胰岛素介体的研究进展
作者：郭 昆 全
单位：100034北京医科大学第一医院内分泌科
关键词：
中华医学杂志930129 胰岛素的作用机制复杂多样，尽管人们对它作了大量的研究，但许多细节仍不清楚。近些睥，人们的研究重点转向受体后，加深了对胰岛素受体后作用机理的认识。已知胰岛素与靶细胞膜上受体结合后，经过复杂的信息传递，能诱导低分子磷酸多糖—胰岛素介体(Insulin Mediator)的产生。胰岛素介体(以下简称介体)将胰岛素对靶细胞的部分调节信息传入细胞内，改变细胞内酶的活性，如激活丙酮酸脱氢酶而发挥代谢调节作用，因此，被人们认为是胰岛素生理作用的第二信使。本文拟对有关胰岛素介体的研究进展综述如下。
一、介体的研究史
1972年，有人根据胰岛素能促进细胞葡萄糖转运及糖原合成这两种完全独立的作用，首先提出胰岛素作用的“化学介体”概念[1]。2年后，Larner等用胰岛素处理大白鼠膈肌和兔后肢肌组织，然后从上清液中粗制了种耐热、耐酸、能抑制糖合成酶蛋白激酶的因子，称为胰岛素介体。此后，不同实验室用类似方法先后分离出有活性的介体，如用脂肪细胞膜、牛和猪的肝细胞膜、人胎盘细胞膜、H35肝瘤细胞、IM-9淋巴细胞、脂肪细胞及肝细胞等。
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有关介体的本质，早期有人认为是含糖多肽，因为加入蛋白裂解酶处理后，介体活性丧失[2]。然而，应用层析、气相、固相色谱技术及硝酸脱氨方法发现，介体分子中含有磷酸肌醇、氨基糖基(葡萄糖胺或半乳糖胺)及甘露糖[3]。实验还表明，磷酯酰肌醇聚糖(PI-glycan)能被其特异性的磷酯酶C水解而产生介体[4]。不同实验室分析所得氨基糖基和分子量之差可能说明介体存在多种型式，也可能与不同作者所采用的组织标本来源不同有关。
二、介体的研究方法及诱生因素
由于存在两种以上介体，生理状态下它们极不稳定，直接对介体进行定量存在方法和技术上的困难。人们通常采用监测细胞内酶的活性变化来评价介体的活性，这种方法之有效，但缺乏统一标准，也不能定量。常用的酶包括线粒体丙酮酸脱氨酶(PDH)，胞浆乙酰辅酶A羧化酶和膜结合腺苷酸环化酶，已明确这些酶均受胰受素调节，且容易制备。有人发现，介体能引起PDHα亚单位的去磷酸化反应，并认为，观察PDHα亚单位的去磷酸化可作为介体活性的简单定量分析方法[5]。
, 百拇医药
具体方法包括：(1)介体制备及纯化：纯化手段主要有凝胶层析、分子筛过滤或氯仿、甲醇、无水乙醇淬取[6]，这样可得到高度浓缩纯化的介体。(2)介体活性检测：以PDH为例，它所催化的生化反应可简单表示为：
+CO2+DPNH+H+
可以通过测定14CO2及DPNH的产物含量间接评价介体的活性。DPNH在340nm波长处有最大吸收峰。
生理状态下诱导介体产生的因素应为胰岛素。实验条件下诱导因素包括：葡萄球菌磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C[4]、钒盐、过氧化氢、植物血凝素、半刀豆蛋白A、麦芽凝集素[7]及抗胰岛素受体抗体等。Sinha等报告，正常受试者口服葡萄糖后从血清中分离出了介体物质，其活性随血清胰岛素浓度升高而升高，2小时达最高峰，4小时后，胰岛素浓度已降至正常，而介体活性仍高于服糖前[8]。这表明生理状态下，体内有介体产生，并能释放入血循环，受血糖波动的间接影响。这种特性类似于生长介素。
, 百拇医药
三、介体的产生机理和作用机制
