NSAID相关的胃肠道并发症 如何应对?
NSAID相关的胃肠道严重并发症
非类固醇类抗炎药(NSAID)在全球的应用越来越广泛,因NSAID引起的胃肠道并发症一直是临床医生面临的挑战。
在常规服用NSAID的患者中,内镜检查显示,15%~30%有溃疡形成,上消化道事件的年发生率为2.5%~4.5%,高达60%的患者存在消化不良等上消化道症状。
NSAID相关的严重胃肠道并发症发生率也较高。Laine等对8076例年龄≥50岁、需接受NSAID治疗1年或1年以上类风湿关节炎患者进行随访。结果显示,在这些患者中,因消化道出血导致血红蛋白降低2 g/dl和因胃肠道穿孔、梗阻、溃疡或憩室炎住院治疗等严重消化道事件(包括上消化道事件和下消化道事件)的年发生率为0.9%,接近40%的患者在接受NSAID期间会发生严重消化道事件。
阿司匹林可预防心血管病,目前应用也越来越广泛。英国学者进行的一项病例对照研究显示,任何剂量的阿司匹林预防用药均可显著增加上消化道出血发病危险,其中75 mg的发病危险比值比为2.3,150 mg为3.2,300 mg为3.9。另一项研究显示,与一般人群相比,小剂量阿司匹林单独应用或与其他NSAID联合应用均可显著增加消化道出血危险,单用小剂量阿司匹林患者的消化道出血危险比值比为2.6,联合应用NSAID的比值比为5.6。
如何防治NSAID相关的胃肠道并发症?
一、识别并发症危险因素
许多危险因素可增加NSAID相关消化道并发症的发生,这些危险因素包括:老年(年龄>65岁),有消化道溃疡史,有上消化道溃疡并发症史,联合用药情况(包括激素和华法林等),有心血管疾病史以及联合应用多种NSAID等。识别这些危险因素,对采取相应措施来降低NSAID相关胃肠道并发症的发病危险至关重要。
二、调整NSAID用药
对于有上消化道溃疡危险因素的患者,只要疾病允许,可停用或暂时停用NSAID,或降低使用剂量。对于必须接受NSAID抗炎治疗的患者,可选择胃肠道并发症发病率较低的同类药物,如对乙酰氨基酚等。许多研究证实,选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂昔布类药物的上消化道溃疡并发症发生率显著低于传统的NSAID。因此,对该类患者,可改用选择性COX-2抑制剂进行治疗。
三、应用抗酸药和胃黏膜保护剂
对于NSAID相关的消化不良,可进行抗酸治疗。对于NSAID相关的上消化道溃疡,可采用胃酸分泌抑制剂和(或)胃黏膜保护剂进行治疗。虽然胃黏膜保护剂在治疗NSAID相关和非NSAID相关的十二指肠溃疡方面有效,但治疗胃溃疡疗效不佳。米索前列醇可促进NSAID引起的胃、十二指肠黏膜损伤愈合,但有研究显示,在促进NSAID引起的胃、十二指肠溃疡愈合方面,质子泵抑制剂(PPI)较米索前列醇更好。
埃索美拉唑目前在中国尚无NSAID相关胃溃疡的适应证(处于注册临床阶段)。但最近国际上有几项有关PPI防治NSAID相关胃肠道并发症的临床试验结果先后发表。
1. 控制胃酸分泌
PPI可抑制服用NSAID患者的胃酸分泌,显著改善患者的上消化道症状,预防溃疡等严重并发症的发生,促进溃疡愈合。但不同种类的PPI,其抑酸作用存在差异。
今年,美国圣路易斯大学Goldstein等发表了他们比较每日1次埃索美拉唑与兰索拉唑及泮托拉唑对服用NSAID或选择性COX-2抑制剂患者抑酸作用的研究结果,结果表明,在这三种PPI中,埃索美拉唑治疗对服用NSAID或选择性COX-2抑制剂患者的抑酸作用最强。(Aliment Pharmacol Ther 2006,23∶1189)
