激光间质内热疗治疗脑肿瘤研究进展
作者：魏东光 焦力群 朱树干
单位：山东医科大学附属第一医院神经外科 济南市，250012
关键词：
中国激光医学杂志000112分类号：TN249；R739.41 文献标识码：A
文章编号：1003-9930(2000)02-0042-03▲
近年来的基础研究和临床应用显示出间质内热疗对于脑肿瘤的重要治疗作用和潜力。激光间质内热疗是一种微侵袭手术方法，借助立体定向技术将激光头准确定位于肿瘤组织中，利用激光的热效应起到杀伤肿瘤组织的作用，而对周围正常组织则损伤较轻微。这一疗法提高了脑肿瘤的治愈率，降低了致残率和病死率，尤其为部位深在或位于重要功能区附近的肿瘤、肿瘤术后复发及不能耐受手术的患者，提供了新的治疗手段。
, 百拇医药
一、激光间质内热疗的仪器设备
传统的激光非接触式应用，因切割速度慢、热损耗大，不适于肿瘤的间质内热疗[1]。Nowak等[2]应用接触式Nd∶YAG激光和自动控制高频电流系统加热猪脑，认为此法可使热量均匀分布。蓝宝石刀头无粘着性且体积小，热疗的范围易于控制。1991年，奥地利医生Ascher等[3]提出一种新型的激光间质内热疗方法，将专门设计的散射光纤植入肿瘤组织内，以10 W的功率治疗5 min，在激光头部周围产生直径为15 mm左右的炭化创口，减少了传统间质内热疗的时间，并可产生即时的效应。
二、激光间质内热疗的温度控制与温度梯度变化规律
激光间质内热疗治疗脑肿瘤时，恰当地控制肿瘤组织的温度对疗效至关重要。温控可通过选择不同的输出功率和时间等参数来实现。Terzis等[4]用接触式Nd∶YAG激光头以30 W的功率对15只小鼠的脑组织行间质内热疗，并在距激光头四个不同距离处记录脑组织的温度变化，发现激光头周围脑组织的温度随着与激光头距离的增大呈指数性下降，热疗温度可通过间断激光输出控制。而在Roux等[5]的研究中，肿瘤中心部位(激光头处)的温度可达80～90℃，肿瘤周缘温度必须控制于41～43℃才能收到有效的治疗效果。正常脑组织的热耐受情况也是临床工作中必须考虑的问题。Ikeda等[6]研究了狗脑对射频热疗的急性期反应，发现灰质较白质具有更强的敏感性。43℃持续45 min，灰质可出现凝固性坏死，而白质在43℃持续60 min情况下仅出现轻微的组织学变化。
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三、作用范围和组织学变化
激光间质内热疗的作用范围可通过CT、磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)等进行影像学监控。MRI具有较高的软组织对比度、多轴位成像能力、良好的空间分辨率及热敏感性，所以常作为监测激光间质内热疗效果与范围的首选方法[7,8]，主要用于靶点定位，穿刺管的引导定位，热疗中确定毁损范围，并可用于随访热疗后毁损灶的演变。
热疗中温度与毁损范围的变化可利用对热敏感的2D-FLASH序列T1加权像进行监测[9]。此序列图像的典型变化是激光头周围逐渐扩大的高信号强度区被范围逐渐增大的低信号强度区包绕。低信号强度区所包括的范围可视为损伤范围。此范围与肿瘤边缘相同时则停止热疗。这一成像序列在热疗过程中反复施行，以监测热疗的作用范围。对位于重要功能区的肿瘤，可用功能性MRI技术标定功能区的范围。功能区功能活动时局部灌流增加，毛细血管及静脉中氧合血红蛋白增加，去氧血红蛋白减少，由于二者的顺磁性不同，可引起磁共振信号强度的增加。通过该方法标定功能区范围与开颅后直接刺激皮层所标定的功能区范围相同[10,11]。将2D-FLASH序列与功能性MRI技术相结合，当2D-FLASH序列T1加权像所示低信号强度区与重要功能区的距离小于8～12 mm时则停止热疗，这样可减少或避免对重要功能区的损伤，提高患者的生存质量。有条件的单位可利用PET进行监控和随访。
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组织学研究表明，激光间质内热疗的作用区域可分为毁损(凝固性坏死)区和水肿区[12]。毁损区和水肿区的大小决定于输出功率和作用时间。Schober等[13]通过组织学、免疫组化及电镜等手段观察了正常小鼠脑组织间质内热疗的变化，发现激光头周围的高温梯度所造成的早期急性改变呈现为一界限清晰的带状组织构筑，随热疗的继续，组织形成一界限清晰的凝固性坏死区。
四、输出功率与作用时间的选择
与传统的激光汽化切除肿瘤采用大功率短时间输出方式不同，激光间质内热疗应选择小功率长时间[14]。因为激光间质内热疗在封闭的颅腔内进行，大功率激光会产生显著的内部汽化压与气流反冲压，加重组织损伤，还可并发基底节区域或其他间隔部位的出血，而小功率长时间输出方式不致引起瞬间高温，不会导致组织汽化膨胀，在获得理想的毁损范围的同时，减少了周围脑组织的水肿和远隔部位的损伤，因此较为安全。