产生介体的前体物质PI-glycan分子结构如下。这种磷脂的基本组成成分包括二酰基甘油、磷酸、磷酸肌醇、氨基葡萄糖或半乳糖[9]，并且广泛分布于不同种类的细胞膜，绝大部分存大于细胞膜的外脂层[10]，磷脂酶C能水解这种磷脂，它的特异作用部位在磷酸与甘油之间的酯键。胰岛素与受体结合后，激活受体，进而激 PI-glycan特异性磷脂酶C。膜鸟苷酸结合传导蛋白(G蛋白)是这两者间信息传递的中介体，也称为偶联体(Coupler)，受体与胰岛素结合前，特异性G蛋白(Gins)与受体相连接，结合后受体β亚基磷酸化，Gins与受体分离并激活磷脂酶C[11]。Momero等实验显示，抗磷酸肌醇聚糖抗体能选择性阻断介体激活BC3H1细胞内PDH的作用，而对细胞糖摄取和二酰基甘油的产生则无明显影响，对细胞培养液内活性的升高也无影响[12]。此外，胰岛素还能使多种受PI-glycan固定的膜蛋白质和酶释放入细胞培养液内，如碱性磷酸酶。还有实验提示大鼠脑细胞膜上存在有识别磷脂酰肌醇聚糖头组结构部分的受体[13]。这些结论表明，介体产生于细胞外，被某种介体特异摄取系统转移入细胞内而发挥代谢调节作用。
, 百拇医药
介体改变PDH活性是通过调节酶的磷酸化和去磷酸化而实现的。PDHα亚基磷酸化时酶失去了活性，去磷酸化则激活此酶。介体通过激活PDH磷酸酶使PDHα亚基去磷酸化从而激活PDH[5]。改变其它酶活性的机理尚不明确。
四、介体的化学特性
不同实验室使用的方法及所采用的组织不同，所测定的介体分子量有差异，大约在1000～4000d/之间)。为小分子多糖，由连接于N-乙酰化葡萄糖胺的单磷酸肌醇和四个半乳糖残基组成[9]，其等电点在6.4～6.6之间，耐酸，耐热，不能被活性碳吸附，pH4.0、-90℃条件下可保存3～4周而不失活。室温、pH大于7时迅速丧失活性。已有人初步纯化出两种作用相反的介体，当使用低浓度胰岛素时，产生的介体可增加脂肪细胞脂肪酸的合成，胰岛素浓度过高时则产生作用相反的介体[14]。
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五、介体的作用
对胰岛素敏感酶系统研究表明，介体能激活糖原合成酶、乙酰辅酶A羧化酶[15]，激活磷酸蛋白磷酸化酶、葡萄糖6磷酸酶[16]，激活低Km磷酸二脂酶[16]，PDH磷酸酶、PDH[5]、7α-16α-羟化酶、17-甾体氧化还原酶[6]、甘油-3-磷酸酰基转移酶[17]，抑制腺苷酸环化酶和cAMP依赖蛋白激酶活性[18]。
对细胞的影响：增加脂肪细胞和肝细胞内脂肪酸合成[14，19]，增加脂肪细胞糖原合成[20]，增强33PmRNA表达[21]，引起肝细胞膜胰岛素受体下降调节(Down Regulation)[19]，抑制葡萄糖诱发的胰岛素释放，对14C标记的左旋糖摄取和氧化代谢无明显影响。
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六、介体和Ⅱ型糖尿病
关于Ⅱ型糖尿病(NIDDM)和肥胖产生胰岛素抵抗的机理，虽有报告认为，细胞膜受体与胰岛素亲合力有下降，但这还不足以解释胰岛素敏感性下降的程度。Macaulay等报告，新西兰肥胖小鼠脂肪细胞膜受体与胰岛素的结合力有轻度下降，结合后所诱导产生的介体不能激活丙酮酸脱氢酶，而不抑制其活性[18]。NIDDM患者尿手肌醇(Chiro-Inositol)排泄量与正常对照组相比显著降低，而尿中肌肌醇(Myo-Inositol)排出量显著增高[22]，这两种物质互为同分异构体。从NIDDM患者肮肉、尿及透析液分离出的“人pH2.0介体物质”活性较正常对照组明显降低，且气相色谱、固相层析分析表明，手肌醇在这种介体中的含量明显降低[23]。这些观察结果表明，胰岛素介体的质或量的异常，在NIDDM和肥胖者胰岛素抵抗的发生中可能起着重要作用。
介体对细胞糖转运和氧化代谢虽然无直接影响，但是，它激活PDH，增加脂肪酸合成原料——乙酰辅酶A的合成，激活G—6—P酶，增加糖原合成，故可发挥间接降糖作用。对介体的研究，为人们寻找胰岛素替代药物指出了方向，即通过寻找有效而又低毒或无毒的介体诱生剂开辟治疗糖尿病的新途径，这种方法也可以作为降糖药作用机理的研究工具。对介体的深入研究，也将进一步加深人们对胰岛素调节机制和NIDDM发病机理的认识。
, 百拇医药
参考文献
1 Larner J,Insulin and glycogen synthase.Diatetes 1972,21[supp 2]:428
