病毒感染与再生障碍性贫血
作者：白融 刘文励
单位：同济医科大学附属同济医院内科*
关键词：感染/病毒；贫血，再生障碍性；诊断与治疗
临床血液学杂志990318 病毒感染被认为是再生障碍性贫血(再障，aplastic anemia, AA)的常见病因之一，但两者之间的关系至今仍不十分清楚。本文以几种目前认为与再障关系较大的病毒为例，复习文献，就上述问题作一综述，以求反映在这一方面研究中的一些新观点、新进展，并引起临床医生的重视。
1 病毒感染与再障之间的关系
1.1 肝炎病毒 Lorenz于1955年首次报道了一例病毒性肝炎4周后发生严重再生障碍性贫血的病人，随后又有人提出了“肝炎相关性再障”(hepatitis associated aplastic anemia,HAAA)与“肝炎-再障综合征”的概念。在临床上，从感染肝炎病毒至发生骨髓造血抑制的潜伏期约6～12周，最长者可在确诊肝炎后>1.5年；而大多数的HAAA是发生在急性肝炎的恢复期。HAAA多见于18～22岁的年轻肝炎患者，男女比例为2～4∶1；据调查，HAAA占再障总发病人数的比例，在东、西方国家分别为4%～10%和2%～5%，这可能与病毒性肝炎在上述地区间发病率的差异有关。在发生HAAA的病人，肝炎的临床表现多不十分严重，但与其它原因引起的再障相比，HAAA的治疗效果及预后均较差〔1〕。是否每一种肝炎病毒都能致再障呢?早年对多次全世界范围内的甲型、乙型肝炎大流行作过回顾性或前瞻性分析，并未发现与之相关的再障发病率的上升。结合近几年的数项临床观察结果，目前认为甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)感染与HAAA关系不大。泰国的一项研究甚至指出，在那些曾被认为是由HAV感染引起HAAA的病人，其血清学检查获得的HAV阳性指标(如抗HAV-IgG或抗HAV-IgM阳性)可能是另一种致再障病因(如后述的人类微小病毒B19)的替代标志物〔2〕。1983年后Jerome等人提出HAAA主要由非甲非乙型肝炎病毒(HNANBV)引起，但随着非甲非乙型肝炎被分为丙型肝炎与戊型肝炎，特别是对丙肝病毒(HCV)的深入研究，又显示再障与HCV的关系更为密切，有报告提出80%的HAAA为感染HCV所致〔3〕。但与上述意见相悖，最近的几项研究，包括对再障病人血清、骨髓中的抗HCV及HCV-RNA检测，均未能证实HCV与再障之间的明确关系。例如Pol等人以ELISA法检查血中抗HCV为指标，对比HAAA与其它原因所致再障病人中HCV的感染率，发现二者之间差异无统计学意义。为此，HCV与HAAA的关系尚待进一步研究。在1996年Zaidi、Byrnes等〔4，5〕连续报道了两例与庚型肝炎病毒(HGV)感染有关的再障病人，这两例患者均符合HAAA的诊断，在其血标本中检测到了抗HGV或HGV-RNA，而其它肝炎病毒的血清学指标全为阴性。在Kein的研究中发现“特发性再障”与HAAA患者之间HGV感染率差异无显著性，推测HGV所致再障可以没有病毒性肝炎的临床表现，进一步提示部分“特发性再障”可能与感染HGV有关〔6〕。但最近的报告又否定了HGV作为再障病因的可能性〔7，8〕。由此可见，虽然HAAA的名称已被沿用了数十年，关于数种肝炎病毒导致的再障也均有多宗病例报告，但要能够证实任何一种肝炎病毒与再障之间明确的因果关系，尚须进行大样本的流行病学调查。
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1.2 巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV) 再生障碍性贫血被列入“巨细胞病毒相关疾病(CMV associated diseases)”之中〔9〕，现在也已成功建立了“巨细胞病毒相关再障(CMV-AA)”的动物模型。因此，CMV感染能对骨髓造血产生抑制是较为明确的。但直至目前，在人类健康个体急性感染CMV后发生再生障碍性贫血的病例却未见有报道，而器官移植(包括肾移植、肝移植、心脏移植、骨髓移植)术后所发生的CMV-AA却越来越受到重视〔10，11〕。在这些病人的血中能检测到CMV病毒颗粒，在其骨髓中(包括移植骨髓)能用PCR法检测到CMV-DNA，甚至在动物接种后能够分离出CMV病毒株〔10〕。鉴于器官移植术后病人均有不同程度的免疫抑制，故而推测CMV-AA的发生与个体的免疫功能状况有关，或许应该将这种情况下发生的CMV感染及CMV-AA视为器官移植术后的条件致病病原感染。
