冠心病及健康者男女β HaeⅢ多态性与血浆纤维蛋白原浓度比较
作者：马会利 陈纪林
单位：马会利(中国医学科学院 阜外心血管病研究所 中国协和医科大学 阜外心血管病医院冠心病研究室 北京，100037 研究生)；陈纪林(中国医学科学院 阜外心血管病研究所 中国协和医科大学 阜外心血管病医院冠心病研究室 北京，100037 导师)
关键词：冠状动脉疾病；性别；β纤维蛋白原基因HaeⅢ；多态现象(遗传学)；纤维蛋白原
临床心血管病杂志000113 摘 要：目的：分析比较冠心病(CHD)及健康者男女β纤维蛋白原基因启动子区HaeⅢ(β HaeⅢ)多态性和血浆纤维蛋白原浓度的差异。方法：经冠状动脉造影确诊的CHD患者94例(男82例，女12例)，健康对照组68例(男31例，女37例)，采用酚/氯仿抽提方法从白细胞中提取人基因组DNA，经多聚酶链式反应(PCR)加HaeⅢ内切酶技术检测目的基因片段；Follin酚法测定血浆纤维蛋白原浓度。结果：在CHD患者和健康者中，男女性别间β HaeⅢ多态性分布频率明显不同，女性H1H2杂合基因型比例高于男性(男比女：CHD组为0.31比0.50，对照组为0.13比0.32，P<0.05)，男性表现为H2H2纯合基因型(CHD组比对照组为0.05比0.03)，女性未发现H2H2基因型(P<0.05)。男性血浆纤维蛋白原浓度较女性高，CHD组分别为(5.4±0.9)g/L，(4.7±1.1)g/L，P<0.05；对照组为(4.5±0.9)g/L，(4.4±0.8)g/L，P>0.05。结论：无论是CHD患者还是健康人群，男女性别间β HaeⅢ多态性分布频率和血浆纤维蛋白原浓度存在明显差异。
, 百拇医药
Comparison of β fibrinogen gene HaeⅢ polymorphisms and
plasma fibrinogen in men and women
MA Hui-li CHEN Ji-lin
(Cardiovascular Institute and Fuwai Hospital Research Laboratory
of Coronary Heart Disease,Beijing 100037)
Abstract：Objective：To compare the difference of β fibrinogen gene HaeⅢ polymorphisms and plasma fibrinogen levels between men and women with coronary heart disease (CHD) and normal individuals. Method：：94 subjects with CHD who were diagnosed by coronary angiography (82 men,12 women) and 68 controls (31 men,37 women) were observed. DNA was extracted from white cells using the phenol/chloroform method. β HaeⅢ genotypes were analysed using polymerase chain reaction (PCR) and HaeⅢ enzyme cutting methods.Result：：The difference of β HaeⅢ polymorphisms frequency between men and women was significant. H1H2 heterozygotes was higher in women than in men (CHD:0.50 vs 0.31,controls:0.32 vs 0.13)P<0.05. H2H2 genotypes were higher in men (CHD vs controls∶0.05 vs 0.03). No H2H2 genotypes were discovered in women,P<0.05. Plasma fibrinogen levels were higher in men than in women 〔CHD:(5.4±0.9) vs (4.7±1.1)P<0.05〕.Conclusion：：There is indeed difference of β fibrinogen gene HaeⅢ polymorphisms frequencies and plasma fibrinogen levels between men and women either in CHD or normal individals.