2 Wei Tie Quan,Zhang ShiRong .Effect on lipogenesis and character of mediator induced byinsulin and its analogs.Science in China,[Seres B]1988,31:667
3 Larner J,Huang LC,Schwartz CFW,et al,Rat liver insulin med iator which stimulates pyruvate degydrogenase phosphatase contains galactosamine and D-chir-oinositol.Biochem Biophys Res Commun.1988,151:1416.
, 百拇医药
4 Schmitz B,Dlein RA,Duncan IA,et al.MS and NMR analysis of the cross-reacting determinant glycan from tryponosoma Brucei MITat 1.6 variant specific glycoprotein.Biochem Biophys Res Commun,1987,146:1055.
5 Macaulay SL and Jarett L,Insulin mediatou cause dephosphrylation of the α subunit of pyruvate dehydrogenase by stimulating phosphatase activity.Arch Biochem Biophys.1985,237:142.
6 Gulati P and Skett P,The effect of the imsulin mediator or the metablism of androst-4-ene-3,17-dione in isolated rat hepaatocytes.Biochem Pham,1989,38:4415.
, http://www.100md.com
7 Hirai S,Suzuki S,Taneda Y,et al.Vanadate,H2O2and lecins stimulate the gydrolysis of phosphatidylinositol glycan and the hydrolysis of phosphatidylinositol glycan and the generation of inositol-ghycan and ciacylglycerol in BC3H-1 myocytes.Diabetes,1991,40[Supp 1]:187A
8 Sinha MK and Caro JF,Presence of an activator of pyruvate dehydrogenase in human circulation:Elevation following a glucose load and possible relation to a insulin mediator.Biochem Biophys Res Commun,1985,129:41
, 百拇医药
9 Mato JM,Kelly KL,Abler A,et al,Identification of a novel insulinsensitive glycophospholipid from H35hepatoma cells.J Biol Chem,1987,262:2131.
10 Alvarez JF,Varela I,Ruiz-Albusac JM,et al.Localisation of the insulin-sensitive phosphatidylinositol glycan at the outer surface of the cell membrane .Biochem Biophys Res Commun,1988,152:1455.