1.3 Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV) EBV感染后发生再生障碍性贫血的报告已为数不少，并常伴有其它系统的表现，如肺炎、脉络膜炎或中枢神经系统症状，有时甚为严重而使医生忽略了再障的存在。在造血系统疾病的实验室研究中，常利用EBV诱导B淋巴细胞发生转化而在体外获得“确立细胞株(establish cell line)”，这也从一个侧面证实了EBV对骨髓造血确有不良影响。
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1.4 人类微小病毒B19(human pavovirus B19，HPVB19) HPVB19是目前已知唯一对人类有致病性的微小病毒，它与骨髓造血障碍之间的关系现在颇受重视。研究已证实HPVB19对骨髓组织有高度亲和性，在有潜在溶血危险(如镰刀细胞性贫血、地中海贫血等)的病人感染HPVB19后常常发生“纯红细胞性再生障碍性贫血”；而在免疫功能不健全者HPVB19的感染则可能引起严重的全血细胞减少(重型再障)〔12〕。与CMV感染相似，HPVB19感染也常见于一些接受器官移植的病人。例如在因“暴发性肝功能衰竭”而接受肝移植的患者，术后再障的发病率较高。长期以来这种再障被认为与引起肝功能衰竭的肝炎病毒有关，而将其视为HAAA的一种特殊情况；然而对这些病人及其它一些HAAA病人的血清、骨髓分别用ELISA法或PCR法检测抗HPVB19-IgM及HPVB19-DNA，发现HPVB19的感染率相当高。从统计学上分析，在这些HAAA病人中，肝炎病毒与再障的相关性远低于HPVB19与再障的相关性〔13〕。据此有人认为，HPVB19可能是另一种迄今为止尚未被完全认识的嗜肝病毒，它的感染能够导致类似肝炎的临床表现并使某些肝炎病毒的血清学检查呈现假阳性，HPVB19可能才是“HAAA”的真正病原〔14〕；更有人提出对所有慢性贫血的病人都有必要进行有关HPVB19的检查〔15〕。
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2 有关发病机制
再生障碍性贫血的发病机理包括造血干细胞受损、免疫系统功能异常及骨髓微环境破坏，目前认为病毒感染所致再障的发生与上述三者都有关系。①在病毒感染所致再障的某些病人的外周血、骨髓中，经流式细胞仪分析发现CD+8T细胞数量明显增加而CD+4T细胞数量则低于正常人，致CD+4/CD+8比例失调〔1〕；同时活性T细胞释放出畸变的γ-干扰素(aberrant INF-γ)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)及淋巴毒素α(LT-α)〔16〕，这些细胞因子诱导骨髓中CD+34细胞表达出高水平的Fas抗原(Fas-Ag)。Fas-Ag是细胞凋亡的一个信使，它在骨髓中的表达一使细胞毒性T细胞对自身造血干细胞造成杀伤；二使骨髓对另一种淋巴因子——克隆抑制因子(clonal inhibitory factor,CIF)表现出高度敏感性，从而引起造血障碍〔17〕。②白细胞介素-6(IL-6)是骨髓造血过程中的一种重要正调控因子，但在病毒感染后，骨髓基质中的成纤维细胞内用于合成IL-6的mRNA贮存降低，IL-6蛋白质生成减少〔18〕；加上另一些基质细胞的功能受到病毒影响，从而使骨髓造血微环境遭到破坏。CMV还能通过干扰干细胞因子(stem cell factor,SCF)的表达而致基质功能不良〔19〕。当有上述分子水平的变化时，有时尚未能发现这些病人骨髓基质细胞数量的减少或具体病灶的存在〔19〕。③早在1955年就有人提出，骨髓与肝脏在胚胎发生学上是同源的。由于肝炎病毒的生物学特性，它们在致肝细胞损伤的同时亦可能使造血干细胞受累(染色体畸变)，以致发生HAAA。但在发生HAAA时并无其它同一起源器官受累的证据，因此这一论点在后来的研究中已很少被提及。④EBV感染会使骨髓中出现组织相容性为HLA-DRB1.0405的T淋巴细胞，这种细胞毒性T细胞会攻击自身的造血干细胞〔20〕。⑤CMV可使红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的基因“失调节”或“正向调节失灵”，而导致Epo不能正常地生成及发挥作用，参与再障的发生〔9〕。⑥HPVB19只能在红细胞系统的干细胞内复制，这是由该病毒的细胞受体——红细胞糖苷酯的组织分布特性所决定的〔12〕。因此HPVB19感染引起“纯红细胞性再障”多见；但这也并非是其致骨髓造血抑制的唯一机制，HPVB19感染尚能使骨髓中血小板相关免疫球蛋白IgG(platelet associated IgG,PA-IgG)的含量明显升高而致外周血血小板数量减少。