, 百拇医药
Key words：Coronary disease Gender β-Fibrinogen gene HaeⅢ Polymorphisms(genetics) Fibrinogen▲
本文从基因分子水平探讨在冠心病(CHD)患者及健康者男女间β纤维蛋白原基因启动子区HaeⅢ(β HaeⅢ)多态性分布频率及血浆纤维蛋白原浓度的差异，并就此作初步分析。报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
CHD患者94例，男82例，女12例，平均年龄：男(52.9±9.1)岁，女(58.8±7.9)岁，均为1996年3～12月同期入院患者，符合WHO有关CHD诊断标准，并经选择性冠状动脉造影确诊。对照组68例，男31例，女37例，平均年龄：男(47.5±6.8)岁，女(49.2±7.7)岁，均为本院健康职工及家属。女性无一例吸烟及口服避孕药史，男性吸烟比例高(CHD组与对照组分别为83%和65%)，且吸烟量大〔CHD组与对照组分别为(24.5±12.9)支/d和(12.5±7.5)支/d〕。
, 百拇医药
1.2 研究方法
晨起空腹，采肘静脉血，分别用3.8%枸橼酸钠及2%乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝(V/V，9∶1)，枸橼酸钠血浆标本用于纤维蛋白原浓度测定，采用Follin酚法(又称凝血酶法)，测定原理为：血浆纤维蛋白原在凝血酶(由天津血液病研究所提供)作用下生成纤维蛋白，其中的酪氨酸与酚试剂中的磷钨酸在碱性环境下生成亚磷钨酸，呈蓝色反应，最后采用分光光度仪(波长610 nm)比色，测出透光度(r值)。经公式(Fg=r值×10.7)计算得出纤维蛋白原浓度(g/L)值。EDTA抗凝血分离白细胞，用酚/氯仿抽提方法提取人基因组DNA，PCR反应体系50 μl，包含基因组DNA 100～400 ng，三磷酸脱氧核苷酸(dNTP)50～100 ng，耐热DNA聚合酶(Taq酶)2～4 u(比活性20 u/pmol)，Taq酶缓冲液(1.5 mmol/L MgCl2，50 mmol/L KCl,0.1% Triton，0.1%白明胶)5 μl,寡聚核苷酸引物50～100 ng，上下游引物序列分别为：5′-GGAATGCAA-TCTCTGCTACCT-3′和5′-TGTCGTTGACACC-
, 百拇医药
TTGGGAC-3′。PCR循环参数，94℃预变性90 s，继之进入30轮循环，-93℃变性30 s，61℃退火30 s，72℃延伸90 s，扩增目的基因片段约1.3 kb(图1)。取PCR产物30 μl，内加HaeⅢ限制性内切酶10～20 u，37℃水浴消化2～4 h，酶切后的反应产物经2%琼脂糖凝胶电泳判定结果：①H1H1指在-453碱基(bp)处不表现HaeⅢ酶切位点缺失，酶切1.3 kb目的基因获得3种带型：575 bp，383 bp，343 bp。②H2H2指在-453 bp处存在HaeⅢ酶切位点缺失，故用HaeⅢ内切酶切不开，呈现2条带型：958 bp，343 bp。③H1H2为杂合基因型，酶切后呈4条带型：958 bp，575 bp，383 bp，343 bp(图2)。
图1 PCR扩增目的基因片段
, http://www.100md.com
图2 HaeⅢ酶切产物三种基因型
1.3 统计学处理
计数资料采用χ2检验，计量资料采用方差分析，结果以
±s表示。
2 结果
2.1 CHD组与对照组男女β HaeⅢ多态性分布频率
CHD组与对照组男女β HaeⅢ多态性分布频率见表1。
2.2 男女β HaeⅢ多态性与血浆纤维蛋白原浓度关系
表1显示男性血浆纤维蛋白原浓度较女性高，尤以CHD组差异最显著。
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2.3 两组男性吸烟对血浆纤维蛋白原浓度的影响
表2表明吸烟者血浆纤维蛋白原浓度高。
表1 CHD组和对照组男女β HaeⅢ基因型分布频率及
β HaeⅢ多态性与血浆纤维蛋白原浓度的关系 组别
性别
例数
β HaeⅢ基因型分布频率/例(%)
血浆纤维蛋白原浓度/(g.L-1)
H1H1
H1H2
, 百拇医药
H2H2
H1H1
H1H2
H2H2
总计
CHD组
男
女
82
12
52(63.4)1)
6(50.0)
26(31.7)1)
, http://www.100md.com
6(50.0)
4(4.9)1)
—
4.9±0.5
3.9±0.6
6.3±0.73)
5.6±0.7
6.4±0.53)
—
5.40.91)
4.7±1.1
, 百拇医药
对照组
男
女
31
37
26(83.9)1)
25(67.6)
4(12.9)1)
12(32.4)
1(3.2)1)
—
4.2±0.7
, http://www.100md.com
4.1±0.7
5.7±0.42)
5.1±0.4
5.7±0.0
—
4.5±0.9
4.4±0.8
与女性比较1)P<0.05，与H1H1比较2)P<0.05，3)P<0.01表2 CHD组和对照组男性吸烟对血浆纤维蛋白原浓度的影响g/L，±s
