肝细胞癌根治性切除术后预后影响因素的分析
作者：李华 潘承恩 刘青光 王欣璐
单位：李华(西安医科大学第一临床医学院肝胆外科， 陕西西安)；潘承恩(西安医科大学第一临床医学院肝胆外科， 陕西西安)；刘青光(西安医科大学第一临床医学院肝胆外科， 陕西西安)；王欣璐(西安医科大学第一临床学院影像中心， 陕西西安710061)
关键词：肝肿瘤/外科学；肝细胞瘤/外科学；预后
中国普通外科杂志000117 摘要：目的 探讨肝细胞癌(HCC)患者根治性切除后的主要预后影响因素。方法 对56例经根治性切除的患者进行回顾性统计，应用Cox比例风险模型对可能影响预后的16项指标进行了多因素分析，并建立生存预测方程。结果 本组1，3，5年生存率分别为89.73%，54.08%，29.12%。影响肝癌预后最明显的因素是门静脉癌栓、C-myc表达及肿瘤无包膜。生存预测方程总X2=53.281，P<0.001。按预后指数分组，低危组、中危组及高危组间5年生存率具显著性差异(P<0.005)。结论 肝细胞癌预后由多种因素决定，对于低危组及中危组患者，应积极手术治疗以期获得较好疗效。
, 百拇医药
分类号：R735.7；R730.261 文献标识码：A
文章编号：1005-6947(2000)01-0055-04
Analysis of prognostic factors in hepatocellular carcinoma
subsequent to radical resection
LI Hua
PAN Cheng-en
LIU Qing-guang
WANG Xin-lu
( Department of Hepatobiliary Surgery, the First Clinical Medical College, Xi'an Medical University, Xi'an 710061，China)
, 百拇医药
(Image Center, the First Clinical Medical College, Xi'an Medical University, Xi'an 710061, China)
Abstract：Objective To evaluate the major prognostic factors in hepatocellular carcinoma (HCC) subsequent to radical resection. Methods Retrospective analysis of 16 factors for prognosis were studied by multivaritate analysis with Cox proportional hazard model in 56 cases of HCC treated by radical resection, and a survival prediction equation was also established. Results In this series, the survival rates of 1,3 and 5 years were 89.73%, 54.08% and 29.12% respertively. The most signficant prognostic factors were tumor thrombus in the portal vein, C-myc gene expression and tumor without capsule. The survival prediction equation was X2=53.281 P<0.001. A five-year survival rates was significants different (P<0.05) among patients in low, intermediate and high risk group divided by prognostic index. Conclusions The prognosis of HCC is determined by varied factors. For the low and intermediate risk patients, surgical treatment is strongly recommended so as to improve the prognosis.
, 百拇医药
Key words：LIVER NEOPLASMS/surg；HEPATOMA/surg；PROGNOSIS
CLC number：R735.7；R730.261 Document code： A▲