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3 治疗问题
病毒感染所致再生障碍性贫血的治疗原则和措施与特发性再障基本相同，此处仅强调一下关于抗病毒治疗的问题。对于由CMV、EBV、HPVB19等引起的再生障碍性贫血，目前认为应行抗病毒治疗〔21〕。阿昔洛韦曾是常用药物，而现在国外应用较多的是更昔洛韦(ganciclovir,GCV)，它具有良好的清除病毒的作用，但应强调早期、坚持用药，一般应在病毒血症的初期即给药，对上述病毒有潜在感染危险者(如器官移植术后病人)甚至可以预防性治疗，疗程持续3～4周〔22〕。在Bacigalu观察的病例中，病毒血症转阴率在GCV治疗2周后为56%，2个月后为100%〔23〕。但是近来也已经发现了耐GCV的CMV病毒株，为临床工作带来了新的困难〔21，24〕。α、γ干扰素因有抗增殖、抗纤维化作用曾被用于治疗慢性粒细胞白血病、肝炎后肝硬化等，但最近的一项研究却发现它们有引起骨髓增生减低及纤维化的可能，因此不适用于病毒感染所致再障的抗病毒治疗。
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总之，虽然对病毒感染所致再生障碍性贫血的发生、发展及其诊断治疗有了一定的研究，但尚有许多问题不完全清楚甚至完全不清楚，亟待从基础与临床两方面进一步深入探索。
*邮政编码：武汉，430030
参考文献
[1] Kevin EB, John T, Jonn AB, et al. Hepatitis-associated aplastic anemia. N Engl J Med,1997,336:1059～1064
[2] Issaragrisil S, Kaufman D, Thongput A, et al. Association of seropositivity for hepatitis viruses and aplastic anemia in Thailand. Hepatology.1997,25:1255～1257
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[10] Sakamaki H, Yuasa K, Goto H, et al. Comparison of cytomegalovirus (CMV) antigenemia and CMV in bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of CMV pulmonary infection after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant,1997,20(2):143～147
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1998-09-28 收稿 1999-01-05 修回, http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属同济医院内科*
关键词：感染/病毒；贫血，再生障碍性；诊断与治疗
临床血液学杂志990318 病毒感染被认为是再生障碍性贫血(再障，aplastic anemia, AA)的常见病因之一，但两者之间的关系至今仍不十分清楚。本文以几种目前认为与再障关系较大的病毒为例，复习文献，就上述问题作一综述，以求反映在这一方面研究中的一些新观点、新进展，并引起临床医生的重视。
1 病毒感染与再障之间的关系
1.1 肝炎病毒 Lorenz于1955年首次报道了一例病毒性肝炎4周后发生严重再生障碍性贫血的病人，随后又有人提出了“肝炎相关性再障”(hepatitis associated aplastic anemia,HAAA)与“肝炎-再障综合征”的概念。在临床上，从感染肝炎病毒至发生骨髓造血抑制的潜伏期约6～12周，最长者可在确诊肝炎后>1.5年；而大多数的HAAA是发生在急性肝炎的恢复期。HAAA多见于18～22岁的年轻肝炎患者，男女比例为2～4∶1；据调查，HAAA占再障总发病人数的比例，在东、西方国家分别为4%～10%和2%～5%，这可能与病毒性肝炎在上述地区间发病率的差异有关。在发生HAAA的病人，肝炎的临床表现多不十分严重，但与其它原因引起的再障相比，HAAA的治疗效果及预后均较差〔1〕。是否每一种肝炎病毒都能致再障呢?早年对多次全世界范围内的甲型、乙型肝炎大流行作过回顾性或前瞻性分析，并未发现与之相关的再障发病率的上升。