一种新型抗癫痫药TOPAMAX(托吡酯)的临床应用
作者：屠永华
单位：屠永华(第三军医大学附属西南医院神经内科) 重庆，400038
关键词：癫痫；托吡酯
第三军医大学学报990820 屠永华 综述 晏 勇 审校
中图法分类号 R971.6
Progress of the clinical application of a new type antiepileptic drug, TOPAMAX
药物是治疗癫痫的基本手段，治疗的目标是既要预防发作，又要避免耐受的有害的不良 反应。TOPAMAX(Topiramate)是具有多种作用机制的新型抗癫痫药，它对多种发作形式具有 强抑制作用，已用于难治部分性发作成人和儿童患者进行研究，也涉及了包括Lennox-Gast aut综合征、全身强直阵挛发作和肌阵挛发作等各类原发全身性发作的成人和儿童[1～ 3]。TOPAMAX[托吡酯；2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙己基)-β-右旋-氨基磺酸 吡喃果糖]。与其它抗痫药的结构式迥然不同[4，5]。它是自然态单糖基右旋果糖 的硫化物。托吡酯是一种味苦的白色结晶粉末(分子式C12H12NO8S，分子 量339.36)。其饱和溶液pH值为6.3。托吡酯在含有氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液中(pH 9～1 0)最易溶解，可在丙酮、氯仿、DMSO、乙醇中自由溶解，其水中溶解度为9.8 mg/ml [5]。
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1 作用机制
传统抗癫痫药的抗惊厥作用通常认为通过下述一种或多种作用机制实现的：包括电压依 赖型钠离子通道的状态依赖性阻断作用，加强GABA神经传递或阻断红藻氨酸-谷氨酸受体的 作用[1，5]。托吡酯的抗惊厥作用取决于它的药理特性，表现为多重作用机制，阐明如下。
托吡酯阻断电压依赖钠离子通道，从而减少痫样放电的持续时间和每次放电产生的动 作电位数目[6]。对体外培养的大鼠海马细胞进电生理实验研究，发现托吡酯[浓 度(1～100)μmol/L]可减少首发痫样神经元放电， 并以时间依赖方式减少每次放电激发的 动作电位数，托吡酯(20 μmol/L)还减少了去极化电流引起的动作电位频率[5，6] 。这些作用可归于阻断电压，依赖性钠通道而引起的，苯妥英钠、卡马西平也有同样作用 [1，7]。
托吡酯在GABA受体非苯二氮位点增加GABA活性。体外培养的鼠小脑颗粒细胞的荧光 显像研究表明治疗剂量的托吡酯与GABA合用(两者浓度均为10 μM)可促使Cl-流入Cl-耗 竭的神经元，其效果比单独给予GABA强。通过对小脑颗粒细胞和皮层神经元的电生理研究进 一步证明了上述作用，表明托吡酯对Cl-内流的作用是浓度依赖型的[8]。而且， 苯二氮拮抗剂Flumajenil并不抑制托吡酯在皮层神经元GABAA受体部位提高GABA诱发电 流。托吡酯也不会延长通道开启时间。因此，托吡酯似乎通过某种独特方式增加GABA诱发的 Cl-离子内流[8]。
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托吡酯拮抗红藻氨酸/AMPA-谷氨酸受体。在培养的大鼠海马神经元中， 托吡酯(浓度 ≥10 μmol/L)可以浓度依赖方式降低红藻氨酸诱导的内向电流，表明托吡酯对谷氨酸受体 的红藻氨酸/AMPA亚型具有拮抗作用[5]。
托吡酯轻度抑制碳酸酐酶。初步体外研究发现托吡酯可轻度抑制红细胞碳酸酐酶同 功酶(碳酸酐酶Ⅱ和Ⅳ)，但其抑制活性比乙酰唑胺要弱的多[9]。TOPAMAX对碳酸酐 酶的抑制作用关系到肾结石形成的可能性，虽然也体现为一定的抗痫性[10]。
既能增加GABA作用又能拮抗谷氨酸受体红藻氨酸亚型是托吡酯的独有特点。托吡酯特有 的多种作用机制，具有重要的临床意义。①托吡酯对多种发作类型有广泛作用。②对于其它抗痫药治疗无效的患者应考虑应用托吡酯。③托吡酯治疗不会产生耐药性。
2 体内过程
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TOPAMAX经过广泛临床研究，已对人体药代动力学特征作出评价。
2.1 吸收
