二磷酸果糖对老年大鼠缺血性急性肾功能衰竭的防护作用
作者:李丽英 王海燕 石建华 田 莉
单位:100034北京医科大学肾脏疾病研究所(石建华为进修医师,田莉为实习医师)
关键词:肾功能衰竭,急性 二磷酸果糖;再灌流;动物,实验
940103.htm 摘要 缺血/再灌引起细胞线粒体功能明显减退,三磷酸腺昔(ATP)合成减少,是导致急性肾功能 衰竭(ARF)的重要因素之一。老年肾对缺血/再灌损伤敏感,易发生ARF,且预后差。已知1,6二磷酸果糖(FDP)对心、脑缺血损伤有保护作用。我们通过观察FDP对不同年龄组缺血性ARF大鼠的肾功能、线粒体功能的影响,发现FDP对其肾功能(菊糖清除率Cln)和线粒体功能(ATP合成量)确有保护作用,且对老年大鼠的防护作用优于对青年大鼠的作用。提示FDP对老年肾脏缺血性损伤有特殊意义。
急性缺血时,肾皮质线粒体三磷酸腺苷(ATP)合成量减少,依赖供能的膜离子转运系统功能低下;再灌后大量活性氧对膜进一步损伤,已公认为急性缺血性肾衰(AIRF)的重要病因之一[1]。本室以往的工作已证实老年大鼠肾皮质线粒体ATP合成量较青年鼠低,并有形态学异常。药理研究表明1,6-二磷酸果糖(FDP)能加速缺血缺氧时的糖代谢,从而使细胞内高能磷酸池聚增M。故本实验观察FDP对不同年龄组AIRF大鼠的肾功能、肾线粒体ATP合成量等多种指标的影响,旨在了解FDP对老年大鼠AIRF的保护作用及其作用机制。
, 百拇医药
材料与方法
一、材料
雄性Wister大鼠:青年鼠19只(2~3月龄,体重300~450g),随机分为治疗组9只,对照组10只;老年鼠21只(26~27月龄,体重500~700g,随机分为治疗组11只,对照组10只。所有大鼠实验前均经普通喂养、自由饮水2周以上。
二、方法
1.模型建立及给药方法:大鼠经夹闭双侧肾动脉45分钟,开夹再灌90分钟,以造成肾脏急性缺血性损伤模型。治疗组于夹闭前10分钟开始,2小时内分10次静脉注射0.5%FDP,总量为50mg/100g。对照组给予等量5%葡萄糖溶液。
2.取材:股动脉插管取血;膀眺造瘘留尿。精密输液泵(2ml/h)连续输入4%菊糖(In)与l%对氨马尿酸(PAH)的等量混合液,平衡45分钟后开始分别留取30、60分钟及夹闭后再灌30、60、90分钟的尿,其间取血,待测菊糖清除率(Cin)、PAH清除率(CpH)及尿钠。将前两个数据取均值作为自身正常对照。
, 百拇医药
再灌90分钟后,取肾组织测肾皮质线粒体ATP合成量。
三、观察指标
1.Cin(代表肾小球滤过率):葱酮法。以缺血后下降百分数作为统计指标。
2.C(代表肾血流量):重氮比色法。以缺血后下降百分数作统计指标。
3.尿钠:用原子吸收光谱法测定。
4.肾皮质线粒体ATP合成量测定:采用本室方法(生物发光法)。
四、药物及试剂来源
FDP为意大利Esafosfina公司产品;ATP钠盐及ADP钠盐为Boehrlnger Mann一heim公司产品;钠标准液购自国家物质计量局,余为国产分析纯试剂。
, 百拇医药
五、数据处理
应用通用统计软件SSPC Sp+System,选择析因方差分析及下检验,a=0.05。
结 果
一、Cin及Cau
缺血/再灌后大鼠Cin及Cpah均下降,且老年大鼠较青年大鼠下降的程度大(p<0.05)。而青年鼠Cin,和CpAH均随再灌时间延长有自行恢复的倾向,再灌90分钟后q。和Cpnn分别可恢复到原水平的40.1%和33.7%;老年组无恢复。提示:老年大鼠肾功能对缺血损伤较青年鼠更敏感,损伤更严重 (表1)
表1 两组大鼠缺血/再灌后CIn,CPAH的变化(ml/s×102,±s) 组别
, 百拇医药
鼠数
CIn
CPAH
青年组
缺血前
8
4.38±1.61
21.11±4.42
缺血/再灌
30min
6
0.45±0.17
, 百拇医药
1.67±0.84
60min
8
1.03±0.51
3.74±2.68
90min
8
1.75±0.79
7.12±4.04
老年组
缺血前
10
1.78±0.25
, 百拇医药
21.60±4.90
缺血/再灌
30min
6
0.15±0.05*
1.50±0.60
60min
10
0.51±0.22
2.53±0.79