结合近几年的数项临床观察结果，目前认为甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)感染与HAAA关系不大。泰国的一项研究甚至指出，在那些曾被认为是由HAV感染引起HAAA的病人，其血清学检查获得的HAV阳性指标(如抗HAV-IgG或抗HAV-IgM阳性)可能是另一种致再障病因(如后述的人类微小病毒B19)的替代标志物〔2〕。1983年后Jerome等人提出HAAA主要由非甲非乙型肝炎病毒(HNANBV)引起，但随着非甲非乙型肝炎被分为丙型肝炎与戊型肝炎，特别是对丙肝病毒(HCV)的深入研究，又显示再障与HCV的关系更为密切，有报告提出80%的HAAA为感染HCV所致〔3〕。但与上述意见相悖，最近的几项研究，包括对再障病人血清、骨髓中的抗HCV及HCV-RNA检测，均未能证实HCV与再障之间的明确关系。例如Pol等人以ELISA法检查血中抗HCV为指标，对比HAAA与其它原因所致再障病人中HCV的感染率，发现二者之间差异无统计学意义。为此，HCV与HAAA的关系尚待进一步研究。在1996年Zaidi、Byrnes等〔4，5〕连续报道了两例与庚型肝炎病毒(HGV)感染有关的再障病人，这两例患者均符合HAAA的诊断，在其血标本中检测到了抗HGV或HGV-RNA，而其它肝炎病毒的血清学指标全为阴性。在Kein的研究中发现“特发性再障”与HAAA患者之间HGV感染率差异无显著性，推测HGV所致再障可以没有病毒性肝炎的临床表现，进一步提示部分“特发性再障”可能与感染HGV有关〔6〕。但最近的报告又否定了HGV作为再障病因的可能性〔7，8〕。由此可见，虽然HAAA的名称已被沿用了数十年，关于数种肝炎病毒导致的再障也均有多宗病例报告，但要能够证实任何一种肝炎病毒与再障之间明确的因果关系，尚须进行大样本的流行病学调查。
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1.2 巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV) 再生障碍性贫血被列入“巨细胞病毒相关疾病(CMV associated diseases)”之中〔9〕，现在也已成功建立了“巨细胞病毒相关再障(CMV-AA)”的动物模型。因此，CMV感染能对骨髓造血产生抑制是较为明确的。但直至目前，在人类健康个体急性感染CMV后发生再生障碍性贫血的病例却未见有报道，而器官移植(包括肾移植、肝移植、心脏移植、骨髓移植)术后所发生的CMV-AA却越来越受到重视〔10，11〕。在这些病人的血中能检测到CMV病毒颗粒，在其骨髓中(包括移植骨髓)能用PCR法检测到CMV-DNA，甚至在动物接种后能够分离出CMV病毒株〔10〕。鉴于器官移植术后病人均有不同程度的免疫抑制，故而推测CMV-AA的发生与个体的免疫功能状况有关，或许应该将这种情况下发生的CMV感染及CMV-AA视为器官移植术后的条件致病病原感染。
1.3 Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV) EBV感染后发生再生障碍性贫血的报告已为数不少，并常伴有其它系统的表现，如肺炎、脉络膜炎或中枢神经系统症状，有时甚为严重而使医生忽略了再障的存在。在造血系统疾病的实验室研究中，常利用EBV诱导B淋巴细胞发生转化而在体外获得“确立细胞株(establish cell line)”，这也从一个侧面证实了EBV对骨髓造血确有不良影响。
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1.4 人类微小病毒B19(human pavovirus B19，HPVB19) HPVB19是目前已知唯一对人类有致病性的微小病毒，它与骨髓造血障碍之间的关系现在颇受重视。研究已证实HPVB19对骨髓组织有高度亲和性，在有潜在溶血危险(如镰刀细胞性贫血、地中海贫血等)的病人感染HPVB19后常常发生“纯红细胞性再生障碍性贫血”；而在免疫功能不健全者HPVB19的感染则可能引起严重的全血细胞减少(重型再障)〔12〕。与CMV感染相似，HPVB19感染也常见于一些接受器官移植的病人。例如在因“暴发性肝功能衰竭”而接受肝移植的患者，术后再障的发病率较高。长期以来这种再障被认为与引起肝功能衰竭的肝炎病毒有关，而将其视为HAAA的一种特殊情况；然而对这些病人及其它一些HAAA病人的血清、骨髓分别用ELISA法或PCR法检测抗HPVB19-IgM及HPVB19-DNA，发现HPVB19的感染率相当高。从统计学上分析，在这些HAAA病人中，肝炎病毒与再障的相关性远低于HPVB19与再障的相关性〔13〕。据此有人认为，HPVB19可能是另一种迄今为止尚未被完全认识的嗜肝病毒，它的感染能够导致类似肝炎的临床表现并使某些肝炎病毒的血清学检查呈现假阳性，HPVB19可能才是“HAAA”的真正病原〔14〕；更有人提出对所有慢性贫血的病人都有必要进行有关HPVB19的检查〔15〕。