无论单次投药或多剂投药，托吡酯均能迅速吸收良好，若口服剂量为400mg，投药2h后可达血浆峰浓度[5]。药代动力学与血浆清除呈线性关系，其血浆清除率稳定， 在健康人血浆浓度-时间曲线下面积，在剂量范围100～400 mg内随浓度成正比增加且血浆 浓度变异小(相对标准差=15%～20%)。根据14C-托吡酶放射性的尿液回收和口服 及肾排除率的估计，单次服用100 mg的生物利用度约为80%，两项研究中分别给予托吡酯100 mg和400 mg单次口服，表明其吸收速率和程度不受食物的影响，该结果揭示给予托吡酯时可不必考虑进食情况[11，12]。
2.2 分布
托吡酯不会将蛋白亲合物从血浆蛋白结合位点上置换出去[5]。在血药浓度1～ 250 mg/ml范围内仅有约13%～17%的托吡酯与血浆相结合，与红细胞结合率低且易饱合。多 次给药后托吡酯结合位点饱合，无显著临床意义。托吡酯易于通过血脑屏障，给大鼠口服托 吡酯同位素标记物6 h后，其脑组织中的总放射物活性约为血浆浓度的40%[5]。托 吡酯平均表面分布容积与剂量呈负相关，健康男性受试者一次口服10～1 200 mg后 其分布容积范围是0.80～0.55 L/kg。此结果证明该药物全身体液分布是稳定的[5] 。托吡酯经血液透析可以从血浆中有效清除，应用高效流单通道透析方法，当血流透析池的 速度为400 ml/min[5]。由于其清除率高(健康人总清除率为20～30 ml/min)从病人移出有临床意义的TOPAMAX量，所以需要在透析治疗期间给予补充剂量。
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2.3 代谢与排出
托吡酯的代谢程度不大，6名男性志愿者单次服用14C-TOPAMAX，TOPAM AX占 血浆放射总活性的85%以上，其中80%以上可在尿液中出现[12]。目前已从人体血浆 、尿液和粪便中筛选出来并加以定性，其中两种代谢产物保留了母药的大部分结构特征，但 没有抗惊厥的活性。
人体肾脏是原形TOPAMAX及其代谢产物的主要清除途径，TOPAMAX的肾排泌过程涉及明显的肾小管重吸收过程。在大鼠的研究证明给予大鼠TOPAMAX同时给予利尿酸可提高TOPAMAX 的肾清除率，这说明肾重吸收TOPAMAX是载体介导过程[5]。在一项人体研究中未发 现这种效应[5]。
3 临床疗效
托吡酯是广谱抗痫药物，以其辅助治疗部分性发作，研究者从托吡酯辅助治疗难治性的 Lennox-Gastaut综合征患儿，顽固的部分发作患儿和难治性全身强直阵挛发作的各年龄层 患者进行数项安慰剂对照中心研究。实验结果：剂量200～400 mg/d时，综合分析六项研究 数据，所有部分性发作患者用药后，月平均发作频率比安慰剂组明显下降，具有统计学意义 。简单部分性发作，托吡酯使发作减少为57%，安慰剂组为-25%(上升25%)，复杂部分性发作 ，托吡酯组发作率下降为43%，安慰剂组为2%，继发全身强直阵挛发作，托吡酯组发作率下 降为58%，安慰剂组为-3%(上升3%)。总之，绝大多数托吡酯辅助治疗的患者得到了良好的疗 效。67%的患者发作频率降低25%，21%的患者降低75%，5%的患者达到无发作。
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托吡酯的单药治疗研究，但近年来的单药治疗研究方案提供了有效的评价，这个方案以 托吡酯最低有效量与它自身高剂量作比较。其结果：单服托吡酯24例，每日100 mg、400 mg 、1 000 mg，双盲治疗试验，分别发作率下降为50%、75%、100%。高剂量组比低剂 量组发作控制明显，证明单药治疗时可成功控制癫痫发作。尤其是对部分性发作，伴或不伴继发性全身发作与Lennox-Gastant综合征相关的和跌倒发作具有显著的疗效。
4 与其它药物的相互作用
4.1 托吡酯对其它药物的影响
抗痫药如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、扑痫酮、苯巴比妥的基础上加用托吡酯，一般 对稳定血浓度无影响，但个别情况下在苯妥英钠上加用托吡酯可增加苯妥英钠血药浓度，这 可能是由于它抑制了特异性多形酶(CYP2 Cmeph)。因此，使用苯妥英钠的患者如有中毒迹象则应监测苯妥英钠的浓度。
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4.2 其它抗痫药对托吡酯的影响
苯妥英钠和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯基础上加用或撤用苯妥英钠或 卡马西平必须调整托吡酯的剂量，加用或撤用丙戊酸钠不影响托吡酯的血药浓度，因此无需调整其用量。