11 Kilgour E,Larner J,Romero G,et al,G proteins mediate the generation of in sulin mediators from liver membranes,1991,40[Suppl 1]:185A
, http://www.100md.com
12 Romero G,Gamez G,Huang LC,et al.Anti-inositolglycan antibodies selective block some of the action of insulin in intact Bc3H-1 cells.Proc Nalt Acad USA ,1990,87:1476
13 Gastom SM,Marchase RB and Jakoi ER,Brain ligatin:a membrane lectin that binds acetycholinesterase.J Cell Biochem,1982,18:447
14 Zhang Shi-Rong,Yue Yun,Yao Wen-Zhen,et al.Lipogenesis stimulatory and inhibitory activities of the insulin mediators.Science in China.[Series B]1990,33:60
, http://www.100md.com
15 Farese RV,Phospholipid signaling systems in insulin action.Am JMed,1988,85[Supp 5A]:36
16 Jarett L,Kiechle FL,Parker JC,et al.The chemical mediators of insulin action:Possible targets of postreceptor defects.Am J Med,1983,74:31
17 Asplin I,Galasko GT,Statom D,et al.Comparison of the pyruvate dehydrogenase complex stimulatory insulin mediator isolated from control and NIDDM patiens.Diabetes.1991,40[Suppl 1]:185A
, 百拇医药
18 Macaulay SL and Larkins RG,Impaired insulin action inadipocytes of new zealand obese mice:a role for postbinding defects in pyruvate degydrogenase and insulin mediator activity,Metabolism,1988,37:958.
19 Jarett L,Wong WHA,Smith JA,et al,Stimulation of pyruvate dehydrogenase activity in intact rat adipocytes by insulin mediator from rat skeletal muscle.Endocrinology,1985,116:1011
20 Jarett L,Wong EHA,Macaulay SL,et al.Insulin mediators from rat skeletal muscle have differential effects on insulin-sensitive pathways of intact adipocytes.Science,1985,227:533
, 百拇医药
21 Sato T,Palasi CV,Huang L,et al.Insulin and a putaative insulin metabolic mediator fraction from liver and muscle stimulate P33messenger ribonucleic acid accumulation by apparently different mechanisms.Endocrinology,1988,123:1559
22 Kenningtom AS,Hill CR,Craig J,et al.Low urinary chiro-inositol excretion in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus.N Engl J Med,1990,323:373
23 Strvens EV,J Husbands DR,Stimulation of rat liver glycerol-3-phosphate acyltransferase activity by acid and heat stable low molecualar weight substances from skeletal muscle of rats treated with insulin.Arch Biochem Biophys,1987,258:361.