90min
8
, 百拇医药 0.24±0.12*
0.87±0.42
注:老年组与青年组比较 *P<0.05 用FDP、治疗后大鼠C。及CPan均有明 显恢复。青年组于再灌90分钟时C。已达到 原水平的94%,老年组q。达到52%(表2)。 但若扣除青年鼠C、C的自主恢复值 后,老年组用药后再灌90分钟时C。的绝对 值是青年鼠的1.5倍;且老年组在再灌90分钟时C。已达到其最低水平(再灌30分钟时)的6倍,而青年鼠仅为3.5倍。
表2 FDP治疗的各组大鼠缺血/再灌后CIn,CPAH的变化(ml/s×102,±s) 组别
鼠数
, 百拇医药 CIn
鼠数
CPAH
青年组
缺血前
8
2.62±0.58
9
18.18±4.39
缺血/再灌
30min
6
0.70±0.3
, 百拇医药
5
.4.34±0.18
60min
8
0.95±0.53
9
2.92±1.57
90min
8
2.47±0.58
9
4.56±1.72
老年组
, http://www.100md.com
缺血前
9
2.46±0.63
9
18.18±4.39
缺血/再灌
30min
6
0.22±0.07*
5
4.34±0.18
60min
9
, 百拇医药
0.50±0.18
9
2.92±1.57
90min
9
1.29±0.42
9
4.56±1.72*
注:老年组与青年组比较 *P<0.05 **P<0.01 二、尿钠
如表3所示,缺血/再灌后各组大鼠尿钠水平均升高,虽然治疗组较对照组尿钠水平有所降低,但仍高于其缺血前尿钠水平,表明此过程造成的肾小管功能损伤较重,且在短期内不恢复,治疗无效。
, 百拇医药
表3 各组大鼠急性缺血前,后的尿钠(mmol/L,±s) 组别
鼠数
尿钠
鼠数
尿钠
治疗组
对照组
青年组
缺血前
6
6.0±2.9
, 百拇医药 8
5.2±3.1
缺血/再灌
30min
3
38.6±16.5
2
25.8±11.7
60min
6
35.7±6.4
5
46.5±7.6
, http://www.100md.com
90min
6
25.3±10.7*
7
51.6±6.9
老年组
缺血前
7
5.0±4.1
5
8.5±3.8
缺血/再灌
30min
, 百拇医药
2
58.2±31.8*
1
69.0±0.0
60min
6
56.3±8.7
4
43.5±7.4
90min
6
42.0±9.8
4
, 百拇医药
69.1±10.9
注:与对照组比较 *P<0.05 三、肾皮质线粒体ATP合成量
青年、老年治疗组肾皮质线粒体ATP合 成量(分别为609+ 145, 569+77nmol/g)均 较对照组(3s9+97, 338+61nmol/g)显著增 高(p<0.l5),而青年组与老年组之间ATP合 成量无显著差异。且老年鼠ATP合成量增加 68%,青年鼠增加57%。
讨 论
急性缺血引起细胞损伤,表现为肾内 ATP含量显著降低。随着缺血时间延长,肾 内ATP含量及总腺苛库TAN(ATP +ADP +AMP)持续下降,肾功能亦相应恶化,而维 持一定的TAN水平和迅速恢复ATP含量是 决定缺血后肾功能恢复的主要因素[4]。对缺血 组织或器官给予能量支持,以保护其功能方面 的研究,早在70年代就已开展。首先选用的 能量支持剂为ATP一MgCl2,防护效果较明显 [5]。后发现给予ADP、AMP等核昔对缺血组 织或器官也有保护作用,且ATP-MgCl2与AMp、MgCl2的防护效果无差异[6],提示维持 缺血期细胞内核苛的水平便可减少细胞的损 伤。另一类能量支持剂是FDP,FDP为常用 于脑、心脏、肝脏的缺血损伤的防护[7]。FDP 对缺血损伤的保护机制有以下方面:(1)FDP 是无氧酵解过程中的限速酶——磷酸果糖激酶 (PFK)、丙酮酸激酶的激动剂,且是PFK的 底物。(2)FDP可防止中性白细胞中超氧化物 和过氧化氢的形成。(3)FDP可增加红细胞内 二磷酸甘油酸含量,增加红细胞的变形性,从 而降低血液的粘滞性,以利于缺血后的血液循 环及组织获氧。(4)lmol外源性FDP经无氧 酵解可产生4moI ATP,较lmol葡萄糖酵解 多产生2moI ATp[3]。
, http://www.100md.com
