茶碱缓释制剂的时间节律性研究
作者：陈同坡 石杰 张立华
单位：山东省青岛市立医院 266011
关键词：茶碱/缓释剂；节律性，时间▲
中国药师000129
摘 要 考察茶碱缓释剂于不同时间给药时的体内药动学差异。 结果发现， 茶碱在体内的血药浓度有着明显的时间节律性。 白天用药达峰时间短， 血药浓度高， 疗效也较明显。
茶碱是解除支气管痉挛的重要药物。国内外常用的茶碱有常规剂型、缓释剂型和长效缓释剂型。本文通过考察茶碱缓释剂于不同时间给药时的体内药动学差异，为临床合理用药提供参考。
1 材料与方法
1.1 病例来源 随机抽取63例患有支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿病的患者，分为A，B，C，D4组。均按说明书推荐的剂量服用茶碱缓释剂为0.4gqd，连服7d，A组每日早7：00服用；B组每日上午10：00服用；C组每日下午4：00服用；D组每日晚21：00服用。4组患者服药前均未服用过对茶碱血药浓度及代谢有影响的药物。病人一般情况见表1。
, http://www.100md.com
表1 病人分组情况 组
别
例
数
性别
平均年龄
(岁)
病 种
男
女
肺气肿
慢支
哮喘
, 百拇医药 支气管扩张
A
15
12
3
54.1±17.9
1
9
3
2
B
14
10
4
, 百拇医药
51.4±10.0
1
9
2
2
C
17
12
5
55.8±15.3
1
13
1
, 百拇医药 2
D
17
15
2
52.6±16.3
2
9
4
2
1.2 测定方法 所有患者均于末次服药前2h及给药后的0，2，6，8，12，22h分别抽取血样2ml。分离血清，精密量取50μl血清，用FPIA法测定其各个时间点的血药浓度。
将给药后连续6个时间点测得的结果用3P87软盘模拟，求出其Cmax，tmax及AUC等有关药动学参数。末次给药前2h测定点的值为谷浓度。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 不同时间给药组茶碱的血药浓度 见表2。
表2 不同时间组的谷、峰浓度差异 组 别
谷浓度(μg.ml-1)
峰浓度(μg.ml-1)
A
9.61±2.26
12.77±2.36
B
5.31±2.14
, http://www.100md.com
7.34±2.36
C
4.34±2.20
6.81±2.11
D
3.21±1.78
6.20±2.13
P
<0.01
<0.01
2.2 不同时间给药组茶碱的药动学差异 见表3。
表3 AD两组的药动学参数比较 参 数
, 百拇医药
A组
D组
P
tmax(h)
4.9±1.6
8.1±1.7
<0.01
AUC(mg.h.ml-1)
85.24±17.96
68.94±10.89
<0.1
, http://www.100md.com
t1/2
12.2±6.1
11.4±7.3
>0.01
3 结论
3.1 4组病人经7d用药后的血药浓度均已达到稳态血药浓度。从表2可以看出，A，B，C，D4组血药浓度谷、峰值均有较大差异。A组患者谷、峰浓度明显高于D组(P<0.01)，说明白天用药组患者的血药浓度较晚间用药组高。其原因可能是，茶碱经吸收后迅速分布于细胞外液，部分进入细胞内发挥作用，由于昼夜时体内的体液重新分布，使进入细胞内发挥作用的茶碱量发生改变，从而影响血药浓度。白天组比夜晚组的血药浓度高出约31.85%～38.3%，比文献报道[1]的24%略高。考虑可能与病例的选择，患者年龄的差异有关。
, http://www.100md.com
3.2 白天用药组的达峰时间明显快于晚间用药组(P<0.01)，时间几乎缩短了一半，AUC亦有明显差异(P<0.1)，但半衰期变化不大，说明白天用药组患者达峰时间短、血药浓度高、有效血药浓度维持时间长，考虑为昼夜人体的生理功能和强度发生改变，影响了茶碱的释放、吸收、分布速率，从而对达峰时间产生了时间节律性变化[2]。
研究证明，茶碱的血药浓度有着明显的时间节律性。白天用药的达峰时间短，血药浓度高，因此疗效也较明显。
参 考 文 献
[1]何绍雄. 时间药理学与时间治疗学. 天津： 科学技术出版社. 1974. 166～167
[2]吴莱文. 治疗药物监测. 北京： 人民卫生出版社. 1989. 290～315