肝细胞癌(HCC)预后差，即使经过手术切除，其5年生存率仍只有30.6%～45.7%[1，2]。对其预后的分析目前看法不尽相同。我们采用Cox比例风险模型对根治性切除的肝细胞癌进行多因素分析，以期更客观地探讨其主要预后影响因素，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我科1988年7月～1997年12月收治原发性肝细胞癌576例，其中行根治性切除术，且临床及病理资料完整者56例，均经病理学证实诊断。男46例，女10例，男女比例4.61。年龄24～70岁，平均48.8岁。术前均未行任何治疗。全部病例均获随访，随访期1～8年。
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1.2 判定标准
1.2.1 HCC根治性切除以临床根治为标准 ①肿瘤与肝组织之间局限尚清楚；②切缘最少距肿瘤边缘在1cm以上；③肝十二指肠韧带旁无肿大淋巴结或行肝十二指肠韧带旁淋巴结清扫术。
1.2.2 临床分期 参照UICC关于肝癌TNM分期(1987)标准。
1.2.3 肿瘤分级 参照Edmondson肝细胞癌分级(1987)标准。
1.2.4 镜下门静脉癌栓(TTPV) 参照Hsu等[3]方法。取HCC瘤体2个以上不同部位的癌组织及癌周组织，以及2个以上不同部位、距瘤体1cm处癌旁组织，制成4μm切片、HE染色，如有1张以上切片中显微镜下有TTPV者即为阳性。
1.2.5 术后生存期 以手术日为起点的实际存活(或随访)月数计算。
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1.3 肿瘤组织病理特征
1.3.1 临床分期 Ⅰ期1例(1.79%)，Ⅱ期20例 (35.71%)，Ⅲ期32例(57.14%)，Ⅳa期3例(5.36%)，Ⅳb期0例。
1.3.2 肿瘤分级 Ⅰ级4例(7.14%)，Ⅱ级20例 (35.71)，Ⅲ级26例(46.43%)，Ⅳ级6例(10.71%)。
1.3.3 其他 肿瘤最大直径为12～200mm(83.16±37.48mm)；合并肝硬化者42例(75.00%)；合并镜下TTPV者35例(62.50%)。
1.4 HCC中Bcl-2，C-myc蛋白表达(SABC法)
1.4.1 检测方法 取HCC存档石蜡标本，4μm连续切片，依次水化 ，微波抗原修复。用正常血清封闭后，分别加入一抗(1100鼠抗人Bcl-2单抗，DAKO公司或1250兔抗人C-myc单抗，Oncogene公司)、二抗及SABC复合物(博士德公司，武汉)。具体操作步骤按试剂盒内说明进行。DAB显色，分别设立阳性、阴性对照。
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1.4.2 结果判断 以细胞浆或细胞核内出现棕黄色染色为阳性结果，采用TASPLUS全自动图像分析系统(德国)，以阳性单位(PU)表示染色强度。随机选取5个高倍视野，选取灰度参数，用公式PU=｜Gα-Gβ｜/Gmax×100分别计算出Bcl-2及C-myc染色强度。(Gα为所测内容的平均灰度，Gβ为切片中的背景灰度，Gmax为最大灰度值)
本实验中Bcl-2蛋白主要定位于细胞浆和/或细胞膜，其平均PU值(
±s)为21.067±3.460。以均数21.067为分界，PU值小于此值为Bcl-2高表达组。C-myc蛋白主要定位于细胞核，平均PU值(±s)为36.702±4.961，以小于均数36.702者为C-myc低表达组，大于36.702者为C-myc高表达组。
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表1 进入Cox模型观察指标的性质及数量化表 指标
代表符号
赋 值
性别
X1
女(0)，男(1)
年龄
X2
实际数值(岁)
血清AFP(μg/L)
X3
20(0)，20～400(1)，>400(2)
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血清HBsAg
X4
-(0)，+(1)
肝硬化
X5
-(0)，+(1)
肝功能分级(child-pugh)
X6
A(0)，B(1)，C(2)
癌灶数
X7
实际数目(个)
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最大瘤径(cm)
X8
5(0)，5～10(1),>10(2)
肿瘤包膜
X9
无整(0)，不完整(1)，无(2)
镜下TTPV
X10
无(0)，有(1)
病理分级(Edmondson)
X11
Ⅰ～Ⅱ(0)，Ⅲ～Ⅳ(1)
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临床分期(TNM)
X12
Ⅰ～Ⅱ(0)，Ⅲ(1)，Ⅳ(2)
手术类型
X13
段切(0)，叶切(1)，半肝切(2)
术后治疗(放、化疗或栓塞)
X14
有(0)，无(1)
Bcl-2(PU值)
X15