4.3 药物相互作用及其它注意事项
4.3.1地高辛 在一项单剂研究中，地高辛合用托吡酯时使其血清AUC下降12%。这一发 现的临床意义尚未确定，当服用地高辛治疗的患者加用或撤用托吡酯时应注意常监测地高辛 血浆浓度。
4.3.2 中枢神经抑制剂 与托吡酯同时服酒精或其它CNS抑制剂的情况未在临床试验评价 ，最好不要将托吡酯与酒精或其它CNS抑制剂同时服用。
4.3.3 口服避孕药 口服避孕药的研究表明托吡酯对炊诺酮的口服清除率无明显影响， 但可增加雌激素产物的血浆浓度。因此，此时低剂量口服避孕药可能达不到应有效果，应要求口服避孕药的患者随时报告月经的变化。
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5 不良反应
托吡酯的安全性资料取自1800名受试者和患者的用药经验，报道的不良反应按 照WHO有关标准加以分类。
由于托吡酯常与其它抗痫药合用，故难以确定是哪一种药物引起的不良反应。根据安慰 剂与单药对照试验结果，最常见的不良反应主要与中枢神经系统有关：包括共济失调、注意 力障碍、精神错乱、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。较少见的副反应包括焦虑、 恶心、眼震、语言障碍、味觉反常和体重下降。肾结石形成的报道罕见。个别血栓栓塞反应 见报道，但并未建立与用药的确切因果关系。
总之，上述研究中的应用托吡酯的经验已超过2500人/年。临床试验结果表明 治疗剂量的托吡酯(200～400 mg/d)一般耐受良好且无不常见的和预期不到的危险性。托吡 酯是强有力的抗痫药物，其不良反应多与中枢神经系统有关。早期不良反应可能与增加剂量 速度有关，仅是暂时出现的。托吡酯不引起其它抗痫药经常伴有的血液、肝脏、胰腺和过敏反应。
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作者简介：屠永华，男，49岁，主任医师，教授
作者单位：晏 勇 审校 (重庆医科大学第一临床学院) 重庆，400042
参考文献
1 Rogawski M A, Porter R J. Antiepileptic drugs:pharmacological m echanisms and cl inical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. P harmacol Rev,1990,42(2):223
2 Bialer M. Comparative pharmacokinetics of the newer antiepileptic drugs . Clin pharmacokinet,1993,24(3):441
, 百拇医药
3 Ramsay R E, Slater J D. Antiepileptic drugs in clinical development In: French JA, Dichter MA, Leppik IE(eds),New antiepileptic drug development: Precl inical and clinical Aspects. New York: Elsevier Science Publishers,1993.45～67
4 Shank R P, Gardoki J F, Vaught J L, et al. Topiramate:preclin ical e valuation of a structurally novel anticonvulsant. Epilepsia,1994,35(3):450
5 Ben Meuachem E, Henriksen O, Dam M,et al. Double-blind, placebo-c ontrolled of topiramate (600 μg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia,1996,37(3):539
, http://www.100md.com
6 Conlter D A, Sombati S, Delorenzo R J, Selective effects of topiramate on sustained repetitive firing and spontaneous burstings in cultured hippocampa l neurons. Epilepsia,1993,34(1):123