(收稿：1992-05-18 修回：1992-10-27), http://www.100md.com
单位：100034北京医科大学第一医院内分泌科
关键词：
中华医学杂志930129 胰岛素的作用机制复杂多样，尽管人们对它作了大量的研究，但许多细节仍不清楚。近些睥，人们的研究重点转向受体后，加深了对胰岛素受体后作用机理的认识。已知胰岛素与靶细胞膜上受体结合后，经过复杂的信息传递，能诱导低分子磷酸多糖—胰岛素介体(Insulin Mediator)的产生。胰岛素介体(以下简称介体)将胰岛素对靶细胞的部分调节信息传入细胞内，改变细胞内酶的活性，如激活丙酮酸脱氢酶而发挥代谢调节作用，因此，被人们认为是胰岛素生理作用的第二信使。本文拟对有关胰岛素介体的研究进展综述如下。
一、介体的研究史
1972年，有人根据胰岛素能促进细胞葡萄糖转运及糖原合成这两种完全独立的作用，首先提出胰岛素作用的“化学介体”概念[1]。2年后，Larner等用胰岛素处理大白鼠膈肌和兔后肢肌组织，然后从上清液中粗制了种耐热、耐酸、能抑制糖合成酶蛋白激酶的因子，称为胰岛素介体。此后，不同实验室用类似方法先后分离出有活性的介体，如用脂肪细胞膜、牛和猪的肝细胞膜、人胎盘细胞膜、H35肝瘤细胞、IM-9淋巴细胞、脂肪细胞及肝细胞等。
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有关介体的本质，早期有人认为是含糖多肽，因为加入蛋白裂解酶处理后，介体活性丧失[2]。然而，应用层析、气相、固相色谱技术及硝酸脱氨方法发现，介体分子中含有磷酸肌醇、氨基糖基(葡萄糖胺或半乳糖胺)及甘露糖[3]。实验还表明，磷酯酰肌醇聚糖(PI-glycan)能被其特异性的磷酯酶C水解而产生介体[4]。不同实验室分析所得氨基糖基和分子量之差可能说明介体存在多种型式，也可能与不同作者所采用的组织标本来源不同有关。
二、介体的研究方法及诱生因素
由于存在两种以上介体，生理状态下它们极不稳定，直接对介体进行定量存在方法和技术上的困难。人们通常采用监测细胞内酶的活性变化来评价介体的活性，这种方法之有效，但缺乏统一标准，也不能定量。常用的酶包括线粒体丙酮酸脱氨酶(PDH)，胞浆乙酰辅酶A羧化酶和膜结合腺苷酸环化酶，已明确这些酶均受胰受素调节，且容易制备。有人发现，介体能引起PDHα亚单位的去磷酸化反应，并认为，观察PDHα亚单位的去磷酸化可作为介体活性的简单定量分析方法[5]。
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具体方法包括：(1)介体制备及纯化：纯化手段主要有凝胶层析、分子筛过滤或氯仿、甲醇、无水乙醇淬取[6]，这样可得到高度浓缩纯化的介体。(2)介体活性检测：以PDH为例，它所催化的生化反应可简单表示为：
+CO2+DPNH+H+可以通过测定14CO2及DPNH的产物含量间接评价介体的活性。DPNH在340nm波长处有最大吸收峰。
生理状态下诱导介体产生的因素应为胰岛素。实验条件下诱导因素包括：葡萄球菌磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C[4]、钒盐、过氧化氢、植物血凝素、半刀豆蛋白A、麦芽凝集素[7]及抗胰岛素受体抗体等。Sinha等报告，正常受试者口服葡萄糖后从血清中分离出了介体物质，其活性随血清胰岛素浓度升高而升高，2小时达最高峰，4小时后，胰岛素浓度已降至正常，而介体活性仍高于服糖前[8]。这表明生理状态下，体内有介体产生，并能释放入血循环，受血糖波动的间接影响。这种特性类似于生长介素。
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三、介体的产生机理和作用机制
产生介体的前体物质PI-glycan分子结构如下。这种磷脂的基本组成成分包括二酰基甘油、磷酸、磷酸肌醇、氨基葡萄糖或半乳糖[9]，并且广泛分布于不同种类的细胞膜，绝大部分存大于细胞膜的外脂层[10]，磷脂酶C能水解这种磷脂，它的特异作用部位在磷酸与甘油之间的酯键。胰岛素与受体结合后，激活受体，进而激 PI-glycan特异性磷脂酶C。膜鸟苷酸结合传导蛋白(G蛋白)是这两者间信息传递的中介体，也称为偶联体(Coupler)，受体与胰岛素结合前，特异性G蛋白(Gins)与受体相连接，结合后受体β亚基磷酸化，Gins与受体分离并激活磷脂酶C[11]。Momero等实验显示，抗磷酸肌醇聚糖抗体能选择性阻断介体激活BC3H1细胞内PDH的作用，而对细胞糖摄取和二酰基甘油的产生则无明显影响，对细胞培养液内活性的升高也无影响[12]。此外，胰岛素还能使多种受PI-glycan固定的膜蛋白质和酶释放入细胞培养液内，如碱性磷酸酶。还有实验提示大鼠脑细胞膜上存在有识别磷脂酰肌醇聚糖头组结构部分的受体[13]。这些结论表明，介体产生于细胞外，被某种介体特异摄取系统转移入细胞内而发挥代谢调节作用。
