苯乙酰哌嗪类化合物的合成及其抗变态、抗炎和镇痛活性
作者：王立升 周永红 刘百里 计志忠
单位：王立升(广西大学工业测试实验中心，南宁 530004)；周永红(广西大学工业测试实验中心，南宁 530004)；刘百里(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；计志忠(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：苯乙酰哌嗪类衍生物；抗变态；抗炎；镇痛；构效关系
中国药物化学杂志000102 摘 要：设计并合成了10个未见文献报道的苯乙酰哌嗪类目标化合物，其化学结构经元素分析、核磁共振氢谱及红外光谱确证.对部分目标化合物进行了抗变态、抗炎及镇痛等生物活性测定.结果表明，WL01具有较强的抗变态及抗炎双重活性，WL05，WL07及WL10具有较强的镇痛活性.并对其构效关系进行了初步探讨.
Synthesis and Antiallergic,Antiinflammatory and Analgesic
, 百拇医药
Activities of Benzeneacetylpiperazine Derivatives
Wang Lisheng
(Industrial Testing and Experimental Center,Guangxi University Nanning 530004)
Zhou Yonghong
(Industrial Testing and Experimental Center,Guangxi University Nanning 530004)
Liu Baili
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
, 百拇医药
Ji Zhizhong
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：Ten benzeneacetylpiperazine derivatives were designed and synthesized which were identified by IR, 1H-NMR spectral and elemental analysis and had not been found in literature. Some of them were evaluated from the antiallergic,antiinflammatory and analgesic tests. The results showed that WL01 had stronger antiallergic and antiinflammatory effects and WL05, WL07 and WL10 had stronger analgesic activity. Also, preliminary structure-activity relationships between them were discussed.
, http://www.100md.com
Key words：benzeneacetylpiperazine derivative;antiallergy;antiinflammation;analgesis;structure-activity relationships▲
1 目标化合物设计
1.1 抗变态反应及抗炎双重活性化合物设计
哌嗪类抗组胺药物在抗组胺药物中占有较大的比例〔1〕，它们抗组胺作用大都强而持久，较少产生嗜睡，属于强效及长效H1受体拮抗剂.分析哌嗪类抗组胺药物的结构，发现大都具有二苯甲基哌嗪母核结构，故认为二苯甲基哌嗪母核为哌嗪类抗变态反应药物的活性必要部分.
布洛芬(ibuprofen)为芳基烷酸类非甾体抗炎药，具有较强的抗炎、镇痛作用.它不仅能抑制前列腺素的合成，而且对组胺、5-羟色胺、激肽及补体等其它炎症介质均有不同程度的抑制作用.因此，将布洛芬与二苯甲基哌嗪并合成酰胺，产生协同作用，从而增强抗变态反应作用.为此设计合成了化合物WL01～WL04.
, 百拇医药
1.2 抗炎、镇痛活性化合物设计
据Jo Han Jin等报道〔2〕，布洛芬与哌嗪和4-甲基哌嗪形成酰胺，得到两个化合物Ibu-P.A.和Ibu-M.P，抗炎活性二者相当，但比布洛芬作用持久.而镇痛作用Ibu-M.P.强于布洛芬和Ibu-P.A.
强痛定(AR-237)为速效镇痛药.罗兴拉多(lorcinadol)亦为镇痛药.在它们的分子中均含有苯丙烯哌嗪结构，认为苯丙烯哌嗪可能是产生镇痛活性的必要部分.因此，将其与芳基烷酸类化合物并合，形成酰胺，并制成盐酸盐，目的是增强抗炎镇痛药效，同时又减少其对胃肠道的直接刺激作用.设计合成的芳基烷酰苯丙烯哌嗪类化合物为WL05～WL10.
2 化学实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正；红外光谱采用Bruker IFS 55型仪器测定，溴化钾压片；核磁共振氢谱采用Bruker AC(E)-250 NMR仪和Bruker ARX-300 NMR仪测定，TMS为内标；元素分析采用Carlo Erba-1106型元素分析仪测定.
