神经网络方法在血管紧张素转换酶抑制剂定量构效关系建模中的应用
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摘要 对20个ACEI化合物用量子化学方法进行结构优化并计算出10个参数，用9种不同隐含层节点数的BP神经网络研究了ACEI的定量构效关系，建立了节点为10/6/1的三层BP神经网络模型。结果表明：以量化理论计算所得参数可以构建合理的ACEI定量构效关系模型，神经网络模型M6的r2＝0.995，S=0.050，6个验证集化合物的残差平方和为0.002，预测能力明显强于多元线形回归模型，亦优于同类文献报道，可作为ACEI研发领域中预测先导化合物活性的理论工具。关键词 血管紧张素转换酶抑制剂，定量构效关系，反向传输神经网络，量子化学计算
1 引言
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素转换酶(ACE)活性，使血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ)的生成减少及使缓激肽(bradykinin)的降解减少，降低血管阻力，降低血压[1]。一般认为，ACEI具备两个必要结构特征与酶的活性部位相结合：Zn2+配位基团与ACE的Zn2+结合，末端羧酸基与ACE的正电荷部位呈离子键结合。同时，ACEI具备辅助基团与ACE的其它辅助活性部位结合，如酰胺中的羰基与ACE的供H部位呈氢键结合，卡托普利(captopril)与血管紧张素转换酶的作用机理(见图1)。在目前少有的几篇关于ACEI定量构效关系(QSAR)模型研究的文献中[2~4]，大都着重于用比较分子力场法(CoMFA)对化合物进行三维定量构效关系(3DQSAR)模型研究，指导分子的结构修饰和结构改造。由于QSAR研究所采用的参数少， 忽视了实际受体配体之间反应机理复杂、影响因素多等条件，导致所建模型误差较大。对ACEI分子中与ACE结合部位成键原子本身的电性、ACEI分子前沿轨道能量，这些直接关系药物活性的参数缺少研究。本实验搜集20个ACEI化合物，用量子化学方法计算其优势构型及QSAR研究中药物与受体相互作用部位的量化参数[5]，建立BP神经网络模型研究ACEI对ACE抑制能力的定量构效关系。比较了神经网络模型与传统多元线性回归模型之间的性能差异，结果显示神经网络模型明显优于多元线性回归方法模型，亦优于同类文献所报道的结果[2]。
图1 卡托普利与血管紧张素转换酶的作用机理(略)
Fig.1 Binding sites of captopril and angiotensin coverting enzyme(ACE) ......
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