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介体改变PDH活性是通过调节酶的磷酸化和去磷酸化而实现的。PDHα亚基磷酸化时酶失去了活性，去磷酸化则激活此酶。介体通过激活PDH磷酸酶使PDHα亚基去磷酸化从而激活PDH[5]。改变其它酶活性的机理尚不明确。
四、介体的化学特性
不同实验室使用的方法及所采用的组织不同，所测定的介体分子量有差异，大约在1000～4000d/之间)。为小分子多糖，由连接于N-乙酰化葡萄糖胺的单磷酸肌醇和四个半乳糖残基组成[9]，其等电点在6.4～6.6之间，耐酸，耐热，不能被活性碳吸附，pH4.0、-90℃条件下可保存3～4周而不失活。室温、pH大于7时迅速丧失活性。已有人初步纯化出两种作用相反的介体，当使用低浓度胰岛素时，产生的介体可增加脂肪细胞脂肪酸的合成，胰岛素浓度过高时则产生作用相反的介体[14]。
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五、介体的作用
对胰岛素敏感酶系统研究表明，介体能激活糖原合成酶、乙酰辅酶A羧化酶[15]，激活磷酸蛋白磷酸化酶、葡萄糖6磷酸酶[16]，激活低Km磷酸二脂酶[16]，PDH磷酸酶、PDH[5]、7α-16α-羟化酶、17-甾体氧化还原酶[6]、甘油-3-磷酸酰基转移酶[17]，抑制腺苷酸环化酶和cAMP依赖蛋白激酶活性[18]。
对细胞的影响：增加脂肪细胞和肝细胞内脂肪酸合成[14，19]，增加脂肪细胞糖原合成[20]，增强33PmRNA表达[21]，引起肝细胞膜胰岛素受体下降调节(Down Regulation)[19]，抑制葡萄糖诱发的胰岛素释放，对14C标记的左旋糖摄取和氧化代谢无明显影响。
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六、介体和Ⅱ型糖尿病
关于Ⅱ型糖尿病(NIDDM)和肥胖产生胰岛素抵抗的机理，虽有报告认为，细胞膜受体与胰岛素亲合力有下降，但这还不足以解释胰岛素敏感性下降的程度。Macaulay等报告，新西兰肥胖小鼠脂肪细胞膜受体与胰岛素的结合力有轻度下降，结合后所诱导产生的介体不能激活丙酮酸脱氢酶，而不抑制其活性[18]。NIDDM患者尿手肌醇(Chiro-Inositol)排泄量与正常对照组相比显著降低，而尿中肌肌醇(Myo-Inositol)排出量显著增高[22]，这两种物质互为同分异构体。从NIDDM患者肮肉、尿及透析液分离出的“人pH2.0介体物质”活性较正常对照组明显降低，且气相色谱、固相层析分析表明，手肌醇在这种介体中的含量明显降低[23]。这些观察结果表明，胰岛素介体的质或量的异常，在NIDDM和肥胖者胰岛素抵抗的发生中可能起着重要作用。
介体对细胞糖转运和氧化代谢虽然无直接影响，但是，它激活PDH，增加脂肪酸合成原料——乙酰辅酶A的合成，激活G—6—P酶，增加糖原合成，故可发挥间接降糖作用。对介体的研究，为人们寻找胰岛素替代药物指出了方向，即通过寻找有效而又低毒或无毒的介体诱生剂开辟治疗糖尿病的新途径，这种方法也可以作为降糖药作用机理的研究工具。对介体的深入研究，也将进一步加深人们对胰岛素调节机制和NIDDM发病机理的认识。
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参考文献
1 Larner J,Insulin and glycogen synthase.Diatetes 1972,21[supp 2]:428
2 Wei Tie Quan,Zhang ShiRong .Effect on lipogenesis and character of mediator induced byinsulin and its analogs.Science in China,[Seres B]1988,31:667
3 Larner J,Huang LC,Schwartz CFW,et al,Rat liver insulin med iator which stimulates pyruvate degydrogenase phosphatase contains galactosamine and D-chir-oinositol.Biochem Biophys Res Commun.1988,151:1416.
, 百拇医药
4 Schmitz B,Dlein RA,Duncan IA,et al.MS and NMR analysis of the cross-reacting determinant glycan from tryponosoma Brucei MITat 1.6 variant specific glycoprotein.Biochem Biophys Res Commun,1987,146:1055.
5 Macaulay SL and Jarett L,Insulin mediatou cause dephosphrylation of the α subunit of pyruvate dehydrogenase by stimulating phosphatase activity.Arch Biochem Biophys.1985,237:142.