, 百拇医药
2.1 1-〔2-(4-异丁基)苯基〕丙酰基-4-二苯甲基哌嗪盐酸盐的制备(WL01)
取4.1 g(0.02 mol)布洛芬，加入10 mL四氯化碳及4.2 g(0.02 mol)五氯化磷，回流2 h，减压蒸馏得3.4 g(0.015 mol)酰氯备用.
取3.5 g(0.014 mol)二苯甲基哌嗪，加入5 mL三乙胺及35 mL甲苯.搅拌，滴加酰氯，滴毕，室温搅拌2 h，加水30 mL,搅拌10 min，分去水层，水洗三次，加入20 mL水及10 mL浓盐酸，搅拌30 min，析出白色沉淀.抽滤，乙醇-水重结晶，得5.2 g白色晶体，收率：60.0%，mp 186～187℃.
参考WL01制备方法制备WL02，WL03及WL04，其收率及熔点见表1.
Tab.1 Structures,physical and chemical data of benzeneacetylpiperazine derivatives
Compd.
, http://www.100md.com
n
R1
R2
R3
Yield/%
mp/℃
Elemental analysis/%
Calcd.(Found)
1H-NMR δ
C
, http://www.100md.com
H
N
WL01
1
CH3
60.0
186～187
75.53
(75.56
7.82
, http://www.100md.com 7.82
5.87
5.80)
2956，2512，2447，1660，1510
0.83(d,6H),1.25(d,3H),1.70(m,1H),2.35(d,2H),3.0～4.40(m,9H),5.40(s,1H),7.10(s,4H),7.42(d,6H),7.80(br s,4H),12.00(s,1H),2.50(d,H-DMSO-d5)
WL02
1
CH3
, http://www.100md.com
55.7
199～201
70.30
(70.17
7.28
7.16
5.47
5.28)
2955，2928，2363，1645，1493
0.86(d,6H),1.24(d,3H),1.75(m,1H),2.39(d,2H),3.36～4.20(m,9H),5.40(s,1H),6.95(s,4H),7.38(m,9H),2.50(d,H-DMSO-d5)
, 百拇医药
WL03
1
CH3
42.2
162～164
72.63
(72.75
7.52
7.50
5.65
, 百拇医药
5.55)
2954，2927，2519，2451，1664，1608，1515
0.86(d,6H),1.25(d,3H),1.80(m,1H),2.32(t,2H),3.03～4.40(m,9H),5.50(s,1H),7.10(s,4H),7.43(m,5H),7.83(br s,4H),2.51(s,H-DMSO-d5)
WL04
0
(CH3)2CH
71.5
, http://www.100md.com
106～108
74.55
(74.31
7.18
7.48
6.44
6.55)
2960，2362，1643，1500
1.21(d,6H),2.93(m,1H),3.49～4.47(m,8H),4.76(s,1H),7.22～7.42(m,10H),7.93(s,4H),13.64(s,1H),7.27(s,CHCl3)
WL05
, 百拇医药
1
CH3
15.2
230～231
(dec.)
73.13
(73.11
8.26
8.37
6.56
, 百拇医药
6.57)
2951,2866,2422，1654，1511
0.89(d,6H),1.44(d,3H),1.82(m,1H),2.40(d,2H),3.02(d,1H),3.49(m,6H),3.78(m,2H),3.91(d,2H),6.30(m,1H),6.55(d,1H),7.07(m,4H),7.35(s,5H),13.18(s,1H),7.27(s,CHCl3)
WL06
0
72.0
, http://www.100md.com
231～232
(dec.)
74.54
(74.60
6.50
6.73
6.69
6.54)
3028,2930，2429，1617
3.16～4.40(m,8H),3.93(d,2H),6.42(m,1H),6.81(d,1H),7.33～7.58(m,10H),7.72(m,4H)，11.37(s,1H),2.50(s,H-DMSO-d5)
, 百拇医药
WL07
1
H
53.8
228～230
(dec.)