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五、间质内热疗治疗肿瘤的机制
1.热能直接破坏肿瘤细胞及其瘤床血管 细胞受热达42～45℃时，可影响生物膜的功能状态，激活溶酶体活性，抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，促进热休克蛋白的合成[15]，出现核固缩、细胞质稀疏、有丝分裂障碍、胞体溶解活动增强及细胞膜结构破坏等变化，起到直接杀灭肿瘤细胞的作用。同时，瘤床血管也会因受热而扩张，渗透性增强，导致所供应组织的水肿、缺血、缺氧或出血等变化。
2.肿瘤细胞对热疗具有特异的敏感性 肿瘤组织由于其血管结构紊乱，微血管发育不良，因此经常处于缺氧状态，具有低营养、低pH值等特点，对热的耐受性低、敏感性高。又因肿瘤组织内部血管结构紊乱、功能失调、反应性差，加热时血流增加不明显，所以散热困难，热量易于积聚。而邻近的正常组织血液循环较好，散热快，热量不易积聚。二者之间可出现5～10℃的温差，有利于在杀灭肿瘤的同时最大限度地保留正常组织的功能。
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3.局部热疗后机体继发免疫力增强 Dickson等[16]发现，对某些肿瘤进行有效热疗后，其他部位肿瘤也随之消失，甚至在加热肿瘤转移灶后，其原发灶也可以消退，产生持续的异位效应。有研究发现，肿瘤抗原，尤其是与肿瘤免疫有关的抗原，主要分布在细胞的表面，高温可增加膜脂质的流动性，使肿瘤抗原暴露，增强肿瘤的抗原性。但过度高温会破坏细胞膜，反而使肿瘤细胞的免疫原性下降，这可能解释临床工作中过度高温反而疗效不佳的原因。也有学者提出，高温可增加肿瘤细胞各种生物因子(如白细胞介素1、白细胞介素2、肿瘤坏死因子α等)受体的特性，从而改变肿瘤细胞HLA抗原的表达，或者热疗破坏或解除了肿瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子等对免疫系统的抑制，使机体恢复对肿瘤的免疫应答反应[17]。如果热疗后机体免疫力没有增加或受到人为抑制，则会大大降低热疗的效果。
4.热疗对放、化疗的协同作用 热疗能增强放疗的疗效，其原理是：(1)对放疗不敏感的S期细胞对高热敏感。(2)热疗可抑制放疗后DNA损伤的修复过程，从而阻碍亚致死和半数致死细胞的修复。(3)放疗对含氧细胞丰富的肿瘤周边细胞敏感，肿瘤中心缺氧细胞对放疗不敏感，却对热疗十分敏感。
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热疗对化疗也有协同效应，主要机制是：(1)高热可增加肿瘤对抗癌药物的敏感性。(2)高热可以破坏细胞膜的稳定性，使其通透性增加，从而促进抗癌药物的渗透与吸收。(3)热疗后部分具有耐药性的肿瘤细胞对抗癌药物产生敏感性。
六、激光间质内热疗的临床应用
激光间质内热疗可用于单发或多发脑肿瘤，肿瘤最大直径以不超过3.5 cm为宜[18]。术前一般须在CT、立体定向仪或其他神经外科导向系统的协助下，将套管置入肿瘤中，通过套管取活检后，将光纤通过套管置入肿瘤中心部位[19]。一般采用小功率长时间连续输出方式。治疗颅内肿瘤时，应采用由深及浅、渐退辐照方法，力求均匀照射，否则光纤末端易受污染，影响光的输出，降低治疗效果。根据肿瘤大小与深度，可采用单孔或多孔光纤交叉插入肿瘤辐照治疗。肿瘤较大或距皮层较近、单孔活动受限者，适合多孔交叉凝固治疗，以达到肿瘤完全坏死效应。位于重要功能区的肿瘤,可采用前述2D-FLASH序列与功能性MRI技术相结合，可减少或避免对重要功能区的损伤，提高患者的生存质量。
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七、结语
经临床观察，脑肿瘤激光间质内热疗术后患者生存时间比普通手术明显延长[19]。由于利用X线、CT、MRI或其他神经外科导向系统可精确定位，损伤轻，病人痛苦少，并发症少。可用CT、MRI、SPECT、PET等进行术中实时监测及随访。MRI可精确判定热疗的范围及其与重要功能区的位置关系，尤适于脑肿瘤的激光间质内热疗的实时监测。■
作者简介：魏东光(1969-)，男，河北省乐亭县人，山东医科大学附属第一医院神经外科医师，主要从事脑胶质瘤的激光治疗研究。
参考文献：
[1] 陈异鹏，黄邵波，刘干斌，等. 激光神经外科手术[J]. 功能与立体定向神经外科, 1996, 9：57.