该项研究为多中心、开放交叉研究。90例服用NSAID或选择性COX-2抑制剂的成人患者被随机分入6个治疗顺序中的1个。在患者所在的医疗中心,患者先后分别服用埃索美拉唑(40 mg)、兰索拉唑(30 mg)和泮托拉唑(40 mg)各5天,服用2种药物之间的药物洗脱期≥10天。研究者分别在患者服用每种药物的第5天,对其行24小时胃pH监测。
结果显示,在24小时监测期间,服用埃索美拉唑时患者胃内pH>4时间所占的平均百分比(74.2%)显著大于兰索拉唑(66.5%,P<0.05)及泮托拉唑(60.8%,P<0.001)。
而且,无论服用NSAID的患者,还是服用选择性COX-2抑制剂的患者,埃索美拉唑对其的抑酸作用均较兰索拉唑及泮托拉唑强(P<0.05)。
2. 促进溃疡愈合
在促进NSAID引起的溃疡愈合方面,PPI的疗效较H2受体拮抗剂(H2RA)好。
美国圣路易斯大学Goldstein等在2005年还发表了一项多中心、随机、双盲、平行对照试验结果(Am J Gastroenterol 2005,100∶2650)。在该试验中,他们比较了埃索美拉唑与H2RA雷尼替丁在促进NSAID相关的上消化道溃疡愈合方面的差异。
患者均接受NSAID治疗或选择性COX-2抑制剂治疗。治疗前的内镜检查显示,患者至少有1个直径≥5 mm,而<25 mm的胃溃疡。研究者将患者随机分为埃索美拉唑40 mg qd组(129例)、20 mg qd组(138例)和雷尼替丁150 mg bid组(132例)。分别在治疗4周时和8周时进行内镜检查,观察溃疡愈合情况。
结果显示,治疗4周时,40 mg和20 mg埃索美拉唑组分别有78.3%和79.0%的患者溃疡消失(图1),显著多于雷尼替丁组(67.7%,P<0.05)。治疗8周时,埃索美拉唑的两个剂量组分别有91.5%和88.4%的患者溃疡愈合,显著高于雷尼替丁组(74.2%,P<0.01)。
该试验显示,埃索美拉唑40 mg和20 mg在治疗长期服用NSAID引起的上消化道溃疡愈合方面,优于雷尼替丁。
3. 预防溃疡高危患者的溃疡形成
对于长期服用NSAID且有溃疡形成危险因素的患者,PPI预防溃疡形成的作用如何目前尚不清楚。
今年,美国密歇根大学内科系Scheiman等进行了两项多中心随机双盲安慰剂对照试验,即在美国进行的VENUS试验和在多个国家进行的PLUTO试验(Am J Gastroenterol 2006, 101∶701)。这两项试验均证实,对于长期服用NSAID(包括选择性COX-2抑制剂)的溃疡高危患者,服用埃索美拉唑可有效预防上消化道溃疡的发生。
VENUS试验和PLUTO试验的研究对象均为长期服用NSAID(包括选择性COX-2抑制剂)、有或没有溃疡史的年龄≥60岁的老年患者,即溃疡形成高危患者,分别有844例和585例患者随机服用埃索美拉唑(20 mg或40 mg qd)或安慰剂,治疗6个月。
VENUS试验结果意向治疗分析显示,在6个月期间,安慰剂组寿命表估计值的累计胃十二指肠溃疡发生率为20.4%,埃索美拉唑20 mg组和40 mg组显著低于安慰剂组,分别为5.3%(P<0.001)和4.7%(P<0.0001)。PLUTO试验的结果也类似(图2),安慰剂组、埃索美拉唑20 mg组和40 mg组分别为12.3%、5.2%(P=0.018)和4.4%(P=0.007)。
