始霉素Ⅱ)是一致的。酮基能与羟胺或腙反应，但相应的衍生物都没 有任何生物学活性。
图3 A族链阳性菌素的化学修饰
, 百拇医药
近年来，通过 二烷化或与二甲基甲酰胺-缩醛反应，制备了在受酮基和口 恶唑基激活的亚甲基上被取代的衍生物(图3)。以这些方法得到的化合物 都失去了抗细菌活性。因而认为分子中羟基和酮基附近的部位在作用机制中是重要的，促使 化学家去研究分子的其它部位。
迄今得到的最感兴趣的衍生物是二氢吡咯环的双键位经Mi chael反应引入硫醚侧链的衍生物(图3)[10]。
在氯化剂和醇混合后与二乙基氨基乙基硫醚的加成反应，降低反应温度至20℃以下能够控制 加成反应的立体化学。这些26-S衍生物16(其相应的酸盐可溶于水)单独使用和与原始霉素 Ⅱ联合使用都失去了体外活性，但在动物模型中显示了极好的体内活性。该结果说明在体内 发生了变化，产生了活性代谢物。这促使化学家去合成氧化衍生物。用间氯过苯甲酸(mcPBA )或Oxone R氧化硫原子，形成两种亚砜的混合物17[11]。这些化合物单独使用和与 原始霉素Ⅰ联合使用都显示与原始霉素Ⅱ相同的活性。
, http://www.100md.com
为了避免氧硫基产生的不对称问题 ，合成了相应的砜。经过大量试验后，找到两种方法：①用高碘酸钠和三氯化铷氧化硫或亚 砜衍生物[12]；②在两相介质中用过氧化氢和钨酸钠氧化硫衍生物[13]。
根据化学的、细菌学的和毒理学的标准，在这一系列化合物中选择化合物18进一步开发。 26-磺酰原始霉素Ⅱ显示与天然化合物相同的生物学活性。
3 RP59500的特性
图4 RP59500的组成
RP59500为半合成水溶性链阳性菌素，由原始霉素的衍生物RP57669和RP54476以30∶70(W/ W)混合制成，其中RP57669为5δR-[(3S)-奎宁环基]硫甲基原始霉素Ⅰ，RP54476为26S -二乙基氨乙基磺酰原始霉素ⅡB(图4)[14]。RP59500在pH4.5左右溶解度为5%，剂 型为注射用甲烷磺酸盐。
, 百拇医药
由于以上合成原始霉素Ⅰ衍生物的路线不易放大制备，因此设计 了利用Mannich反应在酮基α-位引入甲叉的新方法(图5)[15，16]。
图5 RP57669的制备
RP59500对大多数革兰氏阳性菌包括MRSA、万古霉素耐药肠球菌、抗生素多重耐药菌和部分 革兰氏阴性都有很强的杀菌作用，其抗生素后效应(PAE)较长，同时又是一种快速杀菌剂， 因此对治疗严重感染病人具有显著优越性。此外，RP59500的耐药性获得较缓慢，毒副作用 小。
RP59500目前已进入Ⅲ期临床，发现它对各类万古霉素耐药肠球菌感染患者治疗总有 效率和细菌清除率分别为78%和82%[17]。由于万古霉素为临床上治疗多重耐药菌的 最后用抗生素，上述万古霉素耐药菌感染往往是致命性的，RP59500在治疗中显示的良好疗 效，为该类抗生素开拓了广阔的应用前景。
, http://www.100md.com
参考文献
[1]Barrett JF，Klaubert DH.Is the new strepto gramin derivative the answer to MRSA?Curr Opin Invest Drugs，1993，2(3)∶245.
[2]Vazquez D.The streptogramin family of antibiotics.In:Corcora JN，Hahn FE，eds.Antibiotics.vol 3.Springer Verlag:Berlin， 1975∶521.
[3]Neu HC，Chin N，Gu J.The in-vitro activity of new streptogramins，RP59500，RP57669 and RP54476，alone and in combination.J An timicrob Chemother，1992，30(Suppl A)∶83.
, 百拇医药
[4]Bouanchaud DH.In-vivo synergic activity and fractional inhibitory concentration(FIC) of the components of a semisyntheti c streptogramin，RP59500.J Antimicrob Chemother，1992，30(Suppl A)∶95.
[5]Pankuch GA，Jacob MR，Appelbaum PC.Study of comparative antipneumococcal activities of penicillin G，RP59500，erythromycin，sp arfloxacin，ciprofloxacin，and vancomycin by using time-kill methodology.Antimicr ob Agents Chemother，1994，38(9)∶2065.
, 百拇医药 [6]Paris JM，Barriere JC，Smith C，et al.The Chemistry of pristinamycin.In:Lukacs G，Ohno M，eds.Recent Progress in the chemical synthesis of antibiotics.Springer verlag:Berlin 1990∶183.
[7]Paris JM，Rolin O，Corbet JP，e t al.Relations structure-activité de dérivés semisynthétigues du co nstituant PIA de la pristinamyce.Pathol Biol，1985，33∶493.
[8]Corbet JP，Cotrel C，Farge D，et al .Synergistic derivatives and their antibacterial use.Fr Demande FR，25490 64.1983-01-13.
, 百拇医药
[9]Corbet JC，Cotrel C，Farge D，et al .Synergistic derivative and pharmaceutical compositions containing them. Fr Demande FR，2549063.1983-01-13.
[10]Corbet JP，Cotrel C，Farge D，et al.Pristinamycin derivatives，their preparation and their use.US，4590004.1986-05- 20.
[11]Barriere JC，Cotrel C，Paris JM.Nouveaux dérivés de la pristinamyciⅡB，leur préparation et les compositions phamacetiques qui l es contienent.Fr Demande FR，2576022.1985-01-11.
, 百拇医药
[12]Charterjee D，Harris NBV，Parker T，et al .Pristinamycin process.US，4866172.1989-09-12.
[13]Radisson X.Preparation of sulfonylpristinamycin ⅡB.Fr Demande FR，2664597.1992-01-17.
[14]Barriere JC，Bouanchaud DH，Paris JM，et a l.Antimicrobial activity against Staphylococcus aureus of semi-syntheti c injectable streptogramins and related compounds.J Antimicrob Chemother，1992，30 (Suppl A)∶1.
[15]Bastart JP，Paris JM，Radisson X.Pristinamycin or virginiamycin derivatives and their preparation.US，5301642.1994-04-19.
[16]Barriere JC，Cotrel C，Paris JM.Synergistic deriva tives and pharmaceutical compositions which contain them.US，4798827.1989-01-17.
[17]Chant C，Rybak MJ.Quinupristin/dalfopristin(RP595 00):a new streptogramin antibiotic.Ann pharmacother 1995，29(10)∶1022.
收稿日期：1999-04-27, 百拇医药