[2] Nowak GO, Rentzsch AJ, Teris H, et al. Induced hyperthermia in brain tissue： comparison between contact Nd∶YAG system and automatically controlled high frequency current[J]. Acta Neurochir (Wien), 1990, 1002：76-81.
, 百拇医药
[3] Ascher PW, Justich E, Schrottner O. A new surgical but less invasive treatment of central brain tumors. Preliminary report[J]. Acta Neurochir Suppl Wien, 1991, 52：78-80.
[4] Terzis AJ, Nowak G, Muller E, et al. Induced hyperthermia in brain tissue in vivo[J]. Acta Neurochir Suppl Wien, 1994, 60：406-409.
[5] Roux FX, Merienne L, Fallet-Bianco L, et al. Stereotaxic laser interstitial thermotherapy. A new atternative in the therapeutic management of some brain turmors[J]. Neurochirurgie, 1992, 38：238-244.
, http://www.100md.com
[6] Ikeda N, Hayashida O, Kameda H. Experimental study on thermal damage to dog normal brain[J]. Int J hyperthermia, 1994, 10：553-561.
[7] Tolesz FA, Bleier AR, Jakab R, et al. MR imaging of laser-tissue interactions[J]. Radiology, 1988, 168：249-253.
[8] Tracz RA, Wyman DR, Little PB, et al. Magnetic resonance imaging of interstitial laser photocoagulation[J]. Lasers Surg Med, 1992, 12：165-173.
, 百拇医药 [9] Kahn J, Bettag M, Ulrich F, et al. MRI-guided laser-induced interstitial thermotherapy of cerebral neoplasms[J]. J Comput Assist Tomogr, 1994, 18：519-532.
[10] Jack CR, Thompson RM, Butts RK, et al. Sensory motor cortex： correlation of presurgical mapping with functional MR imaging and inasive cortical mapping[J]. Radiology, 1994, 190：85-92.
[11] Yousry TA, Schmid UD, Jassory AG, et al. Topography of the cortical motor hand area prospective study with functional MR imaging and direct motor mapping at surgery[J]. Radiology, 1995, 195：23-29.
, http://www.100md.com
[12] Bettay M, Ulrich F, Schober R, et al. Stereotactic laser therapy in cerebral gliomas[J]. Acta Neurochir Suppl Wien, 1991, 52：81-83.
[13] Schober R, Bettag M, Sabel M, et al. Fine structure of zonal changes in experimental Nd∶YAG laser-induced interstitial hyperthermia[J]. Lasers Surg Med. 1993, 13：234-241.
