3位酮基红霉衍生物的半合成及其抗菌活性研究
作者：王晓晖 许先栋
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学 医药生物技术研究所，北京 100050
关键词：3位酮基红霉素衍生物；抗菌活性；半合成
中国抗生素杂志000106 摘 要 设计合成了3位酮基-9-(2-甲氧基异丙基)-肟红霉素及其中间体，抗菌活性检测表明，目标化合物及其中间体均有不同程度的抗菌活性，其中K3和Km对革兰氏阳性菌抗菌活性与红霉素相似，而Km对红霉素耐药菌有较强作用。
Studies on the semi-synthesis and antibacterial activity of
3-ketoerythromycin derivatives
, http://www.100md.com
Wang Xiaohui and Xu Xiandong
(Institute of Medicinal Biotechnology, CAMS & CUMC， Beijing 100050)
ABSTRACT Recently, Roussel Ulcaf has removed the cladinose sugar of clarithromycin through acid catalyzed hydrolysis and the resulting hydroxyl group was oxidized to a ketone functionality at C-3 position. This compound, called ketolide, was further modified to produce derivatives that showed erythromycin-like activity against several susceptible organisms and improved activity against several resistant organisms including inducible and constitutive types.
, 百拇医药
We also devised some ketolides expecting to find compound possessing stronger activity. Our synthetic strategy was from erythromycin A to the desired ketolides using oximation, hydrolysis, protection, oxidation, deprotection and condensation.
These prepared compounds were tested in vitro against both erythromycin-susceptible and erythromycin-resistant organisms using standard agar dilution method.
KEY WORDS 3-ketoerythromycin derivative； Antibiotic activity； Semi-synthesis
, 百拇医药
1 合成设计与方法
根据红霉素酸性条件下缩酮化失效原理，我们设计并合成了一系列3位酮基-9-肟红霉素衍生物[1～6]，制备了在酸性条件下既稳定而又具抗耐药菌作用的新型红霉素衍生物。
其制备方法是将红霉素与盐酸羟胺回流得到红霉素-9-肟，再将3位克拉定糖(cladinose sugar)水解变为羟基。经多次试验酸性条件下的水解如将红霉素-9-肟在1% HCl-甲醇溶液中能温和地水解，脱去3位克拉定糖后，制得3位羟基红霉素-9-肟，由于该化合物分子中2′位羟基和9位肟羟基比较活泼，需进行双乙酰化加以保护。然后采用70%高氯酸钾催化，于无水丙酮中用Jones试剂氧化制得目标化合物。我们分别选择了两种配比的Jones试剂，即Cro3∶浓H2SO4∶溶剂(67g∶58ml∶225ml和26.7g∶23ml∶100ml)。反应结果表明，第二种配比制得的产物收率与文献报道相近，而第一种配比所得结果收率偏低。产物于丙酮过饱和溶液中能顺利析晶。然后采用碱性条件下进行脱双保护基，用板层析进行分离，所得产物收率为38%，比文献25%收率有明显提高。最后通过加成反应或Williamson反应将氧化物的9位肟羟基与不同侧链反应制得目标化合物。
, 百拇医药
2 体外抗菌活性检测
用常规二倍稀释法对以上制备的化合物进行了抗菌活性的检测，以红霉素为对照，选择对红霉素敏感的肺炎链球菌31108、化脓性链球菌97102、金葡球菌859以及耐药的肺炎链球菌9755、肺炎链球菌9761等不同试验菌株进行试验，质控菌为金葡球菌ATCC25923、大肠埃希氏菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853(由中国药品生物制品检定所提供)，结果见表1。
以上结果表明，K1、K2、K4对试验菌的活性较红霉素(EM)和K3、Km低；K3对部分试验菌的活性与红霉素类似，而对肺炎链球菌9761的活性较红霉素强；Km的抗菌活性与红霉素相近，对耐药肺炎链球菌9755和肺炎链球菌9761的活性较红霉素高3～4个稀释度。
表1 3位酮基红霉素衍生物及其中间体抗菌活性 试验菌