74.90
(74.84
6.75
6.57
6.47
, 百拇医药
6.54)
3024,2931，2525，1649，1489
3.05～4.40(m,8H),3.63(s,2H),3.91(d,2H),6.40(m,1H),6.80(d,1H),7.30～7.52(m,10H),7.66(m,4H),11.20(s,1H),2.50(t,H-DMSO-d5)
WL08
0
OH
24.9
230～232
, 百拇医药
(dec.)
66.94
(67.10
6.46
6.48
7.80
7.81)
3010，2585，1621，1578，1515，1350，1218
3.11～4.20(m,8H),3.93(d,2H),6.46(m,1H),6.81(d,1H),6.86(d,2H),7.32～7.51(m,7H),10.10(s,1H),11.64(s,1H),2.50(s,H-DMSO-d5)
, http://www.100md.com
WL09
0
(CH3)2CH
11.7
240～241
(dec.)
71.77
(71.54
7.59
7.57
7.27
, 百拇医药
7.26)
2962,2457，1636
1.22(d,6H),2.90(m,1H),3.12～4.40(m,8H),3.89(d,2H),6.42(m,1H),6.80(d,1H),7.31～7.51(m,9H),11.66(s,1H),2.51(t,H-DMSO-d5)
WL10
0
(CH3)3C
21.3
239～240
, 百拇医药
(dec.)
72.25
(72.47
7.83
7.86
7.02
7.02)
2691，2457，1634
1.29(s,9H),3.11～4.40(m,8H),3.89(d,2H),6.41(m,1H),6.80(d,1H)，7.32～7.50(m,9H),11.56(s,1H),2.50(s,H-DMSO-d5)
2.2 1-〔2-(4-异丁基)苯基〕丙酰基-4-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪盐酸盐的制备(WL05)
, 百拇医药
在100 mL烧瓶中，加入4.12 g(0.02 mol)布洛芬，10 mL氯化亚砜，保持油浴55～65℃，反应2 h.蒸除过量氯化亚砜，残液加入30 mL无水苯备用.
将4.4 g(0.04 mol)无水碳酸钠加入上述酰氯液中，搅拌下，滴加3.6 g(0.018 mol)肉桂基哌嗪溶于30 mL无水苯的溶液.滴毕，室温下反应3 h.过滤，苯液用60 mL 2%碳酸钠洗两次，分出苯层，无水硫酸钠干燥过夜.过滤，通入氯化氢气体，得白色沉淀物，乙醇-水重结晶，得1.3 g白色结晶.收率：15.2%，mp 230～231℃(分解).
参考文献〔7〕制备4-苯基苯乙酸，收率为73.5%，mp 159～161℃.
参考WL05制备方法制备WL06，WL07，WL08，WL09和WL10，其收率和熔点见表1.
3 构效关系初步探讨
, 百拇医药
3.1 抗变态反应药理实验
选定DNCB诱导的小鼠接触性皮炎药理模型〔3〕，对化合物WL01进行抗变态活性测定，其结果见表2.WL01抗变态活性较强，P<0.01，抑制率与阳性对照药相当.WL01为布洛芬与二苯甲基哌嗪形成的酰基哌嗪类化合物.接上布洛芬后，产生协同作用，增强了抗变态反应活性.这与设计思想是一致的.
Tab.2 Effect of WL01 on the delayed-type
hypersensitivity response to DNCB in mice Compd.
Dose/mg。kg-1
n
, 百拇医药
Ear swelling
(
±s)
Inhibition
/%
P
control
-
10
33.2±6.1
-
-
hydrocortisone
, 百拇医药
20×5
10
13.4±8.6
59.7
<0.01
WL01
100×5
8
13.8±7.2
58.3
<0.01
3.2 抗炎、镇痛药理实验结果及讨论
, 百拇医药 抗炎药理实验选用角叉菜胶致大鼠足跖肿胀法〔4〕和巴豆油致小鼠耳廓肿胀法〔5〕，实验结果见表3和表4.镇痛药理实验选用醋酸诱导的小鼠扭体法〔6〕，结果见表5.
Tab.3 Influences on carrageenin-induced paw swelling Compd.