[14] Kahn T, Schwabe B, Bettag M, et al. Mapping of the cortical motor hand area with functional MR imaging and MR imaging-guided laser induced interstitial thermotherapy of brain tumors, work in process[J]. Radiology, 1996, 200：149-157.
, 百拇医药
[15] Giovanela B. Heat shock proteins[M]. In： Bicher HI, ed. Consensus on hyperthermia for the 1990s： clinical practice in cancer treatment. New York： Plenum Press, 1990. 95.
[16] Dickson JA, Shah SA. Immunologic aspects of hyperthermia[M]. In： Storm FK, ed. Hyperthermia in canur therapy. Boston： Hall Med, 1983.
[17] Pontiggia P. The biological response to heat[J]. Adv Exp Med Biol, 1990, 267：271-291.
[18] 陈增谦，吴思恩，陈兆秋，等. 立体定向引导激光治疗脑肿瘤临床研究[J]. 中国激光医学杂志, 1995, 4：84-86.
[19] 朱树干，魏东光，田素臣，等. CT引导下垂体瘤半导体激光间质内热疗[J]. 中国激光医学杂志, 1998, 7：180.
收稿日期：1998-06-12, http://www.100md.com
单位：山东医科大学附属第一医院神经外科 济南市，250012
关键词：
中国激光医学杂志000112分类号：TN249；R739.41 文献标识码：A
文章编号：1003-9930(2000)02-0042-03▲
近年来的基础研究和临床应用显示出间质内热疗对于脑肿瘤的重要治疗作用和潜力。激光间质内热疗是一种微侵袭手术方法，借助立体定向技术将激光头准确定位于肿瘤组织中，利用激光的热效应起到杀伤肿瘤组织的作用，而对周围正常组织则损伤较轻微。这一疗法提高了脑肿瘤的治愈率，降低了致残率和病死率，尤其为部位深在或位于重要功能区附近的肿瘤、肿瘤术后复发及不能耐受手术的患者，提供了新的治疗手段。
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一、激光间质内热疗的仪器设备
传统的激光非接触式应用，因切割速度慢、热损耗大，不适于肿瘤的间质内热疗[1]。Nowak等[2]应用接触式Nd∶YAG激光和自动控制高频电流系统加热猪脑，认为此法可使热量均匀分布。蓝宝石刀头无粘着性且体积小，热疗的范围易于控制。1991年，奥地利医生Ascher等[3]提出一种新型的激光间质内热疗方法，将专门设计的散射光纤植入肿瘤组织内，以10 W的功率治疗5 min，在激光头部周围产生直径为15 mm左右的炭化创口，减少了传统间质内热疗的时间，并可产生即时的效应。
二、激光间质内热疗的温度控制与温度梯度变化规律
激光间质内热疗治疗脑肿瘤时，恰当地控制肿瘤组织的温度对疗效至关重要。温控可通过选择不同的输出功率和时间等参数来实现。Terzis等[4]用接触式Nd∶YAG激光头以30 W的功率对15只小鼠的脑组织行间质内热疗，并在距激光头四个不同距离处记录脑组织的温度变化，发现激光头周围脑组织的温度随着与激光头距离的增大呈指数性下降，热疗温度可通过间断激光输出控制。而在Roux等[5]的研究中，肿瘤中心部位(激光头处)的温度可达80～90℃，肿瘤周缘温度必须控制于41～43℃才能收到有效的治疗效果。正常脑组织的热耐受情况也是临床工作中必须考虑的问题。Ikeda等[6]研究了狗脑对射频热疗的急性期反应，发现灰质较白质具有更强的敏感性。43℃持续45 min，灰质可出现凝固性坏死，而白质在43℃持续60 min情况下仅出现轻微的组织学变化。
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三、作用范围和组织学变化
激光间质内热疗的作用范围可通过CT、磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)等进行影像学监控。MRI具有较高的软组织对比度、多轴位成像能力、良好的空间分辨率及热敏感性，所以常作为监测激光间质内热疗效果与范围的首选方法[7,8]，主要用于靶点定位，穿刺管的引导定位，热疗中确定毁损范围，并可用于随访热疗后毁损灶的演变。