, http://www.100md.com
MIC (mg/L)
K1
K2
K3
K4
Km
EM
肺炎链球菌31108
8
8
0.25
8
, 百拇医药
0.5
0.06
肺炎链球菌9755
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64
1024
肺炎链球菌9761
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, http://www.100md.com
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32
256
化脓性链球菌97102
64
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0.12
16
2
0.12
化脓性链球菌97112
>128
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, 百拇医药
32
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128
2
肠球菌9427
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2
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4
1
金葡球菌ATCC25923
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, http://www.100md.com
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0.5
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0.25
金葡球菌859
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8
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0.5
金葡球菌9321
, 百拇医药
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表葡球菌9793
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, http://www.100md.com
大肠埃希氏菌ATCC25922
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>16
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16
铜绿假单胞菌ATCC27853
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>128
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, 百拇医药
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3 讨论
本文初步探讨了合成3-酮基-红霉素A-9-肟衍生物的方法。制备的目标化合物新颖，合成路线较简便易行，为今后该类化合物的半合成以及结构修饰研究提供了新的途径与基础；对制备的化合物进行了抗菌活性检测，发现所有的化合物均具有一定的抗菌活性。其中3-酮基红霉素A-9-(2-甲氧基异丙基)肟(Km)的抗菌活性与红霉素类似，对部分试验菌的抗菌活性较红霉素强，并具有抗红霉素耐药菌的活性；本文研究结果还证明了红霉素3位克拉定糖对红霉素衍生物产生抗菌活性并非是必要的。
4 实验部分
熔点测定采用国产X6型精密熔点仪或奥地利产REICHERT显微熔点测定仪，温度计未经校正。紫外光谱用UV-2201型紫外可见光光度计测定，溶剂为乙醇。红外光谱用Shimadzu AZ-435型红外仪测定，KBr压片。100兆1H-NMR用FX-100NMR Spectrometer测定，溶剂为氘代氯仿。300兆1H-NMR用Mercurcy-300型核磁共振仪测定，溶剂为氘代乙醇，内标为TMS。13C-NMR用Mercurcy-300型核磁共振仪测定，溶剂为氘代乙醇。FAB质谱用VGzabspec质谱议测定，溶剂为乙醇。薄层层析用Merck公司的Art.5562 DL-Alurokiersloy型硅胶铝薄板，制备型薄层层析为20×20cm玻璃板，硅胶为青岛海洋化工厂生产GF254型薄层层析用硅胶，展开剂为丙酮-正己烷-三乙胺(3∶5∶0.5)，显色剂为20%硫酸-乙醇溶液。
, 百拇医药
4.1 红霉素A-9-肟
向装有回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中加入红霉素A 50.00g，100ml甲醇，23.7ml三乙胺和23.7g 盐酸羟胺，加热搅拌回流24h。0℃冷却1h后滤出固体，以冷甲醇洗涤3次，得到红霉素A-9-肟的盐酸盐。在搅拌条件下向上述固体内加入165ml甲醇使成悬浊液，再于20℃加入32.6m120%氨水，搅拌30min后，过滤除去不溶性固体后加入180ml去离子水，迅速搅拌，冷却1h后抽滤分离，所得固体在红外灯下干燥约6h，得到E-红霉素A-9-肟43.16g，产率84.6%，熔点167～169℃(文献为170℃)。