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2 有关发病机制
再生障碍性贫血的发病机理包括造血干细胞受损、免疫系统功能异常及骨髓微环境破坏，目前认为病毒感染所致再障的发生与上述三者都有关系。①在病毒感染所致再障的某些病人的外周血、骨髓中，经流式细胞仪分析发现CD+8T细胞数量明显增加而CD+4T细胞数量则低于正常人，致CD+4/CD+8比例失调〔1〕；同时活性T细胞释放出畸变的γ-干扰素(aberrant INF-γ)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)及淋巴毒素α(LT-α)〔16〕，这些细胞因子诱导骨髓中CD+34细胞表达出高水平的Fas抗原(Fas-Ag)。Fas-Ag是细胞凋亡的一个信使，它在骨髓中的表达一使细胞毒性T细胞对自身造血干细胞造成杀伤；二使骨髓对另一种淋巴因子——克隆抑制因子(clonal inhibitory factor,CIF)表现出高度敏感性，从而引起造血障碍〔17〕。②白细胞介素-6(IL-6)是骨髓造血过程中的一种重要正调控因子，但在病毒感染后，骨髓基质中的成纤维细胞内用于合成IL-6的mRNA贮存降低，IL-6蛋白质生成减少〔18〕；加上另一些基质细胞的功能受到病毒影响，从而使骨髓造血微环境遭到破坏。CMV还能通过干扰干细胞因子(stem cell factor,SCF)的表达而致基质功能不良〔19〕。当有上述分子水平的变化时，有时尚未能发现这些病人骨髓基质细胞数量的减少或具体病灶的存在〔19〕。③早在1955年就有人提出，骨髓与肝脏在胚胎发生学上是同源的。由于肝炎病毒的生物学特性，它们在致肝细胞损伤的同时亦可能使造血干细胞受累(染色体畸变)，以致发生HAAA。但在发生HAAA时并无其它同一起源器官受累的证据，因此这一论点在后来的研究中已很少被提及。④EBV感染会使骨髓中出现组织相容性为HLA-DRB1.0405的T淋巴细胞，这种细胞毒性T细胞会攻击自身的造血干细胞〔20〕。⑤CMV可使红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的基因“失调节”或“正向调节失灵”，而导致Epo不能正常地生成及发挥作用，参与再障的发生〔9〕。⑥HPVB19只能在红细胞系统的干细胞内复制，这是由该病毒的细胞受体——红细胞糖苷酯的组织分布特性所决定的〔12〕。因此HPVB19感染引起“纯红细胞性再障”多见；但这也并非是其致骨髓造血抑制的唯一机制，HPVB19感染尚能使骨髓中血小板相关免疫球蛋白IgG(platelet associated IgG,PA-IgG)的含量明显升高而致外周血血小板数量减少。
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3 治疗问题
病毒感染所致再生障碍性贫血的治疗原则和措施与特发性再障基本相同，此处仅强调一下关于抗病毒治疗的问题。对于由CMV、EBV、HPVB19等引起的再生障碍性贫血，目前认为应行抗病毒治疗〔21〕。阿昔洛韦曾是常用药物，而现在国外应用较多的是更昔洛韦(ganciclovir,GCV)，它具有良好的清除病毒的作用，但应强调早期、坚持用药，一般应在病毒血症的初期即给药，对上述病毒有潜在感染危险者(如器官移植术后病人)甚至可以预防性治疗，疗程持续3～4周〔22〕。在Bacigalu观察的病例中，病毒血症转阴率在GCV治疗2周后为56%，2个月后为100%〔23〕。但是近来也已经发现了耐GCV的CMV病毒株，为临床工作带来了新的困难〔21，24〕。α、γ干扰素因有抗增殖、抗纤维化作用曾被用于治疗慢性粒细胞白血病、肝炎后肝硬化等，但最近的一项研究却发现它们有引起骨髓增生减低及纤维化的可能，因此不适用于病毒感染所致再障的抗病毒治疗。
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1998-09-28 收稿 1999-01-05 修回, http://www.100md.com
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