无论是服用NSAID的患者,还是服用选择性COX-2抑制剂的患者,服用埃索美拉唑均显著减少溃疡形成。对400例服用选择性COX-2抑制剂患者的汇总分析显示,安慰剂组的溃疡发生率为16.5%,显著高于埃索美拉唑20 mg组(0.9%,P<0.001)和40 mg组(4.1%,P=0.002)。
结果还显示,患者对埃索美拉唑的耐受性好。
4. 预防溃疡复发
对于存在溃疡形成危险的服用阿司匹林的患者,联合服用PPI是现行的标准治疗,而美国现行指南推荐,对于阿司匹林严重胃肠道不耐受的患者,可推荐使用氯吡格雷。
2005年,香港中文大学威尔士亲王医院Chan等在《新英格兰医学杂志》(2005,353∶238)发表了一项随机双盲安慰剂对照临床试验结果。该试验证实,在预防阿司匹林引起的溃疡出血复发方面,阿司匹林联合应用埃索美拉唑优于氯吡格雷。
该试验的研究对象为存在溃疡出血的阿司匹林服用者,在溃疡愈合和幽门螺杆菌根除治疗后,其中161例患者随机服用氯吡格雷(75 mg,qd)+安慰剂,159例随机服用阿司匹林(80 mg/d)+埃索美拉唑(20 mg bid),治疗12个月。研究终点为溃疡复发出血。
结果显示,在治疗期间,氯吡格雷组有13例溃疡复发出血,阿司匹林+埃索美拉唑组发生1例复发出血。氯吡格雷组的12个月累计溃疡复发出血发生率为8.6%(图3),阿司匹林+埃索美拉唑组为0.7%,较氯吡格雷组低7.9%(P=0.001)。
该试验结果不支持关于阿司匹林严重胃肠道不耐受患者改用氯吡格雷的现行推荐。
NSAID相关的胃肠道并发症一般处理原则
◆缓解症状:抑制胃酸分泌,改善消化不良等症状。
◆促进溃疡愈合:在促进溃疡愈合方面,PPI优于H2RA。
◆预防溃疡形成:
只要可能,随时停止应用NSAID,或考虑改用其他同类药(如对乙酰氨基酚);
降低NSAID剂量;
改用选择性COX-2抑制剂;
对于阿司匹林服用者和必须长期使用NSAID的患者,联合应用PPI和胃黏膜保护剂。(舒扬 整理)
图1 埃索美拉唑与雷尼替丁在促进溃疡愈合上的比较
E40:埃索美拉唑40 mg,E20:埃索美拉唑20 mg,R:雷尼替丁组
与雷尼替丁比较: * P<0.05,**P<0.01
图2 埃索美拉唑对有溃疡危险因素患者的预防作用
图3 阿司匹林+埃索美拉唑组与氯吡格雷组溃疡出血复发率的比较, 百拇医药
非类固醇类抗炎药(NSAID)在全球的应用越来越广泛,因NSAID引起的胃肠道并发症一直是临床医生面临的挑战。
在常规服用NSAID的患者中,内镜检查显示,15%~30%有溃疡形成,上消化道事件的年发生率为2.5%~4.5%,高达60%的患者存在消化不良等上消化道症状。
NSAID相关的严重胃肠道并发症发生率也较高。Laine等对8076例年龄≥50岁、需接受NSAID治疗1年或1年以上类风湿关节炎患者进行随访。结果显示,在这些患者中,因消化道出血导致血红蛋白降低2 g/dl和因胃肠道穿孔、梗阻、溃疡或憩室炎住院治疗等严重消化道事件(包括上消化道事件和下消化道事件)的年发生率为0.9%,接近40%的患者在接受NSAID期间会发生严重消化道事件。
阿司匹林可预防心血管病,目前应用也越来越广泛。英国学者进行的一项病例对照研究显示,任何剂量的阿司匹林预防用药均可显著增加上消化道出血发病危险,其中75 mg的发病危险比值比为2.3,150 mg为3.2,300 mg为3.9。另一项研究显示,与一般人群相比,小剂量阿司匹林单独应用或与其他NSAID联合应用均可显著增加消化道出血危险,单用小剂量阿司匹林患者的消化道出血危险比值比为2.6,联合应用NSAID的比值比为5.6。
如何防治NSAID相关的胃肠道并发症?