6 Gulati P and Skett P,The effect of the imsulin mediator or the metablism of androst-4-ene-3,17-dione in isolated rat hepaatocytes.Biochem Pham,1989,38:4415.
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7 Hirai S,Suzuki S,Taneda Y,et al.Vanadate,H2O2and lecins stimulate the gydrolysis of phosphatidylinositol glycan and the hydrolysis of phosphatidylinositol glycan and the generation of inositol-ghycan and ciacylglycerol in BC3H-1 myocytes.Diabetes,1991,40[Supp 1]:187A
8 Sinha MK and Caro JF,Presence of an activator of pyruvate dehydrogenase in human circulation:Elevation following a glucose load and possible relation to a insulin mediator.Biochem Biophys Res Commun,1985,129:41
, 百拇医药
9 Mato JM,Kelly KL,Abler A,et al,Identification of a novel insulinsensitive glycophospholipid from H35hepatoma cells.J Biol Chem,1987,262:2131.
10 Alvarez JF,Varela I,Ruiz-Albusac JM,et al.Localisation of the insulin-sensitive phosphatidylinositol glycan at the outer surface of the cell membrane .Biochem Biophys Res Commun,1988,152:1455.
11 Kilgour E,Larner J,Romero G,et al,G proteins mediate the generation of in sulin mediators from liver membranes,1991,40[Suppl 1]:185A
, http://www.100md.com
12 Romero G,Gamez G,Huang LC,et al.Anti-inositolglycan antibodies selective block some of the action of insulin in intact Bc3H-1 cells.Proc Nalt Acad USA ,1990,87:1476
13 Gastom SM,Marchase RB and Jakoi ER,Brain ligatin:a membrane lectin that binds acetycholinesterase.J Cell Biochem,1982,18:447
14 Zhang Shi-Rong,Yue Yun,Yao Wen-Zhen,et al.Lipogenesis stimulatory and inhibitory activities of the insulin mediators.Science in China.[Series B]1990,33:60
, http://www.100md.com
15 Farese RV,Phospholipid signaling systems in insulin action.Am JMed,1988,85[Supp 5A]:36
16 Jarett L,Kiechle FL,Parker JC,et al.The chemical mediators of insulin action:Possible targets of postreceptor defects.Am J Med,1983,74:31
17 Asplin I,Galasko GT,Statom D,et al.Comparison of the pyruvate dehydrogenase complex stimulatory insulin mediator isolated from control and NIDDM patiens.Diabetes.1991,40[Suppl 1]:185A
, 百拇医药
18 Macaulay SL and Larkins RG,Impaired insulin action inadipocytes of new zealand obese mice:a role for postbinding defects in pyruvate degydrogenase and insulin mediator activity,Metabolism,1988,37:958.
19 Jarett L,Wong WHA,Smith JA,et al,Stimulation of pyruvate dehydrogenase activity in intact rat adipocytes by insulin mediator from rat skeletal muscle.Endocrinology,1985,116:1011
20 Jarett L,Wong EHA,Macaulay SL,et al.Insulin mediators from rat skeletal muscle have differential effects on insulin-sensitive pathways of intact adipocytes.Science,1985,227:533
, 百拇医药
21 Sato T,Palasi CV,Huang L,et al.Insulin and a putaative insulin metabolic mediator fraction from liver and muscle stimulate P33messenger ribonucleic acid accumulation by apparently different mechanisms.Endocrinology,1988,123:1559
22 Kenningtom AS,Hill CR,Craig J,et al.Low urinary chiro-inositol excretion in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus.N Engl J Med,1990,323:373
23 Strvens EV,J Husbands DR,Stimulation of rat liver glycerol-3-phosphate acyltransferase activity by acid and heat stable low molecualar weight substances from skeletal muscle of rats treated with insulin.Arch Biochem Biophys,1987,258:361.
(收稿：1992-05-18 修回：1992-10-27), http://www.100md.com