Dose/mg。kg-1
n
Inhibition/%
1 h
2 h
3 h
, 百拇医药
4 h
5 h
6 h
control
6
WL01
100
6
18.4
27.7①
27.7①
40.9②
, 百拇医药
10.2
23.8①
WL05
100
6
0
0
5.5
18.2
0
6.9
WL08
100
, http://www.100md.com
6
0
20.6
3.9
16.6
4.5
13.8
WL09
100
6
0
13.9
13.9
, 百拇医药
29.6①
6.8
12.3
ibuprofen
100
6
32.9②
37.7②
43.5②
55.7②
61.9②
, http://www.100md.com
39.6②
①P<0.05 ②P<0.01 n:animal numberTab.4 Influences on crotonoil-induced ear swelling Compd.
Dose/mg。kg-1
n
Footpad
swelling(±s)
Inhibition
/%
, 百拇医药
P
control
-
8
24.19±3.44
-
WL01
150
8
16.63±3.62
31.3
<0.01
WL05
, 百拇医药
150
8
25.24±4.57
0
>0.05
WL10
150
8
31.71±4.58
0
>0.05
indometacin
20
, 百拇医药
8
16.56±2.82
31.5
<0.01
ibuprofen
100
8
22.69±4.75
6.2
>0.05
n:animal numberTab.5 Analgesic action of WL-compounds on abdominal
, 百拇医药
reaction to 0.6% acetic acid in mice Compd
Dose/mg。kg-1
n
Writhing times
(±s)
P
control
-
12
35.8±16.7
, 百拇医药
-
ibuprofen
150
11
8.4±13.5
<0.01
WL05
150
10
6.7±9.7
<0.01
WL07
150
, 百拇医药
10
6.3±7.3
<0.01
WL08
150
10
23.9±16.1
>0.05
WL10
150
9
11.3±10.9
<0.01
, 百拇医药
n:animal number
a.抗炎药理实验中，选择了5个目标化合物进行活性测定.在大鼠足跖肿胀模型中WL01及WL09有一定的抗炎作用.
b.WL01在4 h，WL10在5 h的抑制率与布洛芬相当，P<0.01.WL09在4 h的抑制率为29.6%，P<0.05，与空白组比较具有显著性.但它们的抗炎效果均不如布洛芬.在巴豆油致小鼠耳廓肿胀实验中，只有WL01的抑制率为31.3%，与空白组对比，P<0.01，具有显著性，且活性与吲哚美辛相当.
c.WL01不仅具有较强的抗变态反应作用，而且具有较强的抗炎作用.虽然大鼠实验中，抗炎作用不及布洛芬，但在小鼠实验中，抗炎作用大大强于布洛芬，且与吲哚美辛相当.说明布洛芬与二苯甲基哌嗪并合后，仍然具有较强的抗炎作用.
d.WL05为布洛芬与强痛定并合而成的化合物，并合后，抗炎活性丧失.
, 百拇医药
e.镇痛药理实验中，做了4个化合物.其中除WL08外，其余三个化合物WL05，WL07和WL10均有较强的镇痛作用.与空白组比较，P<0.01，且与布洛芬镇痛作用相当，而WL05和WL10在抗炎药理实验中没有活性.由此初步推测，芳基烷酸类与强痛定并合后，其抗炎作用减弱或丧失，而镇痛作用具有显著性差异.苯丙烯基哌嗪可能是产生镇痛活性的结构必要基团.■
参考文献：
[1]王泽民，康葵，冯梅.当代结构药物全集.北京：北京科学技术出版社，1993.1977～2040
[2]Jo HJ,La SB,Nam SC,et al.Studies of the pharmacological activity of piperazine derivatives of ibuprofen.Yakhak Hoechi,1990,34(2):126～132(CA 1991,114:135897r)
, http://www.100md.com
[3]戴岳，杭秉茜，孟庆玉，等.齐墩果酸对变态反应的抑制作用.中国药理学报，1988，9(6)：562～565
[4]徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学.第二版.北京：人民卫生出版社，1994.714～718
[5]徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学.第二版.北京：人民卫生出版社，1994.719
[6]Orzalesi G,Selleri R,Caldini O,et al.Ibuproxam and ibuprofen;A pharmacological comprison.Arzneim-Forsch,1977,27:1006～1012
[7]李光华，胡绍渝.非甾体抗炎新药联苯乙酸的合成.中国医药工业杂志，1991，2(6)：250～251
收稿日期：1999-08-09
, http://www.100md.com
单位：王立升(广西大学工业测试实验中心，南宁 530004)；周永红(广西大学工业测试实验中心，南宁 530004)；刘百里(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；计志忠(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：苯乙酰哌嗪类衍生物；抗变态；抗炎；镇痛；构效关系
中国药物化学杂志000102 摘 要：设计并合成了10个未见文献报道的苯乙酰哌嗪类目标化合物，其化学结构经元素分析、核磁共振氢谱及红外光谱确证.对部分目标化合物进行了抗变态、抗炎及镇痛等生物活性测定.结果表明，WL01具有较强的抗变态及抗炎双重活性，WL05，WL07及WL10具有较强的镇痛活性.并对其构效关系进行了初步探讨.