冠心病组
, http://www.100md.com
对照组
吸烟
非吸烟
吸烟
非吸烟
H1H1
5.0±0.4(44)
4.0±0.5(8)
4.7±0.3(15)
3.5±0.4(11)
H1H2
6.4±0.5(21)
, 百拇医药
5.7±1.2(5)
5.7±0.4(4)
—
H2H2
6.5±0.5(3)
6.1±0(1)
5.7±0(1)
—
总 计
5.5±0.81)(68)
4.8±1.2(14)
5.0±0.32)(20)
, http://www.100md.com
3.5±0.4(11)
()内为例数。与非吸烟者比较 1)P<0.05，2)P<0.013 讨论
纤维蛋白原是一种急性期反应产物，在组织损伤、感染、急性心肌梗死及脑卒中等应激情况下血浆纤维蛋白原浓度反应性升高，并且受多种因素的影响，尤以性别、激素水平和吸烟影响更甚〔1～3〕。我们应用PCR加酶切技术首次对我院94例住院的CHD患者进行了β HaeⅢ多态性(H1H1、H1H2、H2H2)分析及血浆纤维蛋白原浓度测定，同时与本院68例健康职工及其家属对照。研究发现无论是CHD患者还是健康人群β HaeⅢ多态性分布频率及血浆纤维蛋白原浓度在男女性别间确实存在明显差异，女性携带H1H2杂合基因型频率比男性高(表1，P<0.05)，男性表现H2H2基因型，而女性未发现H2H2基因型。CHD组男性血浆纤维蛋白原浓度较女性高(表1，P<0.05)，健康对照组男女间血浆纤维蛋白原浓度无统计学差异(P>0.05)。目前有关这方面的研究文献报道不一致。多数报道认为〔1～5〕，H1H2、H2H2基因型表现血浆纤维蛋白原浓度高，且明显受吸烟、性别、激素水平的影响，已经证明吸烟、妇女口服避孕药均可使血浆纤维蛋白原浓度增高。Wang等〔6〕最近研究报道女性血浆纤维蛋白原浓度比男性高，与本组研究结果不尽一致，我们认为可能原因是国外妇女口服避孕药及吸烟者多见，而本组研究人群中女性无一例吸烟和口服避孕药史，而男性吸烟者多，且量大，在CHD患者表现更为突出。为了解吸烟对血浆纤维蛋白原浓度是否有影响，对此，我们也作了相应分析，结果与文献报道相一致。因此，积极提倡戒烟，高凝患者加强抗凝治疗，是预防和控制CHD的关键。■
, 百拇医药
参考文献:
[1]de Maat P M, de Knijff P, Green F R,et al.Gender-related association between β-fibrinogen gentype and plasma fibrinogen level and link-age disequilibrium at the fibrinogen locus in Greenland inuit. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:856～860
[2]Humphries S E,Ye S,Talmud P, et al. European atherosclerosis research study:Genotype at the fibrinogen locus (G-455-A β-Gene) is associated with differences in plasma fibrinogen levels in young men and women from different regions in European. Evidence for gender-genotype-environment interaction. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:96～104
, 百拇医药
[3]Scarabin P Y, Bara L, Ricard S, et al. Genetic variation at the β-fibrinogen locus in relation to plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction.The ectim study. Arterioscler Thromb,1993,13:886～891
[4]Thomas A E,Green F R,Kelleher C H, et al. Variation in the promoter region of the β-fibrinogen gene is associated with plasma fibrinogen levels in smokers and non-smokers. Thromb Haemost,1991,65:487～490
[5]Behague I,Poirier O,Nicaud V, et al. β-fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. The ectim study. Circulation,1996,93:440～449