<21.097(0)，21.097(1)
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C-myc(PU值)
X16
<36.702(0)，36.702(1)
生存期
time
以手术时间为起点的实际存活(或随访)月数
随访结果
cens
死于本病(1)，其他(0)
1.5 统计学方法
多因素分析采用Cox比例风险模型，将可能影响HCC术后生存的观察指标：性别，年龄，血清AFP，血清HBsAg，合并肝硬化，肝功能分析，癌灶数，最大瘤径，肿瘤包膜，TTPV，病理分级，临床分期，手术方式，术后治疗及Bcl-2表达，C-myc表达等16项数量化后(表1)，依次引入Cox模型，建立目标方程。
, 百拇医药
应用Caplan-Meier法计算累积生存率，并经Long-rank检验。所有数据经SPSS for Window6.0统计软件处理分析，结果均以P<0.05为显著性差异。
2 结 果
2.1 多因素分析(Cox模型)结果
结果显示共有3项与预后有关的独立影响因素：即肿瘤包膜，C-myc蛋白表达及镜下TTPV(表2)。各因素的标准回归系数均为正数，表明其与术后死亡率呈正相关，即肿瘤无包膜，C-myc高表达、镜下TTPV存在者预后较差。生存预测方程总X2=53.251，方程建立合理。
表2 多因素Cox模型分析结果 变量号
变量名称
相对危
, 百拇医药
险度(R)
回归系
数(b)
标准误
(s)
标准回归
系数(b')
WALD
统计量
P值
X9
肿瘤包膜
1.2271
, 百拇医药
1.1255
0.2920
3.0818
14.8578
0.0001
X16
C-myc表达
1.1218
1.1340
0.4751
3.1081
5.5963
, 百拇医药 0.0170
X10
门脉癌栓
1.1028
1.2828
0.5959
3.6067
4.6345
0.0313
注：方程总χ2=53.251；V=3；P<0.001
2.2 生存率
本组应用Kaplan-Meier法估计生存率，总的1，3及5年生存率分别为89.73%，54.08%及29.12%。
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2.3 预后估计
根据回归系统得出预后指数(prognostic index PI)估计方程，PI=1.1255X9+1.1340X16+1.2828X10-2.4944(X9，X16，10分别为肿瘤包膜、C-myc表达、镜下TTPV数量化值)。按每一病例PI值大小(-2.4949～2.1734)分为低危组、中危组和高危组，各组间5年生存率具有显著性差异(P<0.05，表3)。
表3 预后分组及5年生存率比较 组别
例数
PI值
5年生存率
低危组
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19
<-1.0
50.61%1)，
中危组
21
-1.0～1.0
26.88%1)，2)
高危组
16
>1.0
6.55%1)，2)
注：1)，2) P<0.05
, 百拇医药
3 讨 论
肝细胞癌预后所表现出来的高度异质性，往往是由于肿瘤与机体的多种因素共存、相互影响所致。影响肝癌预后的因素由于不同作者研究的重点和备选参数的差异，其结果不可能完全一致。单因素分析方法要求在比较某一因素时，其他影响因素必须保证齐同，这对于大多数资料来说是难以实现的，必然带来结果上的偏差。同时，它对生存时间的分布要求也较高。本组选用Cox比例风险模型，可同时综合考虑多个因素的作用，排除混杂因子的干扰。并且充分利用了“截尾数据”(失访、死于其他疾病及随访结束时尚存活患者资料)所包含信息，对生存时间的分布也具有较大灵活性。该模型可定量分析观察指标的作用强度和作用方向，对于预测肝细胞癌术后生存率及分析作用因素是单因素法难以达到的，其结论更符合客观情况。
影响肝癌预后的因素是多方面的，对肝动脉化疗患者的研究，比较一致的结果是肿瘤大小、门静脉癌栓和治疗方法等[4，5]，而对根治性切除的肝细胞癌者其研究尚无定论。本组结果表明，镜下门静脉癌栓，C-myc表达及肿瘤包膜为根治术后的主要生存影响因素，可分别作为独立指标来判断预后。
, 百拇医药
一般认为具门静脉癌栓者预后较差，在原发性肝癌中，其组织学发生率可高达80%以上[5]，这主要是因为门静脉作为肝癌的导出静脉，常发生动静脉瘘。本组门静脉癌栓发生率为62.50%，略低于上述资料，可能与本组病例均为可行根治性手术切除的患者，其病期一般较早有关。但经多因素分析仍表明，镜下门静脉癌栓为影响肝细胞癌预后的首要因素，因此对于根治性切除的标本进行镜下门静脉癌栓的检测，可为判断预后提供重要的参考。
