阿尔茨海默病(Alzheimer'disease，AD)是老年人中痴呆最主要的原因，以不可逆进行性记忆和认知功能障碍为主要临床症状。目前AD的病因和发病机制尚未完全阐明，其主要神经病理特征包括:神经细胞外以β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积为核心形成的老年斑(se-nile plaques，SP);神经细胞内以过磷酸化的tau蛋白为核心形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)和神经细胞丢失。NFT以成对螺旋丝样结构(paired helical filament，PHF)存在，与临床痴呆症状呈正相关 [1] 。PHF具有不溶解性和对蛋白酶解的抵抗性，tau蛋白是组成PHF/NFT唯一的必需成分，在AD的发病机制中起重要作用 [2] 。 一、Tau蛋白的功能以及磷酸化修饰 Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白(micro-tubule-associated protein，MAP) [3] ，在中枢和外周神经系统含量丰富，主要在神经元表达，轴突含量很高。正常脑中tau蛋白的主要细胞功能在于，一是促进微 管的形成，tau蛋白结合的微管蛋白可作为微管组装早期的核心，进而促进其它微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。二是保持微管的稳定性，降低微管蛋白的解离，并诱导微管成束 [4] 。tau蛋白还与其它蛋白质相互作用，包括蛋白磷酸酶、Ser/Thr蛋白激酶、酪氨酸激酶fyn、和支架蛋白14-3-3，tau蛋白能调节这些蛋白的定位和功能 [4] 。

    Tau蛋白磷酸化是调节tau蛋白与微管相互作用的重要因素。某些磷酸化改变了tau蛋白的构象，降低了与微管结合及促进微管组装的能力，增加了微管动力学的不稳定性 [5] 。在AD患者脑中，最早发现的变化是tau蛋白的过磷酸化，tau蛋白总量明显增高，异常过磷酸化的tau蛋白的增加尤为突出 [6] 。根据磷酸化状态、生物学活性和是否聚合形成PHF，AD患者脑中的tau蛋白分为三种:AD-tau、AD P-tau和PHF-tau。AD-tau可溶于水，其磷酸化程度和生物学活性类似于正常tau蛋白。AD-P tau是异常过磷酸化的tau蛋白，没有生物学活性，但未聚合成PHF。PHF-tau是从神经元纤维缠结中提取的异常过磷酸化的tau蛋白 [7] 。AD P-tau占异常tau蛋白的40%，能阻断正常tau蛋白和其它微管相关蛋白的联系，一方面引起微管解聚，另一方面，过磷酸化的tau蛋白自身聚集形成PHF和直纤维丝 [2] 。这使脑中受累神经元微管结构广泛破坏，正常轴突转运受损，引起突触丢失和神经元功能损伤 ......