7 Yaari Y, Selzer M E, Pincus J H. Plenytoin: Mechanisms of its anticonvu lsant action. Ann Neurol,1986,20(2):171
8 White H S, Brown S D, Woodhead J H, et al. Topiramate enhances GABA -mediated chloride flux and GABA-evoked chloride currents in murine brain neur ons and increases seizure threshold. Epilepsy Res,1997，38(1)：102
, 百拇医药
9 Maryanoff B E, Nortey S O, Gardocki J E, et al. Anticonvul sant O-alkyl saffamates.2,3:4,sbis-O-cl-methy-lethylidene)-B-D-fructopyr anose Suffamate and related compounds. J Med Chem,1987,30(6):880
10 Wasserstein A G, Rak I, Reife R A. Nephrolithiasis daring treatment with topiramate. Epilepsia,1995,36(2):153
11 Doose D R, Gisclon L G, Stellar S M, et al. The effect of food on the bioavailability of Topiramate from 100-and 400 μg tablets in healthy male subjects. Epilepsia,1992,33(3):105
, 百拇医药
12 Johannessen S I. Pharmacokinetics and interaction profile of topiamate : Review and comparison with other newer antiepileptic drugs. Epilepsia,1997,38( 1):18
13 Pledger G, Sahlroot J T, Alternative analyses for antiepileptic drug t rials. In: French JA, Dichter MA, Leppik IE(eds). New antiepleptic drug developm ent: Preclinical and clinical aspects. New York: Elsevier Science Publishers,199 3.167～174
(收稿：1999-01-26；修回：1999-06-22), 百拇医药
单位：屠永华(第三军医大学附属西南医院神经内科) 重庆，400038
关键词：癫痫；托吡酯
第三军医大学学报990820 屠永华 综述 晏 勇 审校
中图法分类号 R971.6
Progress of the clinical application of a new type antiepileptic drug, TOPAMAX
药物是治疗癫痫的基本手段，治疗的目标是既要预防发作，又要避免耐受的有害的不良 反应。TOPAMAX(Topiramate)是具有多种作用机制的新型抗癫痫药，它对多种发作形式具有 强抑制作用，已用于难治部分性发作成人和儿童患者进行研究，也涉及了包括Lennox-Gast aut综合征、全身强直阵挛发作和肌阵挛发作等各类原发全身性发作的成人和儿童[1～ 3]。TOPAMAX[托吡酯；2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙己基)-β-右旋-氨基磺酸 吡喃果糖]。与其它抗痫药的结构式迥然不同[4，5]。它是自然态单糖基右旋果糖 的硫化物。托吡酯是一种味苦的白色结晶粉末(分子式C12H12NO8S，分子 量339.36)。其饱和溶液pH值为6.3。托吡酯在含有氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液中(pH 9～1 0)最易溶解，可在丙酮、氯仿、DMSO、乙醇中自由溶解，其水中溶解度为9.8 mg/ml [5]。