癌基因作为目前肿瘤研究的热点之一，日益受到重视，在肝细胞癌中亦有多种癌基因的表达[6]。C-myc基因是较早发现并研究的癌基因之一，对正常细胞生长和分化起重要调节作用。有资料表明，C-myc基因的过度表达与肝癌的发生、发展及预后密切相关[7]。另有研究则显示，C-myc基因异常活化对患者的预后无明显影响[8]。这种研究上的差异一方面因为肿瘤生物学行为的复杂性，另一方面与研究方法的不同有关。本组结果显示，C-myc为一个独立的预后因素，其高表达者的生存时间短，提示该基因可作为肝细胞癌患者预后判断的主要因素之一；同时显示另一研究热点抗凋亡基因Bcl-2在肝细胞癌中尚不能独立地准确判断预后。
, 百拇医药
肿瘤纤维包膜反映了机体免疫功能状态及限制肿瘤发展的能力。本组结果提示，包膜的完整性在很大程度上影响着肝细胞癌患者术后的生存率，包膜完整者预后较好。本组1，3，5年生存率分别为89.73%，54.08%和29.12%，与文献报道相近[1]。尽管Ⅰ期患者的术后生存率较高[9]，但发现早期肝癌者较少，本组Ⅰ期者仅为1.79%，统计上无显著性差异。同时结果表明不同分化、不同体积肿瘤的患者根治术后仍可获得相似的疗效。
根据预后指数将患者分为低危组、中危组、高危组，其5年生存率分别为50.61%，26.88%及6.55%，高危组者预后极差。我们认为参考预后指数方程计算预后指数，可更加准确地对预后进行估计分析，对于低危组和中危组患者应积极手术治疗，以期获得较好的疗效。■
作者简介：李华(1969-)，男，河北宣化人，西安医科大学第一临床医学院
主治医师，博士研究生，从事肝胆外科、肿瘤外科研究。
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参考文献：
[1]Wu MC, Chen H, Yang JM, et al. Surgical treatment of primary liver cancer. In: Tang ZY, Ye SL, ed. Recent progress in liver cancer and hepatitis[M]. Hong Kong: International Academic Publishers, 1996.17～18
[2]王悦华，冯玉泉，刘永雄，等.原发性肝癌的外科治疗[J].中华普通外科杂志，1997，12(6)：325～328
[3]Hsu HC, Shen JC, Lee CS, et al. Prognestic histologic parameters in resected small hepatocellular carcinoma:a comparison with resected large hepatocellular carcinoma[J]. Cancer，1985，56(3)：672～680
, http://www.100md.com
[4]Yamamoto K, Masuzawa M, Kato M, et al. Analysis of prognostic factors on patients with hepatocellular carcinoma treated by transcathether arterial embolization[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1992;31(suppl):77～81
[5]贾雨辰，刘崎，贺佳，等.Cox模型对肝癌预后影响因素的分析[J].中华放射学杂志，1996，30(2)：80～84
[6]李华，潘承恩.多基因变异与肝细胞癌[J].实用肿瘤学杂志，1998，12(1)：76～82
[7]Yaswen P, Goyetta M, Shank P, et al. Expression of C-ki-ras, C-Ha-ras and C-myc in specific cell types during hepatocarcinogenesis[J].Mol Cell Biol, 1985,5(4):780～786
[8]陈子华，吕新生，文继舫，等.原癌基因Jun/C-myc在原发性肝细胞癌中的表达及意义[J].中华实验外科杂志，1997，14(5)：277～278
[9]Takenaka K, Kawahara N, Yamamoto K, et al. Result of 280 liver resections for hepatocellular carcinoma[J].Arch Surg, 1996,131(1):71～76
收稿日期：1999-02-25
修改日期：1999-12-21, 百拇医药
单位：李华(西安医科大学第一临床医学院肝胆外科， 陕西西安)；潘承恩(西安医科大学第一临床医学院肝胆外科， 陕西西安)；刘青光(西安医科大学第一临床医学院肝胆外科， 陕西西安)；王欣璐(西安医科大学第一临床学院影像中心， 陕西西安710061)