(19981117收稿 19990915修回), 百拇医药
单位：山东省青岛市立医院 266011
关键词：茶碱/缓释剂；节律性，时间▲
中国药师000129
摘 要 考察茶碱缓释剂于不同时间给药时的体内药动学差异。 结果发现， 茶碱在体内的血药浓度有着明显的时间节律性。 白天用药达峰时间短， 血药浓度高， 疗效也较明显。
茶碱是解除支气管痉挛的重要药物。国内外常用的茶碱有常规剂型、缓释剂型和长效缓释剂型。本文通过考察茶碱缓释剂于不同时间给药时的体内药动学差异，为临床合理用药提供参考。
1 材料与方法
1.1 病例来源 随机抽取63例患有支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿病的患者，分为A，B，C，D4组。均按说明书推荐的剂量服用茶碱缓释剂为0.4gqd，连服7d，A组每日早7：00服用；B组每日上午10：00服用；C组每日下午4：00服用；D组每日晚21：00服用。4组患者服药前均未服用过对茶碱血药浓度及代谢有影响的药物。病人一般情况见表1。
, http://www.100md.com
表1 病人分组情况 组
别
例
数
性别
平均年龄
(岁)
病 种
男
女
肺气肿
慢支
哮喘
, 百拇医药 支气管扩张
A
15
12
3
54.1±17.9
1
9
3
2
B
14
10
4
, 百拇医药
51.4±10.0
1
9
2
2
C
17
12
5
55.8±15.3
1
13
1
, 百拇医药 2
D
17
15
2
52.6±16.3
2
9
4
2
1.2 测定方法 所有患者均于末次服药前2h及给药后的0，2，6，8，12，22h分别抽取血样2ml。分离血清，精密量取50μl血清，用FPIA法测定其各个时间点的血药浓度。
将给药后连续6个时间点测得的结果用3P87软盘模拟，求出其Cmax，tmax及AUC等有关药动学参数。末次给药前2h测定点的值为谷浓度。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 不同时间给药组茶碱的血药浓度 见表2。
表2 不同时间组的谷、峰浓度差异 组 别
谷浓度(μg.ml-1)
峰浓度(μg.ml-1)
A
9.61±2.26
12.77±2.36
B
5.31±2.14
, http://www.100md.com
7.34±2.36
C
4.34±2.20
6.81±2.11
D
3.21±1.78
6.20±2.13
P
<0.01
<0.01
2.2 不同时间给药组茶碱的药动学差异 见表3。
表3 AD两组的药动学参数比较 参 数
, 百拇医药
A组
D组
P
tmax(h)
4.9±1.6
8.1±1.7
<0.01
AUC(mg.h.ml-1)
85.24±17.96
68.94±10.89
<0.1
, http://www.100md.com
t1/2
12.2±6.1
11.4±7.3
>0.01
3 结论
3.1 4组病人经7d用药后的血药浓度均已达到稳态血药浓度。从表2可以看出，A，B，C，D4组血药浓度谷、峰值均有较大差异。A组患者谷、峰浓度明显高于D组(P<0.01)，说明白天用药组患者的血药浓度较晚间用药组高。其原因可能是，茶碱经吸收后迅速分布于细胞外液，部分进入细胞内发挥作用，由于昼夜时体内的体液重新分布，使进入细胞内发挥作用的茶碱量发生改变，从而影响血药浓度。白天组比夜晚组的血药浓度高出约31.85%～38.3%，比文献报道[1]的24%略高。考虑可能与病例的选择，患者年龄的差异有关。
, http://www.100md.com
3.2 白天用药组的达峰时间明显快于晚间用药组(P<0.01)，时间几乎缩短了一半，AUC亦有明显差异(P<0.1)，但半衰期变化不大，说明白天用药组患者达峰时间短、血药浓度高、有效血药浓度维持时间长，考虑为昼夜人体的生理功能和强度发生改变，影响了茶碱的释放、吸收、分布速率，从而对达峰时间产生了时间节律性变化[2]。
研究证明，茶碱的血药浓度有着明显的时间节律性。白天用药的达峰时间短，血药浓度高，因此疗效也较明显。
参 考 文 献
[1]何绍雄. 时间药理学与时间治疗学. 天津： 科学技术出版社. 1974. 166～167
[2]吴莱文. 治疗药物监测. 北京： 人民卫生出版社. 1989. 290～315
(19981117收稿 19990915修回), 百拇医药