本组结果显示:用FDP治疗的大鼠、其 肾功能(C、CPn)、肾皮质线粒体合成ATP 的功能均有所改善。这证实了FDP的治疗作 用,但Qn的恢复与CPau的恢复有不平行倾 向(即:Cin的恢复优于Cpah),可能是参与肾 脏自由调节的血管活性物质的作用结果[8]。参 与肾脏自主调节的物质有血管紧张素系统,内 皮素及内皮舒张因子等,其在FDP治疗时自 主调节肾脏的机制还有待干进一步探讨。
缺血再灌时产生大量氧自由基,通过生物 膜的脂质过氧化损伤[9],进而造成线粒体的氧 化磷酸化障碍。而肾小管重吸收钠的功能依赖 于完整的小管上皮细胞和功能完善的钠泵系 统。缺血/再灌后小管上皮细胞及功能的修复在短时间里不可能完善,故尿钠的恢复不明显。本组结果亦显示:大鼠尿钠量仍维持在较高水平。
临床资料表明:老年病人较青年病人易发生急性肾功能衰竭[10],且一旦发生ARF,常恢复慢、预后差。本实验显示:缺血/再灌损伤时,老年组Cin,显著低于青年组,尿钠明显高于青年组,且青年鼠Cin、C,有自主恢复倾向,而老年鼠无恢复。表明在同等损伤条件下,老年组的肾小球及小管功能损伤更严重,应用FDP后青老年大鼠的各项指标均呈良好反应。提示FDP具有临床应用价值。对老年鼠FDP还具有独到的益处:(1)应用FDP后老年鼠肾皮质线粒体合成ATP量的增加高于青年鼠(68%比57%)。(2)应用FDP后老年鼠Cin,恢复的速率高于青年鼠。本室匕往的资料证实:正常老年鼠肾皮质线粒体ATP含量较青年鼠低,并伴形态异常。表明老年鼠的能量供给处于低水平,这可能与老年鼠对FDP呈良好反应有关。
, 百拇医药
综上所述: FDP主要通过促进肾内ATP合成、而显著改善AIRF大鼠的肾小球滤过率和肾血流量,并能改善肾小管功能,减少尿钠排出,且对老年鼠AIRF的防洽效果更好。从而为临床应用FDP防治AIRF,特别是老年AIRF提供了实验依据。
本课题为卫生部基金资助项目
参考文献
1 Bore PJ,Papatheofanis I,Sells RA ATP regeneration and function in the rat kidnev following warm ischemia Transplantation,1979,27 :235
2 watts R Webb MD。Ncw Odeans La Metabolic effectS Of FDP in hypoxic and ischemic states Thorac Cardiovase Surg, l984,88:863
, 百拇医药
3 Avison MJ.Van Waarde A.Stromsh ME,et aL Metabolic aItcrations in the kidney during ischcmL acute renal failure Semin Nephrol,l989 Mar,a(1):98
4 Harkema JM, Chaudrv IM Magnesium-adenosine triphosph ate in the treatmcnt of shock.ischemia,and sepsis Crit Care Med 1992 20:263
5 Siegel NJ,Glazier WB,Chaudry IH,et al. Enhanced re coverv from acute renal failure by the postischemic infu- sion of adenine nucleotides and megnesium chloride in rats.KI,1980.17:338.
, http://www.100md.com
6 LeBlanc MH, Farias LA, Markov AK, et al.Fructosel.6diphosphate, when given five mintes afterinjury, does not ameliorate hypoxic ischemic injury tothe central nervous in the ncwborn pig. Bio Neonate,1991.59 : 98.