Synthesis and Antiallergic,Antiinflammatory and Analgesic
, 百拇医药
Activities of Benzeneacetylpiperazine Derivatives
Wang Lisheng
(Industrial Testing and Experimental Center,Guangxi University Nanning 530004)
Zhou Yonghong
(Industrial Testing and Experimental Center,Guangxi University Nanning 530004)
Liu Baili
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
, 百拇医药
Ji Zhizhong
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：Ten benzeneacetylpiperazine derivatives were designed and synthesized which were identified by IR, 1H-NMR spectral and elemental analysis and had not been found in literature. Some of them were evaluated from the antiallergic,antiinflammatory and analgesic tests. The results showed that WL01 had stronger antiallergic and antiinflammatory effects and WL05, WL07 and WL10 had stronger analgesic activity. Also, preliminary structure-activity relationships between them were discussed.
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Key words：benzeneacetylpiperazine derivative;antiallergy;antiinflammation;analgesis;structure-activity relationships▲
1 目标化合物设计
1.1 抗变态反应及抗炎双重活性化合物设计
哌嗪类抗组胺药物在抗组胺药物中占有较大的比例〔1〕，它们抗组胺作用大都强而持久，较少产生嗜睡，属于强效及长效H1受体拮抗剂.分析哌嗪类抗组胺药物的结构，发现大都具有二苯甲基哌嗪母核结构，故认为二苯甲基哌嗪母核为哌嗪类抗变态反应药物的活性必要部分.
布洛芬(ibuprofen)为芳基烷酸类非甾体抗炎药，具有较强的抗炎、镇痛作用.它不仅能抑制前列腺素的合成，而且对组胺、5-羟色胺、激肽及补体等其它炎症介质均有不同程度的抑制作用.因此，将布洛芬与二苯甲基哌嗪并合成酰胺，产生协同作用，从而增强抗变态反应作用.为此设计合成了化合物WL01～WL04.
, 百拇医药
1.2 抗炎、镇痛活性化合物设计
据Jo Han Jin等报道〔2〕，布洛芬与哌嗪和4-甲基哌嗪形成酰胺，得到两个化合物Ibu-P.A.和Ibu-M.P，抗炎活性二者相当，但比布洛芬作用持久.而镇痛作用Ibu-M.P.强于布洛芬和Ibu-P.A.
强痛定(AR-237)为速效镇痛药.罗兴拉多(lorcinadol)亦为镇痛药.在它们的分子中均含有苯丙烯哌嗪结构，认为苯丙烯哌嗪可能是产生镇痛活性的必要部分.因此，将其与芳基烷酸类化合物并合，形成酰胺，并制成盐酸盐，目的是增强抗炎镇痛药效，同时又减少其对胃肠道的直接刺激作用.设计合成的芳基烷酰苯丙烯哌嗪类化合物为WL05～WL10.
2 化学实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正；红外光谱采用Bruker IFS 55型仪器测定，溴化钾压片；核磁共振氢谱采用Bruker AC(E)-250 NMR仪和Bruker ARX-300 NMR仪测定，TMS为内标；元素分析采用Carlo Erba-1106型元素分析仪测定.