4.2 3-羟基红霉素A-9-肟(K1)
2.00g红霉素A-9-肟溶解于100ml 1%盐酸甲醇溶液(重量体积比)中，室温放置20h，加入饱和NaHCO3水溶液100ml，搅拌至气体不再放出，然后减压蒸去大部分溶剂，用氯仿提取3次(每次50ml)，合并氯仿提取液，以2ml盐酸提取2次(每次75ml)，盐酸提取液用2mol/L NaOH溶液调至碱性，用NaCl将此溶液饱和，再用氯仿提取此饱和溶液(每次50ml)，合并后提取液以无水MgSO4干燥，减压浓缩至干，得产物1.52g，产率94.5%(此产物不能结晶，熔点未测，文献中也未见报道)。UVλmax(nm)：207；IR(cm-1)：3350，1720，1640；FAB-MS：591(M++1)，158，116；1H-NMR(CDCl3)：δppm：2.29(s，6H)。
, 百拇医药
4.3 2′-乙酰基-3-羟基-红霉素A-9-乙酰基肟(K2)
2.51g(K1)溶解于100ml无水乙酸乙酯中，加入24ml乙酸酐和50ml含0.06ml70% HClO4的无水乙酸乙酯溶液，室温放置1h后，反应液以5% NaHCO3溶液洗涤，至没有气体放出，分离出有机层后用无水MgSO4干燥，减压浓缩，最后用油泵抽干，以二氯甲烷-乙醚重结晶，得到产物1.76g，产率41.4%，熔点137～140℃(文献：141～144℃)。UVλmax(nm)：207；IR(cm-1)：3400，1710～1750，1650；FAB-MS：675(M++1)，617，200，140，116；1H-NMR(CDCl3)：δppm：2.07(s，3H)，2.16(s，3H)，2.26(s，6H)。
, 百拇医药
4.4 2′-乙酰基-3-酮基-红霉素A-9-乙酰肟(K3)
10.00g(K2)溶解于200ml无水丙酮，溶液置于冰浴中，边搅拌边滴加7.5ml Jones试剂，滴加完毕，再搅拌30min。加入50ml甲醇和50ml饱和NaHCO3溶液，反应液经硅藻土过滤，固体用丙酮反复冲洗，滤液减压蒸去丙酮后用乙酸乙酯提取3次(每次100ml)，无水MgSO4干燥后减压浓缩至干，向所得固体中加入适量乙醚后充分研磨，0℃冷却1h，过滤，固体用丙酮重结晶，得产物3.44g，产率34.5%，熔点195～201℃(文献：203～206℃)。UVλmax(nm)：206；IR(cm-1)：3480，3450，1762，1734，1640；FAB-MS：673(M++1)，613，378，200，140，98；1H-NMR(CDCl3)：δppm：2.28(s，6H)，2.20(s，3H)，2.08(s，3H)。
, 百拇医药
4.5 3-酮基红霉素A-9-肟(K4)
0.222g(K3)溶解于17.5ml甲醇中，加入含0.225gNaHCO3的12.5ml水溶液，室温放置3.5h后，减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯提取3次(每次20ml)，提取液水洗，无水MgSO4干燥后减压浓缩至干，用甲醇-水结晶，得产物0.0738g，产率38.0%，熔点114～120℃(文献：117～123℃)。UVλmax(nm)：262，206；IR(cm-1)：3350，1720，1710，1630；FAB-MS：589(M++1)，396，378，158，116，98；1H-NMR(CDCl3)：δppm：3.913(s，1H)。
4.6 3-酮基红霉素A-9-(2-甲氧基异丙基)肟(Km)
, 百拇医药
1.00g(K4)溶于15ml二氯甲烷，加入0.26g盐酸吡啶，1.5ml 2-甲氧基丙烯后室温下充分搅拌，反应40min后，加入15ml去离子水，再用2mol/L NaOH溶液调pH到10左右，分离出有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并提取液，依次用饱和食盐水和去离子水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，板层分离，二氯甲烷-乙醚重结晶得到产物254mg，产率22.6%(熔点：162～168℃)。UVλmax(nm)：205；IR(cm-1)：3350，1720，1700，1630；FAB-MS：663(M++3)，158，116，73；1H-NMR(CDCl3)：δppm：2.798(s，3H)；13C-NMR(C2D5OD)δppm：177.5(1-C)，171.9(3-C)，136.6(肟羟基侧链上2-C)，102.7(1′-C)，40.6(3′-N(CH3)2)。
, 百拇医药
致谢：本文的FAB-MS由军事医学科学院分析检测中心测定，300兆核磁由中国医学科学院药物研究所分析研究室测定，其余光谱由本所有机化学室分析组测定；抗菌活性由本所药理研究室测定，一并致谢。
王晓晖，男，生于1974年，硕士。
参考文献
1，Ramin F, Tom P, Jim M, et al. Acid degradation studies of 6-deoxy-erythromycin A. J Antibiot，1993；46(4)：698