7 Ballcrmann BJ, Zeidel ML, Cunning ME. et al.Vasoactive peptides and the kidney. In Brenner BM,Rector FC eds. The kidney. vol l. 4th ed, PhiladelphiaSaunders. 1991.510-524.
8 Mohaupt M,Kramer HJ.Acute ischcm renal failure, review of experimental studies on pathophsiology and potential pretetine lnt Errntions Renal Failure。 1989一1990,1147:177-185.
9王二军,李晓玫,王海燕,等,老年急性肾功能衰竭病人的临 床特点,中华医学会第三次全国肾脏病学术会议论文汇编。 1991.241。
(收稿:1993-07-14 修回:1993-09-25), 百拇医药
单位:100034北京医科大学肾脏疾病研究所(石建华为进修医师,田莉为实习医师)
关键词:肾功能衰竭,急性 二磷酸果糖;再灌流;动物,实验
940103.htm 摘要 缺血/再灌引起细胞线粒体功能明显减退,三磷酸腺昔(ATP)合成减少,是导致急性肾功能 衰竭(ARF)的重要因素之一。老年肾对缺血/再灌损伤敏感,易发生ARF,且预后差。已知1,6二磷酸果糖(FDP)对心、脑缺血损伤有保护作用。我们通过观察FDP对不同年龄组缺血性ARF大鼠的肾功能、线粒体功能的影响,发现FDP对其肾功能(菊糖清除率Cln)和线粒体功能(ATP合成量)确有保护作用,且对老年大鼠的防护作用优于对青年大鼠的作用。提示FDP对老年肾脏缺血性损伤有特殊意义。
急性缺血时,肾皮质线粒体三磷酸腺苷(ATP)合成量减少,依赖供能的膜离子转运系统功能低下;再灌后大量活性氧对膜进一步损伤,已公认为急性缺血性肾衰(AIRF)的重要病因之一[1]。本室以往的工作已证实老年大鼠肾皮质线粒体ATP合成量较青年鼠低,并有形态学异常。药理研究表明1,6-二磷酸果糖(FDP)能加速缺血缺氧时的糖代谢,从而使细胞内高能磷酸池聚增M。故本实验观察FDP对不同年龄组AIRF大鼠的肾功能、肾线粒体ATP合成量等多种指标的影响,旨在了解FDP对老年大鼠AIRF的保护作用及其作用机制。
, 百拇医药
材料与方法
一、材料
雄性Wister大鼠:青年鼠19只(2~3月龄,体重300~450g),随机分为治疗组9只,对照组10只;老年鼠21只(26~27月龄,体重500~700g,随机分为治疗组11只,对照组10只。所有大鼠实验前均经普通喂养、自由饮水2周以上。
二、方法
1.模型建立及给药方法:大鼠经夹闭双侧肾动脉45分钟,开夹再灌90分钟,以造成肾脏急性缺血性损伤模型。治疗组于夹闭前10分钟开始,2小时内分10次静脉注射0.5%FDP,总量为50mg/100g。对照组给予等量5%葡萄糖溶液。
2.取材:股动脉插管取血;膀眺造瘘留尿。精密输液泵(2ml/h)连续输入4%菊糖(In)与l%对氨马尿酸(PAH)的等量混合液,平衡45分钟后开始分别留取30、60分钟及夹闭后再灌30、60、90分钟的尿,其间取血,待测菊糖清除率(Cin)、PAH清除率(CpH)及尿钠。将前两个数据取均值作为自身正常对照。
, 百拇医药
再灌90分钟后,取肾组织测肾皮质线粒体ATP合成量。
三、观察指标
1.Cin(代表肾小球滤过率):葱酮法。以缺血后下降百分数作为统计指标。
2.C(代表肾血流量):重氮比色法。以缺血后下降百分数作统计指标。
3.尿钠:用原子吸收光谱法测定。
4.肾皮质线粒体ATP合成量测定:采用本室方法(生物发光法)。
四、药物及试剂来源
FDP为意大利Esafosfina公司产品;ATP钠盐及ADP钠盐为Boehrlnger Mann一heim公司产品;钠标准液购自国家物质计量局,余为国产分析纯试剂。
, 百拇医药
五、数据处理
应用通用统计软件SSPC Sp+System,选择析因方差分析及下检验,a=0.05。
结 果
一、Cin及Cau