, 百拇医药
2.1 1-〔2-(4-异丁基)苯基〕丙酰基-4-二苯甲基哌嗪盐酸盐的制备(WL01)
取4.1 g(0.02 mol)布洛芬，加入10 mL四氯化碳及4.2 g(0.02 mol)五氯化磷，回流2 h，减压蒸馏得3.4 g(0.015 mol)酰氯备用.
取3.5 g(0.014 mol)二苯甲基哌嗪，加入5 mL三乙胺及35 mL甲苯.搅拌，滴加酰氯，滴毕，室温搅拌2 h，加水30 mL,搅拌10 min，分去水层，水洗三次，加入20 mL水及10 mL浓盐酸，搅拌30 min，析出白色沉淀.抽滤，乙醇-水重结晶，得5.2 g白色晶体，收率：60.0%，mp 186～187℃.
参考WL01制备方法制备WL02，WL03及WL04，其收率及熔点见表1.
Tab.1 Structures,physical and chemical data of benzeneacetylpiperazine derivatives
Compd., http://www.100md.com
n
R1
R2
R3
Yield/%
mp/℃
Elemental analysis/%
Calcd.(Found)
1H-NMR δ
C
, http://www.100md.com
H
N
WL01
1
CH3
60.0
186～187
75.53
(75.56
7.82
, http://www.100md.com 7.82
5.87
5.80)
2956，2512，2447，1660，1510
0.83(d,6H),1.25(d,3H),1.70(m,1H),2.35(d,2H),3.0～4.40(m,9H),5.40(s,1H),7.10(s,4H),7.42(d,6H),7.80(br s,4H),12.00(s,1H),2.50(d,H-DMSO-d5)
WL02
1
CH3
, http://www.100md.com
55.7
199～201
70.30
(70.17
7.28
7.16
5.47
5.28)
2955，2928，2363，1645，1493
0.86(d,6H),1.24(d,3H),1.75(m,1H),2.39(d,2H),3.36～4.20(m,9H),5.40(s,1H),6.95(s,4H),7.38(m,9H),2.50(d,H-DMSO-d5)
, 百拇医药
WL03
1
CH3
42.2
162～164
72.63
(72.75
7.52
7.50
5.65
, 百拇医药
5.55)
2954，2927，2519，2451，1664，1608，1515
0.86(d,6H),1.25(d,3H),1.80(m,1H),2.32(t,2H),3.03～4.40(m,9H),5.50(s,1H),7.10(s,4H),7.43(m,5H),7.83(br s,4H),2.51(s,H-DMSO-d5)
WL04
0
(CH3)2CH
71.5
, http://www.100md.com
106～108
74.55
(74.31
7.18
7.48
6.44
6.55)
2960，2362，1643，1500
1.21(d,6H),2.93(m,1H),3.49～4.47(m,8H),4.76(s,1H),7.22～7.42(m,10H),7.93(s,4H),13.64(s,1H),7.27(s,CHCl3)
WL05
, 百拇医药
1
CH3
15.2
230～231
(dec.)
73.13
(73.11
8.26
8.37
6.56
, 百拇医药
6.57)
2951,2866,2422，1654，1511
0.89(d,6H),1.44(d,3H),1.82(m,1H),2.40(d,2H),3.02(d,1H),3.49(m,6H),3.78(m,2H),3.91(d,2H),6.30(m,1H),6.55(d,1H),7.07(m,4H),7.35(s,5H),13.18(s,1H),7.27(s,CHCl3)
WL06
0
72.0
, http://www.100md.com
231～232
(dec.)
74.54
(74.60
6.50
6.73
6.69
6.54)
3028,2930，2429，1617
3.16～4.40(m,8H),3.93(d,2H),6.42(m,1H),6.81(d,1H),7.33～7.58(m,10H),7.72(m,4H)，11.37(s,1H),2.50(s,H-DMSO-d5)
, 百拇医药
WL07
1
H
53.8
228～230
(dec.)