关键词：肝肿瘤/外科学；肝细胞瘤/外科学；预后
中国普通外科杂志000117 摘要：目的 探讨肝细胞癌(HCC)患者根治性切除后的主要预后影响因素。方法 对56例经根治性切除的患者进行回顾性统计，应用Cox比例风险模型对可能影响预后的16项指标进行了多因素分析，并建立生存预测方程。结果 本组1，3，5年生存率分别为89.73%，54.08%，29.12%。影响肝癌预后最明显的因素是门静脉癌栓、C-myc表达及肿瘤无包膜。生存预测方程总X2=53.281，P<0.001。按预后指数分组，低危组、中危组及高危组间5年生存率具显著性差异(P<0.005)。结论 肝细胞癌预后由多种因素决定，对于低危组及中危组患者，应积极手术治疗以期获得较好疗效。
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分类号：R735.7；R730.261 文献标识码：A
文章编号：1005-6947(2000)01-0055-04
Analysis of prognostic factors in hepatocellular carcinoma
subsequent to radical resection
LI Hua
PAN Cheng-en
LIU Qing-guang
WANG Xin-lu
( Department of Hepatobiliary Surgery, the First Clinical Medical College, Xi'an Medical University, Xi'an 710061，China)
, 百拇医药
(Image Center, the First Clinical Medical College, Xi'an Medical University, Xi'an 710061, China)
Abstract：Objective To evaluate the major prognostic factors in hepatocellular carcinoma (HCC) subsequent to radical resection. Methods Retrospective analysis of 16 factors for prognosis were studied by multivaritate analysis with Cox proportional hazard model in 56 cases of HCC treated by radical resection, and a survival prediction equation was also established. Results In this series, the survival rates of 1,3 and 5 years were 89.73%, 54.08% and 29.12% respertively. The most signficant prognostic factors were tumor thrombus in the portal vein, C-myc gene expression and tumor without capsule. The survival prediction equation was X2=53.281 P<0.001. A five-year survival rates was significants different (P<0.05) among patients in low, intermediate and high risk group divided by prognostic index. Conclusions The prognosis of HCC is determined by varied factors. For the low and intermediate risk patients, surgical treatment is strongly recommended so as to improve the prognosis.
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Key words：LIVER NEOPLASMS/surg；HEPATOMA/surg；PROGNOSIS
CLC number：R735.7；R730.261 Document code： A▲
肝细胞癌(HCC)预后差，即使经过手术切除，其5年生存率仍只有30.6%～45.7%[1，2]。对其预后的分析目前看法不尽相同。我们采用Cox比例风险模型对根治性切除的肝细胞癌进行多因素分析，以期更客观地探讨其主要预后影响因素，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我科1988年7月～1997年12月收治原发性肝细胞癌576例，其中行根治性切除术，且临床及病理资料完整者56例，均经病理学证实诊断。男46例，女10例，男女比例4.61。年龄24～70岁，平均48.8岁。术前均未行任何治疗。全部病例均获随访，随访期1～8年。