缺血/再灌后大鼠Cin及Cpah均下降,且老年大鼠较青年大鼠下降的程度大(p<0.05)。而青年鼠Cin,和CpAH均随再灌时间延长有自行恢复的倾向,再灌90分钟后q。和Cpnn分别可恢复到原水平的40.1%和33.7%;老年组无恢复。提示:老年大鼠肾功能对缺血损伤较青年鼠更敏感,损伤更严重 (表1)
表1 两组大鼠缺血/再灌后CIn,CPAH的变化(ml/s×102,±s) 组别
, 百拇医药
鼠数
CIn
CPAH
青年组
缺血前
8
4.38±1.61
21.11±4.42
缺血/再灌
30min
6
0.45±0.17
, 百拇医药
1.67±0.84
60min
8
1.03±0.51
3.74±2.68
90min
8
1.75±0.79
7.12±4.04
老年组
缺血前
10
1.78±0.25
, 百拇医药
21.60±4.90
缺血/再灌
30min
6
0.15±0.05*
1.50±0.60
60min
10
0.51±0.22
2.53±0.79
90min
8
, 百拇医药 0.24±0.12*
0.87±0.42
注:老年组与青年组比较 *P<0.05 用FDP、治疗后大鼠C。及CPan均有明 显恢复。青年组于再灌90分钟时C。已达到 原水平的94%,老年组q。达到52%(表2)。 但若扣除青年鼠C、C的自主恢复值 后,老年组用药后再灌90分钟时C。的绝对 值是青年鼠的1.5倍;且老年组在再灌90分钟时C。已达到其最低水平(再灌30分钟时)的6倍,而青年鼠仅为3.5倍。
表2 FDP治疗的各组大鼠缺血/再灌后CIn,CPAH的变化(ml/s×102,±s) 组别
鼠数
, 百拇医药 CIn
鼠数
CPAH
青年组
缺血前
8
2.62±0.58
9
18.18±4.39
缺血/再灌
30min
6
0.70±0.3
, 百拇医药
5
.4.34±0.18
60min
8
0.95±0.53
9
2.92±1.57
90min
8
2.47±0.58
9
4.56±1.72
老年组
, http://www.100md.com
缺血前
9
2.46±0.63
9
18.18±4.39
缺血/再灌
30min
6
0.22±0.07*
5
4.34±0.18
60min
9
, 百拇医药
0.50±0.18
9
2.92±1.57
90min
9
1.29±0.42
9
4.56±1.72*
注:老年组与青年组比较 *P<0.05 **P<0.01 二、尿钠
如表3所示,缺血/再灌后各组大鼠尿钠水平均升高,虽然治疗组较对照组尿钠水平有所降低,但仍高于其缺血前尿钠水平,表明此过程造成的肾小管功能损伤较重,且在短期内不恢复,治疗无效。
, 百拇医药
表3 各组大鼠急性缺血前,后的尿钠(mmol/L,±s) 组别
鼠数
尿钠
鼠数
尿钠
治疗组
对照组
青年组
缺血前
6
6.0±2.9
, 百拇医药 8
5.2±3.1
缺血/再灌
30min
3
38.6±16.5
2
25.8±11.7
60min
6
35.7±6.4
5
46.5±7.6
, http://www.100md.com
90min
6
25.3±10.7*
7
51.6±6.9
老年组
缺血前
7
5.0±4.1
5
8.5±3.8
缺血/再灌
30min
, 百拇医药
2
58.2±31.8*
1
69.0±0.0
60min
6
56.3±8.7
4
43.5±7.4
90min
6
42.0±9.8
4
, 百拇医药
69.1±10.9
注:与对照组比较 *P<0.05 三、肾皮质线粒体ATP合成量
青年、老年治疗组肾皮质线粒体ATP合 成量(分别为609+ 145, 569+77nmol/g)均 较对照组(3s9+97, 338+61nmol/g)显著增 高(p<0.l5),而青年组与老年组之间ATP合 成量无显著差异。且老年鼠ATP合成量增加 68%,青年鼠增加57%。
讨 论