[6]Wang X L, Wang J, McCredie R M,et al. Polymorphisms of factor V, factor Ⅶ,and fibrinogen genes relevance to severity of coronary artery disease.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:246～251
收稿日期：1999-01-09
修回日期：1999-07-02, 百拇医药
单位：马会利(中国医学科学院 阜外心血管病研究所 中国协和医科大学 阜外心血管病医院冠心病研究室 北京，100037 研究生)；陈纪林(中国医学科学院 阜外心血管病研究所 中国协和医科大学 阜外心血管病医院冠心病研究室 北京，100037 导师)
关键词：冠状动脉疾病；性别；β纤维蛋白原基因HaeⅢ；多态现象(遗传学)；纤维蛋白原
临床心血管病杂志000113 摘 要：目的：分析比较冠心病(CHD)及健康者男女β纤维蛋白原基因启动子区HaeⅢ(β HaeⅢ)多态性和血浆纤维蛋白原浓度的差异。方法：经冠状动脉造影确诊的CHD患者94例(男82例，女12例)，健康对照组68例(男31例，女37例)，采用酚/氯仿抽提方法从白细胞中提取人基因组DNA，经多聚酶链式反应(PCR)加HaeⅢ内切酶技术检测目的基因片段；Follin酚法测定血浆纤维蛋白原浓度。结果：在CHD患者和健康者中，男女性别间β HaeⅢ多态性分布频率明显不同，女性H1H2杂合基因型比例高于男性(男比女：CHD组为0.31比0.50，对照组为0.13比0.32，P<0.05)，男性表现为H2H2纯合基因型(CHD组比对照组为0.05比0.03)，女性未发现H2H2基因型(P<0.05)。男性血浆纤维蛋白原浓度较女性高，CHD组分别为(5.4±0.9)g/L，(4.7±1.1)g/L，P<0.05；对照组为(4.5±0.9)g/L，(4.4±0.8)g/L，P>0.05。结论：无论是CHD患者还是健康人群，男女性别间β HaeⅢ多态性分布频率和血浆纤维蛋白原浓度存在明显差异。
, 百拇医药
Comparison of β fibrinogen gene HaeⅢ polymorphisms and
plasma fibrinogen in men and women
MA Hui-li CHEN Ji-lin
(Cardiovascular Institute and Fuwai Hospital Research Laboratory
of Coronary Heart Disease,Beijing 100037)
Abstract：Objective：To compare the difference of β fibrinogen gene HaeⅢ polymorphisms and plasma fibrinogen levels between men and women with coronary heart disease (CHD) and normal individuals. Method：：94 subjects with CHD who were diagnosed by coronary angiography (82 men,12 women) and 68 controls (31 men,37 women) were observed. DNA was extracted from white cells using the phenol/chloroform method. β HaeⅢ genotypes were analysed using polymerase chain reaction (PCR) and HaeⅢ enzyme cutting methods.Result：：The difference of β HaeⅢ polymorphisms frequency between men and women was significant. H1H2 heterozygotes was higher in women than in men (CHD:0.50 vs 0.31,controls:0.32 vs 0.13)P<0.05. H2H2 genotypes were higher in men (CHD vs controls∶0.05 vs 0.03). No H2H2 genotypes were discovered in women,P<0.05. Plasma fibrinogen levels were higher in men than in women 〔CHD:(5.4±0.9) vs (4.7±1.1)P<0.05〕.Conclusion：：There is indeed difference of β fibrinogen gene HaeⅢ polymorphisms frequencies and plasma fibrinogen levels between men and women either in CHD or normal individals.