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1.2 判定标准
1.2.1 HCC根治性切除以临床根治为标准 ①肿瘤与肝组织之间局限尚清楚；②切缘最少距肿瘤边缘在1cm以上；③肝十二指肠韧带旁无肿大淋巴结或行肝十二指肠韧带旁淋巴结清扫术。
1.2.2 临床分期 参照UICC关于肝癌TNM分期(1987)标准。
1.2.3 肿瘤分级 参照Edmondson肝细胞癌分级(1987)标准。
1.2.4 镜下门静脉癌栓(TTPV) 参照Hsu等[3]方法。取HCC瘤体2个以上不同部位的癌组织及癌周组织，以及2个以上不同部位、距瘤体1cm处癌旁组织，制成4μm切片、HE染色，如有1张以上切片中显微镜下有TTPV者即为阳性。
1.2.5 术后生存期 以手术日为起点的实际存活(或随访)月数计算。
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1.3 肿瘤组织病理特征
1.3.1 临床分期 Ⅰ期1例(1.79%)，Ⅱ期20例 (35.71%)，Ⅲ期32例(57.14%)，Ⅳa期3例(5.36%)，Ⅳb期0例。
1.3.2 肿瘤分级 Ⅰ级4例(7.14%)，Ⅱ级20例 (35.71)，Ⅲ级26例(46.43%)，Ⅳ级6例(10.71%)。
1.3.3 其他 肿瘤最大直径为12～200mm(83.16±37.48mm)；合并肝硬化者42例(75.00%)；合并镜下TTPV者35例(62.50%)。
1.4 HCC中Bcl-2，C-myc蛋白表达(SABC法)
1.4.1 检测方法 取HCC存档石蜡标本，4μm连续切片，依次水化 ，微波抗原修复。用正常血清封闭后，分别加入一抗(1100鼠抗人Bcl-2单抗，DAKO公司或1250兔抗人C-myc单抗，Oncogene公司)、二抗及SABC复合物(博士德公司，武汉)。具体操作步骤按试剂盒内说明进行。DAB显色，分别设立阳性、阴性对照。
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1.4.2 结果判断 以细胞浆或细胞核内出现棕黄色染色为阳性结果，采用TASPLUS全自动图像分析系统(德国)，以阳性单位(PU)表示染色强度。随机选取5个高倍视野，选取灰度参数，用公式PU=｜Gα-Gβ｜/Gmax×100分别计算出Bcl-2及C-myc染色强度。(Gα为所测内容的平均灰度，Gβ为切片中的背景灰度，Gmax为最大灰度值)
本实验中Bcl-2蛋白主要定位于细胞浆和/或细胞膜，其平均PU值(
±s)为21.067±3.460。以均数21.067为分界，PU值小于此值为Bcl-2高表达组。C-myc蛋白主要定位于细胞核，平均PU值(±s)为36.702±4.961，以小于均数36.702者为C-myc低表达组，大于36.702者为C-myc高表达组。, 百拇医药
表1 进入Cox模型观察指标的性质及数量化表 指标
代表符号
赋 值
性别
X1
女(0)，男(1)
年龄
X2
实际数值(岁)
血清AFP(μg/L)
X3
20(0)，20～400(1)，>400(2)
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血清HBsAg
X4
-(0)，+(1)
肝硬化
X5
-(0)，+(1)
肝功能分级(child-pugh)
X6
A(0)，B(1)，C(2)
癌灶数
X7
实际数目(个)
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最大瘤径(cm)
X8
5(0)，5～10(1),>10(2)
肿瘤包膜
X9
无整(0)，不完整(1)，无(2)
镜下TTPV
X10
无(0)，有(1)
病理分级(Edmondson)
X11
Ⅰ～Ⅱ(0)，Ⅲ～Ⅳ(1)
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临床分期(TNM)
X12
Ⅰ～Ⅱ(0)，Ⅲ(1)，Ⅳ(2)
手术类型
X13
段切(0)，叶切(1)，半肝切(2)
术后治疗(放、化疗或栓塞)
X14
有(0)，无(1)
Bcl-2(PU值)
X15
<21.097(0)，21.097(1)
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C-myc(PU值)
X16
<36.702(0)，36.702(1)
生存期
time