一、识别并发症危险因素
许多危险因素可增加NSAID相关消化道并发症的发生,这些危险因素包括:老年(年龄>65岁),有消化道溃疡史,有上消化道溃疡并发症史,联合用药情况(包括激素和华法林等),有心血管疾病史以及联合应用多种NSAID等。识别这些危险因素,对采取相应措施来降低NSAID相关胃肠道并发症的发病危险至关重要。
二、调整NSAID用药
对于有上消化道溃疡危险因素的患者,只要疾病允许,可停用或暂时停用NSAID,或降低使用剂量。对于必须接受NSAID抗炎治疗的患者,可选择胃肠道并发症发病率较低的同类药物,如对乙酰氨基酚等。许多研究证实,选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂昔布类药物的上消化道溃疡并发症发生率显著低于传统的NSAID。因此,对该类患者,可改用选择性COX-2抑制剂进行治疗。
三、应用抗酸药和胃黏膜保护剂
对于NSAID相关的消化不良,可进行抗酸治疗。对于NSAID相关的上消化道溃疡,可采用胃酸分泌抑制剂和(或)胃黏膜保护剂进行治疗。虽然胃黏膜保护剂在治疗NSAID相关和非NSAID相关的十二指肠溃疡方面有效,但治疗胃溃疡疗效不佳。米索前列醇可促进NSAID引起的胃、十二指肠黏膜损伤愈合,但有研究显示,在促进NSAID引起的胃、十二指肠溃疡愈合方面,质子泵抑制剂(PPI)较米索前列醇更好。
埃索美拉唑目前在中国尚无NSAID相关胃溃疡的适应证(处于注册临床阶段)。但最近国际上有几项有关PPI防治NSAID相关胃肠道并发症的临床试验结果先后发表。
1. 控制胃酸分泌
PPI可抑制服用NSAID患者的胃酸分泌,显著改善患者的上消化道症状,预防溃疡等严重并发症的发生,促进溃疡愈合。但不同种类的PPI,其抑酸作用存在差异。
今年,美国圣路易斯大学Goldstein等发表了他们比较每日1次埃索美拉唑与兰索拉唑及泮托拉唑对服用NSAID或选择性COX-2抑制剂患者抑酸作用的研究结果,结果表明,在这三种PPI中,埃索美拉唑治疗对服用NSAID或选择性COX-2抑制剂患者的抑酸作用最强。(Aliment Pharmacol Ther 2006,23∶1189)
该项研究为多中心、开放交叉研究。90例服用NSAID或选择性COX-2抑制剂的成人患者被随机分入6个治疗顺序中的1个。在患者所在的医疗中心,患者先后分别服用埃索美拉唑(40 mg)、兰索拉唑(30 mg)和泮托拉唑(40 mg)各5天,服用2种药物之间的药物洗脱期≥10天。研究者分别在患者服用每种药物的第5天,对其行24小时胃pH监测。
结果显示,在24小时监测期间,服用埃索美拉唑时患者胃内pH>4时间所占的平均百分比(74.2%)显著大于兰索拉唑(66.5%,P<0.05)及泮托拉唑(60.8%,P<0.001)。
而且,无论服用NSAID的患者,还是服用选择性COX-2抑制剂的患者,埃索美拉唑对其的抑酸作用均较兰索拉唑及泮托拉唑强(P<0.05)。
2. 促进溃疡愈合
在促进NSAID引起的溃疡愈合方面,PPI的疗效较H2受体拮抗剂(H2RA)好。
美国圣路易斯大学Goldstein等在2005年还发表了一项多中心、随机、双盲、平行对照试验结果(Am J Gastroenterol 2005,100∶2650)。在该试验中,他们比较了埃索美拉唑与H2RA雷尼替丁在促进NSAID相关的上消化道溃疡愈合方面的差异。
患者均接受NSAID治疗或选择性COX-2抑制剂治疗。治疗前的内镜检查显示,患者至少有1个直径≥5 mm,而<25 mm的胃溃疡。研究者将患者随机分为埃索美拉唑40 mg qd组(129例)、20 mg qd组(138例)和雷尼替丁150 mg bid组(132例)。分别在治疗4周时和8周时进行内镜检查,观察溃疡愈合情况。
结果显示,治疗4周时,40 mg和20 mg埃索美拉唑组分别有78.3%和79.0%的患者溃疡消失(图1),显著多于雷尼替丁组(67.7%,P<0.05)。治疗8周时,埃索美拉唑的两个剂量组分别有91.5%和88.4%的患者溃疡愈合,显著高于雷尼替丁组(74.2%,P<0.01)。