热疗中温度与毁损范围的变化可利用对热敏感的2D-FLASH序列T1加权像进行监测[9]。此序列图像的典型变化是激光头周围逐渐扩大的高信号强度区被范围逐渐增大的低信号强度区包绕。低信号强度区所包括的范围可视为损伤范围。此范围与肿瘤边缘相同时则停止热疗。这一成像序列在热疗过程中反复施行，以监测热疗的作用范围。对位于重要功能区的肿瘤，可用功能性MRI技术标定功能区的范围。功能区功能活动时局部灌流增加，毛细血管及静脉中氧合血红蛋白增加，去氧血红蛋白减少，由于二者的顺磁性不同，可引起磁共振信号强度的增加。通过该方法标定功能区范围与开颅后直接刺激皮层所标定的功能区范围相同[10,11]。将2D-FLASH序列与功能性MRI技术相结合，当2D-FLASH序列T1加权像所示低信号强度区与重要功能区的距离小于8～12 mm时则停止热疗，这样可减少或避免对重要功能区的损伤，提高患者的生存质量。有条件的单位可利用PET进行监控和随访。
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组织学研究表明，激光间质内热疗的作用区域可分为毁损(凝固性坏死)区和水肿区[12]。毁损区和水肿区的大小决定于输出功率和作用时间。Schober等[13]通过组织学、免疫组化及电镜等手段观察了正常小鼠脑组织间质内热疗的变化，发现激光头周围的高温梯度所造成的早期急性改变呈现为一界限清晰的带状组织构筑，随热疗的继续，组织形成一界限清晰的凝固性坏死区。
四、输出功率与作用时间的选择
与传统的激光汽化切除肿瘤采用大功率短时间输出方式不同，激光间质内热疗应选择小功率长时间[14]。因为激光间质内热疗在封闭的颅腔内进行，大功率激光会产生显著的内部汽化压与气流反冲压，加重组织损伤，还可并发基底节区域或其他间隔部位的出血，而小功率长时间输出方式不致引起瞬间高温，不会导致组织汽化膨胀，在获得理想的毁损范围的同时，减少了周围脑组织的水肿和远隔部位的损伤，因此较为安全。
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五、间质内热疗治疗肿瘤的机制
1.热能直接破坏肿瘤细胞及其瘤床血管 细胞受热达42～45℃时，可影响生物膜的功能状态，激活溶酶体活性，抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，促进热休克蛋白的合成[15]，出现核固缩、细胞质稀疏、有丝分裂障碍、胞体溶解活动增强及细胞膜结构破坏等变化，起到直接杀灭肿瘤细胞的作用。同时，瘤床血管也会因受热而扩张，渗透性增强，导致所供应组织的水肿、缺血、缺氧或出血等变化。
2.肿瘤细胞对热疗具有特异的敏感性 肿瘤组织由于其血管结构紊乱，微血管发育不良，因此经常处于缺氧状态，具有低营养、低pH值等特点，对热的耐受性低、敏感性高。又因肿瘤组织内部血管结构紊乱、功能失调、反应性差，加热时血流增加不明显，所以散热困难，热量易于积聚。而邻近的正常组织血液循环较好，散热快，热量不易积聚。二者之间可出现5～10℃的温差，有利于在杀灭肿瘤的同时最大限度地保留正常组织的功能。
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3.局部热疗后机体继发免疫力增强 Dickson等[16]发现，对某些肿瘤进行有效热疗后，其他部位肿瘤也随之消失，甚至在加热肿瘤转移灶后，其原发灶也可以消退，产生持续的异位效应。有研究发现，肿瘤抗原，尤其是与肿瘤免疫有关的抗原，主要分布在细胞的表面，高温可增加膜脂质的流动性，使肿瘤抗原暴露，增强肿瘤的抗原性。但过度高温会破坏细胞膜，反而使肿瘤细胞的免疫原性下降，这可能解释临床工作中过度高温反而疗效不佳的原因。也有学者提出，高温可增加肿瘤细胞各种生物因子(如白细胞介素1、白细胞介素2、肿瘤坏死因子α等)受体的特性，从而改变肿瘤细胞HLA抗原的表达，或者热疗破坏或解除了肿瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子等对免疫系统的抑制，使机体恢复对肿瘤的免疫应答反应[17]。如果热疗后机体免疫力没有增加或受到人为抑制，则会大大降低热疗的效果。
4.热疗对放、化疗的协同作用 热疗能增强放疗的疗效，其原理是：(1)对放疗不敏感的S期细胞对高热敏感。(2)热疗可抑制放疗后DNA损伤的修复过程，从而阻碍亚致死和半数致死细胞的修复。(3)放疗对含氧细胞丰富的肿瘤周边细胞敏感，肿瘤中心缺氧细胞对放疗不敏感，却对热疗十分敏感。