74.90
(74.84
6.75
6.57
6.47
, 百拇医药
6.54)
3024,2931，2525，1649，1489
3.05～4.40(m,8H),3.63(s,2H),3.91(d,2H),6.40(m,1H),6.80(d,1H),7.30～7.52(m,10H),7.66(m,4H),11.20(s,1H),2.50(t,H-DMSO-d5)
WL08
0
OH
24.9
230～232
, 百拇医药
(dec.)
66.94
(67.10
6.46
6.48
7.80
7.81)
3010，2585，1621，1578，1515，1350，1218
3.11～4.20(m,8H),3.93(d,2H),6.46(m,1H),6.81(d,1H),6.86(d,2H),7.32～7.51(m,7H),10.10(s,1H),11.64(s,1H),2.50(s,H-DMSO-d5)
, http://www.100md.com
WL09
0
(CH3)2CH
11.7
240～241
(dec.)
71.77
(71.54
7.59
7.57
7.27
, 百拇医药
7.26)
2962,2457，1636
1.22(d,6H),2.90(m,1H),3.12～4.40(m,8H),3.89(d,2H),6.42(m,1H),6.80(d,1H),7.31～7.51(m,9H),11.66(s,1H),2.51(t,H-DMSO-d5)
WL10
0
(CH3)3C
21.3
239～240
, 百拇医药
(dec.)
72.25
(72.47
7.83
7.86
7.02
7.02)
2691，2457，1634
1.29(s,9H),3.11～4.40(m,8H),3.89(d,2H),6.41(m,1H),6.80(d,1H)，7.32～7.50(m,9H),11.56(s,1H),2.50(s,H-DMSO-d5)
2.2 1-〔2-(4-异丁基)苯基〕丙酰基-4-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪盐酸盐的制备(WL05)
, 百拇医药
在100 mL烧瓶中，加入4.12 g(0.02 mol)布洛芬，10 mL氯化亚砜，保持油浴55～65℃，反应2 h.蒸除过量氯化亚砜，残液加入30 mL无水苯备用.
将4.4 g(0.04 mol)无水碳酸钠加入上述酰氯液中，搅拌下，滴加3.6 g(0.018 mol)肉桂基哌嗪溶于30 mL无水苯的溶液.滴毕，室温下反应3 h.过滤，苯液用60 mL 2%碳酸钠洗两次，分出苯层，无水硫酸钠干燥过夜.过滤，通入氯化氢气体，得白色沉淀物，乙醇-水重结晶，得1.3 g白色结晶.收率：15.2%，mp 230～231℃(分解).
参考文献〔7〕制备4-苯基苯乙酸，收率为73.5%，mp 159～161℃.
参考WL05制备方法制备WL06，WL07，WL08，WL09和WL10，其收率和熔点见表1.
3 构效关系初步探讨
, 百拇医药
3.1 抗变态反应药理实验
选定DNCB诱导的小鼠接触性皮炎药理模型〔3〕，对化合物WL01进行抗变态活性测定，其结果见表2.WL01抗变态活性较强，P<0.01，抑制率与阳性对照药相当.WL01为布洛芬与二苯甲基哌嗪形成的酰基哌嗪类化合物.接上布洛芬后，产生协同作用，增强了抗变态反应活性.这与设计思想是一致的.
Tab.2 Effect of WL01 on the delayed-type
hypersensitivity response to DNCB in mice Compd.
Dose/mg。kg-1
n
, 百拇医药
Ear swelling
(
±s)Inhibition
/%
P
control
-
10
33.2±6.1
-
-
hydrocortisone
, 百拇医药
20×5
10
13.4±8.6
59.7
<0.01
WL01
100×5
8
13.8±7.2
58.3
<0.01
3.2 抗炎、镇痛药理实验结果及讨论
, 百拇医药 抗炎药理实验选用角叉菜胶致大鼠足跖肿胀法〔4〕和巴豆油致小鼠耳廓肿胀法〔5〕，实验结果见表3和表4.镇痛药理实验选用醋酸诱导的小鼠扭体法〔6〕，结果见表5.