急性缺血引起细胞损伤,表现为肾内 ATP含量显著降低。随着缺血时间延长,肾 内ATP含量及总腺苛库TAN(ATP +ADP +AMP)持续下降,肾功能亦相应恶化,而维 持一定的TAN水平和迅速恢复ATP含量是 决定缺血后肾功能恢复的主要因素[4]。对缺血 组织或器官给予能量支持,以保护其功能方面 的研究,早在70年代就已开展。首先选用的 能量支持剂为ATP一MgCl2,防护效果较明显 [5]。后发现给予ADP、AMP等核昔对缺血组 织或器官也有保护作用,且ATP-MgCl2与AMp、MgCl2的防护效果无差异[6],提示维持 缺血期细胞内核苛的水平便可减少细胞的损 伤。另一类能量支持剂是FDP,FDP为常用 于脑、心脏、肝脏的缺血损伤的防护[7]。FDP 对缺血损伤的保护机制有以下方面:(1)FDP 是无氧酵解过程中的限速酶——磷酸果糖激酶 (PFK)、丙酮酸激酶的激动剂,且是PFK的 底物。(2)FDP可防止中性白细胞中超氧化物 和过氧化氢的形成。(3)FDP可增加红细胞内 二磷酸甘油酸含量,增加红细胞的变形性,从 而降低血液的粘滞性,以利于缺血后的血液循 环及组织获氧。(4)lmol外源性FDP经无氧 酵解可产生4moI ATP,较lmol葡萄糖酵解 多产生2moI ATp[3]。
, http://www.100md.com
本组结果显示:用FDP治疗的大鼠、其 肾功能(C、CPn)、肾皮质线粒体合成ATP 的功能均有所改善。这证实了FDP的治疗作 用,但Qn的恢复与CPau的恢复有不平行倾 向(即:Cin的恢复优于Cpah),可能是参与肾 脏自由调节的血管活性物质的作用结果[8]。参 与肾脏自主调节的物质有血管紧张素系统,内 皮素及内皮舒张因子等,其在FDP治疗时自 主调节肾脏的机制还有待干进一步探讨。
缺血再灌时产生大量氧自由基,通过生物 膜的脂质过氧化损伤[9],进而造成线粒体的氧 化磷酸化障碍。而肾小管重吸收钠的功能依赖 于完整的小管上皮细胞和功能完善的钠泵系 统。缺血/再灌后小管上皮细胞及功能的修复在短时间里不可能完善,故尿钠的恢复不明显。本组结果亦显示:大鼠尿钠量仍维持在较高水平。
临床资料表明:老年病人较青年病人易发生急性肾功能衰竭[10],且一旦发生ARF,常恢复慢、预后差。本实验显示:缺血/再灌损伤时,老年组Cin,显著低于青年组,尿钠明显高于青年组,且青年鼠Cin、C,有自主恢复倾向,而老年鼠无恢复。表明在同等损伤条件下,老年组的肾小球及小管功能损伤更严重,应用FDP后青老年大鼠的各项指标均呈良好反应。提示FDP具有临床应用价值。对老年鼠FDP还具有独到的益处:(1)应用FDP后老年鼠肾皮质线粒体合成ATP量的增加高于青年鼠(68%比57%)。(2)应用FDP后老年鼠Cin,恢复的速率高于青年鼠。本室匕往的资料证实:正常老年鼠肾皮质线粒体ATP含量较青年鼠低,并伴形态异常。表明老年鼠的能量供给处于低水平,这可能与老年鼠对FDP呈良好反应有关。
, 百拇医药
综上所述: FDP主要通过促进肾内ATP合成、而显著改善AIRF大鼠的肾小球滤过率和肾血流量,并能改善肾小管功能,减少尿钠排出,且对老年鼠AIRF的防洽效果更好。从而为临床应用FDP防治AIRF,特别是老年AIRF提供了实验依据。
本课题为卫生部基金资助项目
参考文献
1 Bore PJ,Papatheofanis I,Sells RA ATP regeneration and function in the rat kidnev following warm ischemia Transplantation,1979,27 :235
2 watts R Webb MD。Ncw Odeans La Metabolic effectS Of FDP in hypoxic and ischemic states Thorac Cardiovase Surg, l984,88:863
, 百拇医药
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4 Harkema JM, Chaudrv IM Magnesium-adenosine triphosph ate in the treatmcnt of shock.ischemia,and sepsis Crit Care Med 1992 20:263
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(收稿:1993-07-14 修回:1993-09-25), 百拇医药