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热疗对化疗也有协同效应，主要机制是：(1)高热可增加肿瘤对抗癌药物的敏感性。(2)高热可以破坏细胞膜的稳定性，使其通透性增加，从而促进抗癌药物的渗透与吸收。(3)热疗后部分具有耐药性的肿瘤细胞对抗癌药物产生敏感性。
六、激光间质内热疗的临床应用
激光间质内热疗可用于单发或多发脑肿瘤，肿瘤最大直径以不超过3.5 cm为宜[18]。术前一般须在CT、立体定向仪或其他神经外科导向系统的协助下，将套管置入肿瘤中，通过套管取活检后，将光纤通过套管置入肿瘤中心部位[19]。一般采用小功率长时间连续输出方式。治疗颅内肿瘤时，应采用由深及浅、渐退辐照方法，力求均匀照射，否则光纤末端易受污染，影响光的输出，降低治疗效果。根据肿瘤大小与深度，可采用单孔或多孔光纤交叉插入肿瘤辐照治疗。肿瘤较大或距皮层较近、单孔活动受限者，适合多孔交叉凝固治疗，以达到肿瘤完全坏死效应。位于重要功能区的肿瘤,可采用前述2D-FLASH序列与功能性MRI技术相结合，可减少或避免对重要功能区的损伤，提高患者的生存质量。
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七、结语
经临床观察，脑肿瘤激光间质内热疗术后患者生存时间比普通手术明显延长[19]。由于利用X线、CT、MRI或其他神经外科导向系统可精确定位，损伤轻，病人痛苦少，并发症少。可用CT、MRI、SPECT、PET等进行术中实时监测及随访。MRI可精确判定热疗的范围及其与重要功能区的位置关系，尤适于脑肿瘤的激光间质内热疗的实时监测。■
作者简介：魏东光(1969-)，男，河北省乐亭县人，山东医科大学附属第一医院神经外科医师，主要从事脑胶质瘤的激光治疗研究。
参考文献：
[1] 陈异鹏，黄邵波，刘干斌，等. 激光神经外科手术[J]. 功能与立体定向神经外科, 1996, 9：57.
[2] Nowak GO, Rentzsch AJ, Teris H, et al. Induced hyperthermia in brain tissue： comparison between contact Nd∶YAG system and automatically controlled high frequency current[J]. Acta Neurochir (Wien), 1990, 1002：76-81.
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[5] Roux FX, Merienne L, Fallet-Bianco L, et al. Stereotaxic laser interstitial thermotherapy. A new atternative in the therapeutic management of some brain turmors[J]. Neurochirurgie, 1992, 38：238-244.
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[14] Kahn T, Schwabe B, Bettag M, et al. Mapping of the cortical motor hand area with functional MR imaging and MR imaging-guided laser induced interstitial thermotherapy of brain tumors, work in process[J]. Radiology, 1996, 200：149-157.
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[16] Dickson JA, Shah SA. Immunologic aspects of hyperthermia[M]. In： Storm FK, ed. Hyperthermia in canur therapy. Boston： Hall Med, 1983.
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[18] 陈增谦，吴思恩，陈兆秋，等. 立体定向引导激光治疗脑肿瘤临床研究[J]. 中国激光医学杂志, 1995, 4：84-86.
[19] 朱树干，魏东光，田素臣，等. CT引导下垂体瘤半导体激光间质内热疗[J]. 中国激光医学杂志, 1998, 7：180.
收稿日期：1998-06-12, http://www.100md.com