, 百拇医药
Key words：Coronary disease Gender β-Fibrinogen gene HaeⅢ Polymorphisms(genetics) Fibrinogen▲
本文从基因分子水平探讨在冠心病(CHD)患者及健康者男女间β纤维蛋白原基因启动子区HaeⅢ(β HaeⅢ)多态性分布频率及血浆纤维蛋白原浓度的差异，并就此作初步分析。报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
CHD患者94例，男82例，女12例，平均年龄：男(52.9±9.1)岁，女(58.8±7.9)岁，均为1996年3～12月同期入院患者，符合WHO有关CHD诊断标准，并经选择性冠状动脉造影确诊。对照组68例，男31例，女37例，平均年龄：男(47.5±6.8)岁，女(49.2±7.7)岁，均为本院健康职工及家属。女性无一例吸烟及口服避孕药史，男性吸烟比例高(CHD组与对照组分别为83%和65%)，且吸烟量大〔CHD组与对照组分别为(24.5±12.9)支/d和(12.5±7.5)支/d〕。
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1.2 研究方法
晨起空腹，采肘静脉血，分别用3.8%枸橼酸钠及2%乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝(V/V，9∶1)，枸橼酸钠血浆标本用于纤维蛋白原浓度测定，采用Follin酚法(又称凝血酶法)，测定原理为：血浆纤维蛋白原在凝血酶(由天津血液病研究所提供)作用下生成纤维蛋白，其中的酪氨酸与酚试剂中的磷钨酸在碱性环境下生成亚磷钨酸，呈蓝色反应，最后采用分光光度仪(波长610 nm)比色，测出透光度(r值)。经公式(Fg=r值×10.7)计算得出纤维蛋白原浓度(g/L)值。EDTA抗凝血分离白细胞，用酚/氯仿抽提方法提取人基因组DNA，PCR反应体系50 μl，包含基因组DNA 100～400 ng，三磷酸脱氧核苷酸(dNTP)50～100 ng，耐热DNA聚合酶(Taq酶)2～4 u(比活性20 u/pmol)，Taq酶缓冲液(1.5 mmol/L MgCl2，50 mmol/L KCl,0.1% Triton，0.1%白明胶)5 μl,寡聚核苷酸引物50～100 ng，上下游引物序列分别为：5′-GGAATGCAA-TCTCTGCTACCT-3′和5′-TGTCGTTGACACC-
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TTGGGAC-3′。PCR循环参数，94℃预变性90 s，继之进入30轮循环，-93℃变性30 s，61℃退火30 s，72℃延伸90 s，扩增目的基因片段约1.3 kb(图1)。取PCR产物30 μl，内加HaeⅢ限制性内切酶10～20 u，37℃水浴消化2～4 h，酶切后的反应产物经2%琼脂糖凝胶电泳判定结果：①H1H1指在-453碱基(bp)处不表现HaeⅢ酶切位点缺失，酶切1.3 kb目的基因获得3种带型：575 bp，383 bp，343 bp。②H2H2指在-453 bp处存在HaeⅢ酶切位点缺失，故用HaeⅢ内切酶切不开，呈现2条带型：958 bp，343 bp。③H1H2为杂合基因型，酶切后呈4条带型：958 bp，575 bp，383 bp，343 bp(图2)。
图1 PCR扩增目的基因片段
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图2 HaeⅢ酶切产物三种基因型
1.3 统计学处理
计数资料采用χ2检验，计量资料采用方差分析，结果以
±s表示。2 结果
2.1 CHD组与对照组男女β HaeⅢ多态性分布频率
CHD组与对照组男女β HaeⅢ多态性分布频率见表1。
2.2 男女β HaeⅢ多态性与血浆纤维蛋白原浓度关系
表1显示男性血浆纤维蛋白原浓度较女性高，尤以CHD组差异最显著。
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2.3 两组男性吸烟对血浆纤维蛋白原浓度的影响
表2表明吸烟者血浆纤维蛋白原浓度高。
表1 CHD组和对照组男女β HaeⅢ基因型分布频率及
β HaeⅢ多态性与血浆纤维蛋白原浓度的关系 组别
性别
例数
β HaeⅢ基因型分布频率/例(%)
血浆纤维蛋白原浓度/(g.L-1)
H1H1
H1H2
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H2H2
H1H1
H1H2
H2H2
总计
CHD组
男
女
82
12
52(63.4)1)
6(50.0)
26(31.7)1)
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6(50.0)
4(4.9)1)
—
4.9±0.5
3.9±0.6
6.3±0.73)
5.6±0.7
6.4±0.53)
—
5.40.91)
4.7±1.1
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对照组
男
女
31
37
26(83.9)1)
25(67.6)
4(12.9)1)
12(32.4)
1(3.2)1)
—
4.2±0.7
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4.1±0.7
5.7±0.42)
5.1±0.4
5.7±0.0
—
4.5±0.9
4.4±0.8
与女性比较1)P<0.05，与H1H1比较2)P<0.05，3)P<0.01表2 CHD组和对照组男性吸烟对血浆纤维蛋白原浓度的影响g/L，
±s冠心病组