以手术时间为起点的实际存活(或随访)月数
随访结果
cens
死于本病(1)，其他(0)
1.5 统计学方法
多因素分析采用Cox比例风险模型，将可能影响HCC术后生存的观察指标：性别，年龄，血清AFP，血清HBsAg，合并肝硬化，肝功能分析，癌灶数，最大瘤径，肿瘤包膜，TTPV，病理分级，临床分期，手术方式，术后治疗及Bcl-2表达，C-myc表达等16项数量化后(表1)，依次引入Cox模型，建立目标方程。
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应用Caplan-Meier法计算累积生存率，并经Long-rank检验。所有数据经SPSS for Window6.0统计软件处理分析，结果均以P<0.05为显著性差异。
2 结 果
2.1 多因素分析(Cox模型)结果
结果显示共有3项与预后有关的独立影响因素：即肿瘤包膜，C-myc蛋白表达及镜下TTPV(表2)。各因素的标准回归系数均为正数，表明其与术后死亡率呈正相关，即肿瘤无包膜，C-myc高表达、镜下TTPV存在者预后较差。生存预测方程总X2=53.251，方程建立合理。
表2 多因素Cox模型分析结果 变量号
变量名称
相对危
, 百拇医药
险度(R)
回归系
数(b)
标准误
(s)
标准回归
系数(b')
WALD
统计量
P值
X9
肿瘤包膜
1.2271
, 百拇医药
1.1255
0.2920
3.0818
14.8578
0.0001
X16
C-myc表达
1.1218
1.1340
0.4751
3.1081
5.5963
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X10
门脉癌栓
1.1028
1.2828
0.5959
3.6067
4.6345
0.0313
注：方程总χ2=53.251；V=3；P<0.001
2.2 生存率
本组应用Kaplan-Meier法估计生存率，总的1，3及5年生存率分别为89.73%，54.08%及29.12%。
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2.3 预后估计
根据回归系统得出预后指数(prognostic index PI)估计方程，PI=1.1255X9+1.1340X16+1.2828X10-2.4944(X9，X16，10分别为肿瘤包膜、C-myc表达、镜下TTPV数量化值)。按每一病例PI值大小(-2.4949～2.1734)分为低危组、中危组和高危组，各组间5年生存率具有显著性差异(P<0.05，表3)。
表3 预后分组及5年生存率比较 组别
例数
PI值
5年生存率
低危组
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19
<-1.0
50.61%1)，
中危组
21
-1.0～1.0
26.88%1)，2)
高危组
16
>1.0
6.55%1)，2)
注：1)，2) P<0.05
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3 讨 论
肝细胞癌预后所表现出来的高度异质性，往往是由于肿瘤与机体的多种因素共存、相互影响所致。影响肝癌预后的因素由于不同作者研究的重点和备选参数的差异，其结果不可能完全一致。单因素分析方法要求在比较某一因素时，其他影响因素必须保证齐同，这对于大多数资料来说是难以实现的，必然带来结果上的偏差。同时，它对生存时间的分布要求也较高。本组选用Cox比例风险模型，可同时综合考虑多个因素的作用，排除混杂因子的干扰。并且充分利用了“截尾数据”(失访、死于其他疾病及随访结束时尚存活患者资料)所包含信息，对生存时间的分布也具有较大灵活性。该模型可定量分析观察指标的作用强度和作用方向，对于预测肝细胞癌术后生存率及分析作用因素是单因素法难以达到的，其结论更符合客观情况。
影响肝癌预后的因素是多方面的，对肝动脉化疗患者的研究，比较一致的结果是肿瘤大小、门静脉癌栓和治疗方法等[4，5]，而对根治性切除的肝细胞癌者其研究尚无定论。本组结果表明，镜下门静脉癌栓，C-myc表达及肿瘤包膜为根治术后的主要生存影响因素，可分别作为独立指标来判断预后。
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一般认为具门静脉癌栓者预后较差，在原发性肝癌中，其组织学发生率可高达80%以上[5]，这主要是因为门静脉作为肝癌的导出静脉，常发生动静脉瘘。本组门静脉癌栓发生率为62.50%，略低于上述资料，可能与本组病例均为可行根治性手术切除的患者，其病期一般较早有关。但经多因素分析仍表明，镜下门静脉癌栓为影响肝细胞癌预后的首要因素，因此对于根治性切除的标本进行镜下门静脉癌栓的检测，可为判断预后提供重要的参考。