Tab.3 Influences on carrageenin-induced paw swelling Compd.
Dose/mg。kg-1
n
Inhibition/%
1 h
2 h
3 h
, 百拇医药
4 h
5 h
6 h
control
6
WL01
100
6
18.4
27.7①
27.7①
40.9②
, 百拇医药
10.2
23.8①
WL05
100
6
0
0
5.5
18.2
0
6.9
WL08
100
, http://www.100md.com
6
0
20.6
3.9
16.6
4.5
13.8
WL09
100
6
0
13.9
13.9
, 百拇医药
29.6①
6.8
12.3
ibuprofen
100
6
32.9②
37.7②
43.5②
55.7②
61.9②
, http://www.100md.com
39.6②
①P<0.05 ②P<0.01 n:animal numberTab.4 Influences on crotonoil-induced ear swelling Compd.
Dose/mg。kg-1
n
Footpad
swelling(
±s)Inhibition
/%
, 百拇医药
P
control
-
8
24.19±3.44
-
WL01
150
8
16.63±3.62
31.3
<0.01
WL05
, 百拇医药
150
8
25.24±4.57
0
>0.05
WL10
150
8
31.71±4.58
0
>0.05
indometacin
20
, 百拇医药
8
16.56±2.82
31.5
<0.01
ibuprofen
100
8
22.69±4.75
6.2
>0.05
n:animal numberTab.5 Analgesic action of WL-compounds on abdominal
, 百拇医药
reaction to 0.6% acetic acid in mice Compd
Dose/mg。kg-1
n
Writhing times
(
±s)P
control
-
12
35.8±16.7
, 百拇医药
-
ibuprofen
150
11
8.4±13.5
<0.01
WL05
150
10
6.7±9.7
<0.01
WL07
150
, 百拇医药
10
6.3±7.3
<0.01
WL08
150
10
23.9±16.1
>0.05
WL10
150
9
11.3±10.9
<0.01
, 百拇医药
n:animal number
a.抗炎药理实验中，选择了5个目标化合物进行活性测定.在大鼠足跖肿胀模型中WL01及WL09有一定的抗炎作用.
b.WL01在4 h，WL10在5 h的抑制率与布洛芬相当，P<0.01.WL09在4 h的抑制率为29.6%，P<0.05，与空白组比较具有显著性.但它们的抗炎效果均不如布洛芬.在巴豆油致小鼠耳廓肿胀实验中，只有WL01的抑制率为31.3%，与空白组对比，P<0.01，具有显著性，且活性与吲哚美辛相当.
c.WL01不仅具有较强的抗变态反应作用，而且具有较强的抗炎作用.虽然大鼠实验中，抗炎作用不及布洛芬，但在小鼠实验中，抗炎作用大大强于布洛芬，且与吲哚美辛相当.说明布洛芬与二苯甲基哌嗪并合后，仍然具有较强的抗炎作用.
d.WL05为布洛芬与强痛定并合而成的化合物，并合后，抗炎活性丧失.
, 百拇医药
e.镇痛药理实验中，做了4个化合物.其中除WL08外，其余三个化合物WL05，WL07和WL10均有较强的镇痛作用.与空白组比较，P<0.01，且与布洛芬镇痛作用相当，而WL05和WL10在抗炎药理实验中没有活性.由此初步推测，芳基烷酸类与强痛定并合后，其抗炎作用减弱或丧失，而镇痛作用具有显著性差异.苯丙烯基哌嗪可能是产生镇痛活性的结构必要基团.■
参考文献：
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[2]Jo HJ,La SB,Nam SC,et al.Studies of the pharmacological activity of piperazine derivatives of ibuprofen.Yakhak Hoechi,1990,34(2):126～132(CA 1991,114:135897r)
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[3]戴岳，杭秉茜，孟庆玉，等.齐墩果酸对变态反应的抑制作用.中国药理学报，1988，9(6)：562～565
[4]徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学.第二版.北京：人民卫生出版社，1994.714～718
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收稿日期：1999-08-09
, http://www.100md.com