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1 作用机制
传统抗癫痫药的抗惊厥作用通常认为通过下述一种或多种作用机制实现的：包括电压依 赖型钠离子通道的状态依赖性阻断作用，加强GABA神经传递或阻断红藻氨酸-谷氨酸受体的 作用[1，5]。托吡酯的抗惊厥作用取决于它的药理特性，表现为多重作用机制，阐明如下。
托吡酯阻断电压依赖钠离子通道，从而减少痫样放电的持续时间和每次放电产生的动 作电位数目[6]。对体外培养的大鼠海马细胞进电生理实验研究，发现托吡酯[浓 度(1～100)μmol/L]可减少首发痫样神经元放电， 并以时间依赖方式减少每次放电激发的 动作电位数，托吡酯(20 μmol/L)还减少了去极化电流引起的动作电位频率[5，6] 。这些作用可归于阻断电压，依赖性钠通道而引起的，苯妥英钠、卡马西平也有同样作用 [1，7]。
托吡酯在GABA受体非苯二氮位点增加GABA活性。体外培养的鼠小脑颗粒细胞的荧光 显像研究表明治疗剂量的托吡酯与GABA合用(两者浓度均为10 μM)可促使Cl-流入Cl-耗 竭的神经元，其效果比单独给予GABA强。通过对小脑颗粒细胞和皮层神经元的电生理研究进 一步证明了上述作用，表明托吡酯对Cl-内流的作用是浓度依赖型的[8]。而且， 苯二氮拮抗剂Flumajenil并不抑制托吡酯在皮层神经元GABAA受体部位提高GABA诱发电 流。托吡酯也不会延长通道开启时间。因此，托吡酯似乎通过某种独特方式增加GABA诱发的 Cl-离子内流[8]。
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托吡酯拮抗红藻氨酸/AMPA-谷氨酸受体。在培养的大鼠海马神经元中， 托吡酯(浓度 ≥10 μmol/L)可以浓度依赖方式降低红藻氨酸诱导的内向电流，表明托吡酯对谷氨酸受体 的红藻氨酸/AMPA亚型具有拮抗作用[5]。
托吡酯轻度抑制碳酸酐酶。初步体外研究发现托吡酯可轻度抑制红细胞碳酸酐酶同 功酶(碳酸酐酶Ⅱ和Ⅳ)，但其抑制活性比乙酰唑胺要弱的多[9]。TOPAMAX对碳酸酐 酶的抑制作用关系到肾结石形成的可能性，虽然也体现为一定的抗痫性[10]。
既能增加GABA作用又能拮抗谷氨酸受体红藻氨酸亚型是托吡酯的独有特点。托吡酯特有 的多种作用机制，具有重要的临床意义。①托吡酯对多种发作类型有广泛作用。②对于其它抗痫药治疗无效的患者应考虑应用托吡酯。③托吡酯治疗不会产生耐药性。
2 体内过程
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TOPAMAX经过广泛临床研究，已对人体药代动力学特征作出评价。
2.1 吸收
无论单次投药或多剂投药，托吡酯均能迅速吸收良好，若口服剂量为400mg，投药2h后可达血浆峰浓度[5]。药代动力学与血浆清除呈线性关系，其血浆清除率稳定， 在健康人血浆浓度-时间曲线下面积，在剂量范围100～400 mg内随浓度成正比增加且血浆 浓度变异小(相对标准差=15%～20%)。根据14C-托吡酶放射性的尿液回收和口服 及肾排除率的估计，单次服用100 mg的生物利用度约为80%，两项研究中分别给予托吡酯100 mg和400 mg单次口服，表明其吸收速率和程度不受食物的影响，该结果揭示给予托吡酯时可不必考虑进食情况[11，12]。
2.2 分布
托吡酯不会将蛋白亲合物从血浆蛋白结合位点上置换出去[5]。在血药浓度1～ 250 mg/ml范围内仅有约13%～17%的托吡酯与血浆相结合，与红细胞结合率低且易饱合。多 次给药后托吡酯结合位点饱合，无显著临床意义。托吡酯易于通过血脑屏障，给大鼠口服托 吡酯同位素标记物6 h后，其脑组织中的总放射物活性约为血浆浓度的40%[5]。托 吡酯平均表面分布容积与剂量呈负相关，健康男性受试者一次口服10～1 200 mg后 其分布容积范围是0.80～0.55 L/kg。此结果证明该药物全身体液分布是稳定的[5] 。托吡酯经血液透析可以从血浆中有效清除，应用高效流单通道透析方法，当血流透析池的 速度为400 ml/min[5]。由于其清除率高(健康人总清除率为20～30 ml/min)从病人移出有临床意义的TOPAMAX量，所以需要在透析治疗期间给予补充剂量。