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对照组
吸烟
非吸烟
吸烟
非吸烟
H1H1
5.0±0.4(44)
4.0±0.5(8)
4.7±0.3(15)
3.5±0.4(11)
H1H2
6.4±0.5(21)
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5.7±1.2(5)
5.7±0.4(4)
—
H2H2
6.5±0.5(3)
6.1±0(1)
5.7±0(1)
—
总 计
5.5±0.81)(68)
4.8±1.2(14)
5.0±0.32)(20)
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3.5±0.4(11)
()内为例数。与非吸烟者比较 1)P<0.05，2)P<0.013 讨论
纤维蛋白原是一种急性期反应产物，在组织损伤、感染、急性心肌梗死及脑卒中等应激情况下血浆纤维蛋白原浓度反应性升高，并且受多种因素的影响，尤以性别、激素水平和吸烟影响更甚〔1～3〕。我们应用PCR加酶切技术首次对我院94例住院的CHD患者进行了β HaeⅢ多态性(H1H1、H1H2、H2H2)分析及血浆纤维蛋白原浓度测定，同时与本院68例健康职工及其家属对照。研究发现无论是CHD患者还是健康人群β HaeⅢ多态性分布频率及血浆纤维蛋白原浓度在男女性别间确实存在明显差异，女性携带H1H2杂合基因型频率比男性高(表1，P<0.05)，男性表现H2H2基因型，而女性未发现H2H2基因型。CHD组男性血浆纤维蛋白原浓度较女性高(表1，P<0.05)，健康对照组男女间血浆纤维蛋白原浓度无统计学差异(P>0.05)。目前有关这方面的研究文献报道不一致。多数报道认为〔1～5〕，H1H2、H2H2基因型表现血浆纤维蛋白原浓度高，且明显受吸烟、性别、激素水平的影响，已经证明吸烟、妇女口服避孕药均可使血浆纤维蛋白原浓度增高。Wang等〔6〕最近研究报道女性血浆纤维蛋白原浓度比男性高，与本组研究结果不尽一致，我们认为可能原因是国外妇女口服避孕药及吸烟者多见，而本组研究人群中女性无一例吸烟和口服避孕药史，而男性吸烟者多，且量大，在CHD患者表现更为突出。为了解吸烟对血浆纤维蛋白原浓度是否有影响，对此，我们也作了相应分析，结果与文献报道相一致。因此，积极提倡戒烟，高凝患者加强抗凝治疗，是预防和控制CHD的关键。■
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参考文献:
[1]de Maat P M, de Knijff P, Green F R,et al.Gender-related association between β-fibrinogen gentype and plasma fibrinogen level and link-age disequilibrium at the fibrinogen locus in Greenland inuit. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:856～860
[2]Humphries S E,Ye S,Talmud P, et al. European atherosclerosis research study:Genotype at the fibrinogen locus (G-455-A β-Gene) is associated with differences in plasma fibrinogen levels in young men and women from different regions in European. Evidence for gender-genotype-environment interaction. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:96～104
, 百拇医药
[3]Scarabin P Y, Bara L, Ricard S, et al. Genetic variation at the β-fibrinogen locus in relation to plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction.The ectim study. Arterioscler Thromb,1993,13:886～891
[4]Thomas A E,Green F R,Kelleher C H, et al. Variation in the promoter region of the β-fibrinogen gene is associated with plasma fibrinogen levels in smokers and non-smokers. Thromb Haemost,1991,65:487～490
[5]Behague I,Poirier O,Nicaud V, et al. β-fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. The ectim study. Circulation,1996,93:440～449
[6]Wang X L, Wang J, McCredie R M,et al. Polymorphisms of factor V, factor Ⅶ,and fibrinogen genes relevance to severity of coronary artery disease.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:246～251
收稿日期：1999-01-09
修回日期：1999-07-02, 百拇医药