该试验显示,埃索美拉唑40 mg和20 mg在治疗长期服用NSAID引起的上消化道溃疡愈合方面,优于雷尼替丁。
3. 预防溃疡高危患者的溃疡形成
对于长期服用NSAID且有溃疡形成危险因素的患者,PPI预防溃疡形成的作用如何目前尚不清楚。
今年,美国密歇根大学内科系Scheiman等进行了两项多中心随机双盲安慰剂对照试验,即在美国进行的VENUS试验和在多个国家进行的PLUTO试验(Am J Gastroenterol 2006, 101∶701)。这两项试验均证实,对于长期服用NSAID(包括选择性COX-2抑制剂)的溃疡高危患者,服用埃索美拉唑可有效预防上消化道溃疡的发生。
VENUS试验和PLUTO试验的研究对象均为长期服用NSAID(包括选择性COX-2抑制剂)、有或没有溃疡史的年龄≥60岁的老年患者,即溃疡形成高危患者,分别有844例和585例患者随机服用埃索美拉唑(20 mg或40 mg qd)或安慰剂,治疗6个月。
VENUS试验结果意向治疗分析显示,在6个月期间,安慰剂组寿命表估计值的累计胃十二指肠溃疡发生率为20.4%,埃索美拉唑20 mg组和40 mg组显著低于安慰剂组,分别为5.3%(P<0.001)和4.7%(P<0.0001)。PLUTO试验的结果也类似(图2),安慰剂组、埃索美拉唑20 mg组和40 mg组分别为12.3%、5.2%(P=0.018)和4.4%(P=0.007)。
无论是服用NSAID的患者,还是服用选择性COX-2抑制剂的患者,服用埃索美拉唑均显著减少溃疡形成。对400例服用选择性COX-2抑制剂患者的汇总分析显示,安慰剂组的溃疡发生率为16.5%,显著高于埃索美拉唑20 mg组(0.9%,P<0.001)和40 mg组(4.1%,P=0.002)。
结果还显示,患者对埃索美拉唑的耐受性好。
4. 预防溃疡复发
对于存在溃疡形成危险的服用阿司匹林的患者,联合服用PPI是现行的标准治疗,而美国现行指南推荐,对于阿司匹林严重胃肠道不耐受的患者,可推荐使用氯吡格雷。
2005年,香港中文大学威尔士亲王医院Chan等在《新英格兰医学杂志》(2005,353∶238)发表了一项随机双盲安慰剂对照临床试验结果。该试验证实,在预防阿司匹林引起的溃疡出血复发方面,阿司匹林联合应用埃索美拉唑优于氯吡格雷。
该试验的研究对象为存在溃疡出血的阿司匹林服用者,在溃疡愈合和幽门螺杆菌根除治疗后,其中161例患者随机服用氯吡格雷(75 mg,qd)+安慰剂,159例随机服用阿司匹林(80 mg/d)+埃索美拉唑(20 mg bid),治疗12个月。研究终点为溃疡复发出血。
结果显示,在治疗期间,氯吡格雷组有13例溃疡复发出血,阿司匹林+埃索美拉唑组发生1例复发出血。氯吡格雷组的12个月累计溃疡复发出血发生率为8.6%(图3),阿司匹林+埃索美拉唑组为0.7%,较氯吡格雷组低7.9%(P=0.001)。
该试验结果不支持关于阿司匹林严重胃肠道不耐受患者改用氯吡格雷的现行推荐。
NSAID相关的胃肠道并发症一般处理原则
◆缓解症状:抑制胃酸分泌,改善消化不良等症状。
◆促进溃疡愈合:在促进溃疡愈合方面,PPI优于H2RA。
◆预防溃疡形成:
只要可能,随时停止应用NSAID,或考虑改用其他同类药(如对乙酰氨基酚);
降低NSAID剂量;
改用选择性COX-2抑制剂;
对于阿司匹林服用者和必须长期使用NSAID的患者,联合应用PPI和胃黏膜保护剂。(舒扬 整理)
图1 埃索美拉唑与雷尼替丁在促进溃疡愈合上的比较
E40:埃索美拉唑40 mg,E20:埃索美拉唑20 mg,R:雷尼替丁组
与雷尼替丁比较: * P<0.05,**P<0.01
图2 埃索美拉唑对有溃疡危险因素患者的预防作用
图3 阿司匹林+埃索美拉唑组与氯吡格雷组溃疡出血复发率的比较, 百拇医药