2，George G, Yat S O, Daniel T W, et al. 3-Keto-11, 12-carbazate derivatives of 6-O-methylerythromycin A synthe-sis and in vitro activity. J Antibiot，1996；49(5)：465
, 百拇医药
3，Constantin A, Alain B, Jean-Franois C, et al. Erythromycin compounds. FR 2697524
4，Constantin A, Alain B, Jean-Franois C, et al. Erythromycin derivatives. EP 0596802A1
5，Constantin A, Yannick B, Jean-Franois C, et al. Erythro-mycin derivatives. EP 0676409A1
1999年8月3日修回, 百拇医药
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学 医药生物技术研究所，北京 100050
关键词：3位酮基红霉素衍生物；抗菌活性；半合成
中国抗生素杂志000106 摘 要 设计合成了3位酮基-9-(2-甲氧基异丙基)-肟红霉素及其中间体，抗菌活性检测表明，目标化合物及其中间体均有不同程度的抗菌活性，其中K3和Km对革兰氏阳性菌抗菌活性与红霉素相似，而Km对红霉素耐药菌有较强作用。
Studies on the semi-synthesis and antibacterial activity of
3-ketoerythromycin derivatives
, http://www.100md.com
Wang Xiaohui and Xu Xiandong
(Institute of Medicinal Biotechnology, CAMS & CUMC， Beijing 100050)
ABSTRACT Recently, Roussel Ulcaf has removed the cladinose sugar of clarithromycin through acid catalyzed hydrolysis and the resulting hydroxyl group was oxidized to a ketone functionality at C-3 position. This compound, called ketolide, was further modified to produce derivatives that showed erythromycin-like activity against several susceptible organisms and improved activity against several resistant organisms including inducible and constitutive types.
, 百拇医药
We also devised some ketolides expecting to find compound possessing stronger activity. Our synthetic strategy was from erythromycin A to the desired ketolides using oximation, hydrolysis, protection, oxidation, deprotection and condensation.
These prepared compounds were tested in vitro against both erythromycin-susceptible and erythromycin-resistant organisms using standard agar dilution method.
KEY WORDS 3-ketoerythromycin derivative； Antibiotic activity； Semi-synthesis
, 百拇医药
1 合成设计与方法
根据红霉素酸性条件下缩酮化失效原理，我们设计并合成了一系列3位酮基-9-肟红霉素衍生物[1～6]，制备了在酸性条件下既稳定而又具抗耐药菌作用的新型红霉素衍生物。
其制备方法是将红霉素与盐酸羟胺回流得到红霉素-9-肟，再将3位克拉定糖(cladinose sugar)水解变为羟基。经多次试验酸性条件下的水解如将红霉素-9-肟在1% HCl-甲醇溶液中能温和地水解，脱去3位克拉定糖后，制得3位羟基红霉素-9-肟，由于该化合物分子中2′位羟基和9位肟羟基比较活泼，需进行双乙酰化加以保护。然后采用70%高氯酸钾催化，于无水丙酮中用Jones试剂氧化制得目标化合物。我们分别选择了两种配比的Jones试剂，即Cro3∶浓H2SO4∶溶剂(67g∶58ml∶225ml和26.7g∶23ml∶100ml)。反应结果表明，第二种配比制得的产物收率与文献报道相近，而第一种配比所得结果收率偏低。产物于丙酮过饱和溶液中能顺利析晶。然后采用碱性条件下进行脱双保护基，用板层析进行分离，所得产物收率为38%，比文献25%收率有明显提高。最后通过加成反应或Williamson反应将氧化物的9位肟羟基与不同侧链反应制得目标化合物。
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2 体外抗菌活性检测