癌基因作为目前肿瘤研究的热点之一，日益受到重视，在肝细胞癌中亦有多种癌基因的表达[6]。C-myc基因是较早发现并研究的癌基因之一，对正常细胞生长和分化起重要调节作用。有资料表明，C-myc基因的过度表达与肝癌的发生、发展及预后密切相关[7]。另有研究则显示，C-myc基因异常活化对患者的预后无明显影响[8]。这种研究上的差异一方面因为肿瘤生物学行为的复杂性，另一方面与研究方法的不同有关。本组结果显示，C-myc为一个独立的预后因素，其高表达者的生存时间短，提示该基因可作为肝细胞癌患者预后判断的主要因素之一；同时显示另一研究热点抗凋亡基因Bcl-2在肝细胞癌中尚不能独立地准确判断预后。
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肿瘤纤维包膜反映了机体免疫功能状态及限制肿瘤发展的能力。本组结果提示，包膜的完整性在很大程度上影响着肝细胞癌患者术后的生存率，包膜完整者预后较好。本组1，3，5年生存率分别为89.73%，54.08%和29.12%，与文献报道相近[1]。尽管Ⅰ期患者的术后生存率较高[9]，但发现早期肝癌者较少，本组Ⅰ期者仅为1.79%，统计上无显著性差异。同时结果表明不同分化、不同体积肿瘤的患者根治术后仍可获得相似的疗效。
根据预后指数将患者分为低危组、中危组、高危组，其5年生存率分别为50.61%，26.88%及6.55%，高危组者预后极差。我们认为参考预后指数方程计算预后指数，可更加准确地对预后进行估计分析，对于低危组和中危组患者应积极手术治疗，以期获得较好的疗效。■
作者简介：李华(1969-)，男，河北宣化人，西安医科大学第一临床医学院
主治医师，博士研究生，从事肝胆外科、肿瘤外科研究。
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参考文献：
[1]Wu MC, Chen H, Yang JM, et al. Surgical treatment of primary liver cancer. In: Tang ZY, Ye SL, ed. Recent progress in liver cancer and hepatitis[M]. Hong Kong: International Academic Publishers, 1996.17～18
[2]王悦华，冯玉泉，刘永雄，等.原发性肝癌的外科治疗[J].中华普通外科杂志，1997，12(6)：325～328
[3]Hsu HC, Shen JC, Lee CS, et al. Prognestic histologic parameters in resected small hepatocellular carcinoma:a comparison with resected large hepatocellular carcinoma[J]. Cancer，1985，56(3)：672～680
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[4]Yamamoto K, Masuzawa M, Kato M, et al. Analysis of prognostic factors on patients with hepatocellular carcinoma treated by transcathether arterial embolization[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1992;31(suppl):77～81
[5]贾雨辰，刘崎，贺佳，等.Cox模型对肝癌预后影响因素的分析[J].中华放射学杂志，1996，30(2)：80～84
[6]李华，潘承恩.多基因变异与肝细胞癌[J].实用肿瘤学杂志，1998，12(1)：76～82
[7]Yaswen P, Goyetta M, Shank P, et al. Expression of C-ki-ras, C-Ha-ras and C-myc in specific cell types during hepatocarcinogenesis[J].Mol Cell Biol, 1985,5(4):780～786
[8]陈子华，吕新生，文继舫，等.原癌基因Jun/C-myc在原发性肝细胞癌中的表达及意义[J].中华实验外科杂志，1997，14(5)：277～278
[9]Takenaka K, Kawahara N, Yamamoto K, et al. Result of 280 liver resections for hepatocellular carcinoma[J].Arch Surg, 1996,131(1):71～76
收稿日期：1999-02-25
修改日期：1999-12-21, 百拇医药