用常规二倍稀释法对以上制备的化合物进行了抗菌活性的检测，以红霉素为对照，选择对红霉素敏感的肺炎链球菌31108、化脓性链球菌97102、金葡球菌859以及耐药的肺炎链球菌9755、肺炎链球菌9761等不同试验菌株进行试验，质控菌为金葡球菌ATCC25923、大肠埃希氏菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853(由中国药品生物制品检定所提供)，结果见表1。
以上结果表明，K1、K2、K4对试验菌的活性较红霉素(EM)和K3、Km低；K3对部分试验菌的活性与红霉素类似，而对肺炎链球菌9761的活性较红霉素强；Km的抗菌活性与红霉素相近，对耐药肺炎链球菌9755和肺炎链球菌9761的活性较红霉素高3～4个稀释度。
表1 3位酮基红霉素衍生物及其中间体抗菌活性 试验菌
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MIC (mg/L)
K1
K2
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K4
Km
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肺炎链球菌31108
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大肠埃希氏菌ATCC25922
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铜绿假单胞菌ATCC27853
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3 讨论
本文初步探讨了合成3-酮基-红霉素A-9-肟衍生物的方法。制备的目标化合物新颖，合成路线较简便易行，为今后该类化合物的半合成以及结构修饰研究提供了新的途径与基础；对制备的化合物进行了抗菌活性检测，发现所有的化合物均具有一定的抗菌活性。其中3-酮基红霉素A-9-(2-甲氧基异丙基)肟(Km)的抗菌活性与红霉素类似，对部分试验菌的抗菌活性较红霉素强，并具有抗红霉素耐药菌的活性；本文研究结果还证明了红霉素3位克拉定糖对红霉素衍生物产生抗菌活性并非是必要的。
4 实验部分
熔点测定采用国产X6型精密熔点仪或奥地利产REICHERT显微熔点测定仪，温度计未经校正。紫外光谱用UV-2201型紫外可见光光度计测定，溶剂为乙醇。红外光谱用Shimadzu AZ-435型红外仪测定，KBr压片。100兆1H-NMR用FX-100NMR Spectrometer测定，溶剂为氘代氯仿。300兆1H-NMR用Mercurcy-300型核磁共振仪测定，溶剂为氘代乙醇，内标为TMS。13C-NMR用Mercurcy-300型核磁共振仪测定，溶剂为氘代乙醇。FAB质谱用VGzabspec质谱议测定，溶剂为乙醇。薄层层析用Merck公司的Art.5562 DL-Alurokiersloy型硅胶铝薄板，制备型薄层层析为20×20cm玻璃板，硅胶为青岛海洋化工厂生产GF254型薄层层析用硅胶，展开剂为丙酮-正己烷-三乙胺(3∶5∶0.5)，显色剂为20%硫酸-乙醇溶液。
, 百拇医药
4.1 红霉素A-9-肟
向装有回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中加入红霉素A 50.00g，100ml甲醇，23.7ml三乙胺和23.7g 盐酸羟胺，加热搅拌回流24h。0℃冷却1h后滤出固体，以冷甲醇洗涤3次，得到红霉素A-9-肟的盐酸盐。在搅拌条件下向上述固体内加入165ml甲醇使成悬浊液，再于20℃加入32.6m120%氨水，搅拌30min后，过滤除去不溶性固体后加入180ml去离子水，迅速搅拌，冷却1h后抽滤分离，所得固体在红外灯下干燥约6h，得到E-红霉素A-9-肟43.16g，产率84.6%，熔点167～169℃(文献为170℃)。
4.2 3-羟基红霉素A-9-肟(K1)
2.00g红霉素A-9-肟溶解于100ml 1%盐酸甲醇溶液(重量体积比)中，室温放置20h，加入饱和NaHCO3水溶液100ml，搅拌至气体不再放出，然后减压蒸去大部分溶剂，用氯仿提取3次(每次50ml)，合并氯仿提取液，以2ml盐酸提取2次(每次75ml)，盐酸提取液用2mol/L NaOH溶液调至碱性，用NaCl将此溶液饱和，再用氯仿提取此饱和溶液(每次50ml)，合并后提取液以无水MgSO4干燥，减压浓缩至干，得产物1.52g，产率94.5%(此产物不能结晶，熔点未测，文献中也未见报道)。UVλmax(nm)：207；IR(cm-1)：3350，1720，1640；FAB-MS：591(M++1)，158，116；1H-NMR(CDCl3)：δppm：2.29(s，6H)。
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4.3 2′-乙酰基-3-羟基-红霉素A-9-乙酰基肟(K2)
2.51g(K1)溶解于100ml无水乙酸乙酯中，加入24ml乙酸酐和50ml含0.06ml70% HClO4的无水乙酸乙酯溶液，室温放置1h后，反应液以5% NaHCO3溶液洗涤，至没有气体放出，分离出有机层后用无水MgSO4干燥，减压浓缩，最后用油泵抽干，以二氯甲烷-乙醚重结晶，得到产物1.76g，产率41.4%，熔点137～140℃(文献：141～144℃)。UVλmax(nm)：207；IR(cm-1)：3400，1710～1750，1650；FAB-MS：675(M++1)，617，200，140，116；1H-NMR(CDCl3)：δppm：2.07(s，3H)，2.16(s，3H)，2.26(s，6H)。
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4.4 2′-乙酰基-3-酮基-红霉素A-9-乙酰肟(K3)
10.00g(K2)溶解于200ml无水丙酮，溶液置于冰浴中，边搅拌边滴加7.5ml Jones试剂，滴加完毕，再搅拌30min。加入50ml甲醇和50ml饱和NaHCO3溶液，反应液经硅藻土过滤，固体用丙酮反复冲洗，滤液减压蒸去丙酮后用乙酸乙酯提取3次(每次100ml)，无水MgSO4干燥后减压浓缩至干，向所得固体中加入适量乙醚后充分研磨，0℃冷却1h，过滤，固体用丙酮重结晶，得产物3.44g，产率34.5%，熔点195～201℃(文献：203～206℃)。UVλmax(nm)：206；IR(cm-1)：3480，3450，1762，1734，1640；FAB-MS：673(M++1)，613，378，200，140，98；1H-NMR(CDCl3)：δppm：2.28(s，6H)，2.20(s，3H)，2.08(s，3H)。
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4.5 3-酮基红霉素A-9-肟(K4)
0.222g(K3)溶解于17.5ml甲醇中，加入含0.225gNaHCO3的12.5ml水溶液，室温放置3.5h后，减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯提取3次(每次20ml)，提取液水洗，无水MgSO4干燥后减压浓缩至干，用甲醇-水结晶，得产物0.0738g，产率38.0%，熔点114～120℃(文献：117～123℃)。UVλmax(nm)：262，206；IR(cm-1)：3350，1720，1710，1630；FAB-MS：589(M++1)，396，378，158，116，98；1H-NMR(CDCl3)：δppm：3.913(s，1H)。
4.6 3-酮基红霉素A-9-(2-甲氧基异丙基)肟(Km)
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1.00g(K4)溶于15ml二氯甲烷，加入0.26g盐酸吡啶，1.5ml 2-甲氧基丙烯后室温下充分搅拌，反应40min后，加入15ml去离子水，再用2mol/L NaOH溶液调pH到10左右，分离出有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并提取液，依次用饱和食盐水和去离子水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，板层分离，二氯甲烷-乙醚重结晶得到产物254mg，产率22.6%(熔点：162～168℃)。UVλmax(nm)：205；IR(cm-1)：3350，1720，1700，1630；FAB-MS：663(M++3)，158，116，73；1H-NMR(CDCl3)：δppm：2.798(s，3H)；13C-NMR(C2D5OD)δppm：177.5(1-C)，171.9(3-C)，136.6(肟羟基侧链上2-C)，102.7(1′-C)，40.6(3′-N(CH3)2)。
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致谢：本文的FAB-MS由军事医学科学院分析检测中心测定，300兆核磁由中国医学科学院药物研究所分析研究室测定，其余光谱由本所有机化学室分析组测定；抗菌活性由本所药理研究室测定，一并致谢。
王晓晖，男，生于1974年，硕士。
参考文献
1，Ramin F, Tom P, Jim M, et al. Acid degradation studies of 6-deoxy-erythromycin A. J Antibiot，1993；46(4)：698
2，George G, Yat S O, Daniel T W, et al. 3-Keto-11, 12-carbazate derivatives of 6-O-methylerythromycin A synthe-sis and in vitro activity. J Antibiot，1996；49(5)：465
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3，Constantin A, Alain B, Jean-Franois C, et al. Erythromycin compounds. FR 2697524
4，Constantin A, Alain B, Jean-Franois C, et al. Erythromycin derivatives. EP 0596802A1
5，Constantin A, Yannick B, Jean-Franois C, et al. Erythro-mycin derivatives. EP 0676409A1
1999年8月3日修回, 百拇医药