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2.3 代谢与排出
托吡酯的代谢程度不大，6名男性志愿者单次服用14C-TOPAMAX，TOPAM AX占 血浆放射总活性的85%以上，其中80%以上可在尿液中出现[12]。目前已从人体血浆 、尿液和粪便中筛选出来并加以定性，其中两种代谢产物保留了母药的大部分结构特征，但 没有抗惊厥的活性。
人体肾脏是原形TOPAMAX及其代谢产物的主要清除途径，TOPAMAX的肾排泌过程涉及明显的肾小管重吸收过程。在大鼠的研究证明给予大鼠TOPAMAX同时给予利尿酸可提高TOPAMAX 的肾清除率，这说明肾重吸收TOPAMAX是载体介导过程[5]。在一项人体研究中未发 现这种效应[5]。
3 临床疗效
托吡酯是广谱抗痫药物，以其辅助治疗部分性发作，研究者从托吡酯辅助治疗难治性的 Lennox-Gastaut综合征患儿，顽固的部分发作患儿和难治性全身强直阵挛发作的各年龄层 患者进行数项安慰剂对照中心研究。实验结果：剂量200～400 mg/d时，综合分析六项研究 数据，所有部分性发作患者用药后，月平均发作频率比安慰剂组明显下降，具有统计学意义 。简单部分性发作，托吡酯使发作减少为57%，安慰剂组为-25%(上升25%)，复杂部分性发作 ，托吡酯组发作率下降为43%，安慰剂组为2%，继发全身强直阵挛发作，托吡酯组发作率下 降为58%，安慰剂组为-3%(上升3%)。总之，绝大多数托吡酯辅助治疗的患者得到了良好的疗 效。67%的患者发作频率降低25%，21%的患者降低75%，5%的患者达到无发作。
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托吡酯的单药治疗研究，但近年来的单药治疗研究方案提供了有效的评价，这个方案以 托吡酯最低有效量与它自身高剂量作比较。其结果：单服托吡酯24例，每日100 mg、400 mg 、1 000 mg，双盲治疗试验，分别发作率下降为50%、75%、100%。高剂量组比低剂 量组发作控制明显，证明单药治疗时可成功控制癫痫发作。尤其是对部分性发作，伴或不伴继发性全身发作与Lennox-Gastant综合征相关的和跌倒发作具有显著的疗效。
4 与其它药物的相互作用
4.1 托吡酯对其它药物的影响
抗痫药如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、扑痫酮、苯巴比妥的基础上加用托吡酯，一般 对稳定血浓度无影响，但个别情况下在苯妥英钠上加用托吡酯可增加苯妥英钠血药浓度，这 可能是由于它抑制了特异性多形酶(CYP2 Cmeph)。因此，使用苯妥英钠的患者如有中毒迹象则应监测苯妥英钠的浓度。
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4.2 其它抗痫药对托吡酯的影响
苯妥英钠和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯基础上加用或撤用苯妥英钠或 卡马西平必须调整托吡酯的剂量，加用或撤用丙戊酸钠不影响托吡酯的血药浓度，因此无需调整其用量。
4.3 药物相互作用及其它注意事项
4.3.1地高辛 在一项单剂研究中，地高辛合用托吡酯时使其血清AUC下降12%。这一发 现的临床意义尚未确定，当服用地高辛治疗的患者加用或撤用托吡酯时应注意常监测地高辛 血浆浓度。
4.3.2 中枢神经抑制剂 与托吡酯同时服酒精或其它CNS抑制剂的情况未在临床试验评价 ，最好不要将托吡酯与酒精或其它CNS抑制剂同时服用。
4.3.3 口服避孕药 口服避孕药的研究表明托吡酯对炊诺酮的口服清除率无明显影响， 但可增加雌激素产物的血浆浓度。因此，此时低剂量口服避孕药可能达不到应有效果，应要求口服避孕药的患者随时报告月经的变化。
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5 不良反应
托吡酯的安全性资料取自1800名受试者和患者的用药经验，报道的不良反应按 照WHO有关标准加以分类。
由于托吡酯常与其它抗痫药合用，故难以确定是哪一种药物引起的不良反应。根据安慰 剂与单药对照试验结果，最常见的不良反应主要与中枢神经系统有关：包括共济失调、注意 力障碍、精神错乱、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。较少见的副反应包括焦虑、 恶心、眼震、语言障碍、味觉反常和体重下降。肾结石形成的报道罕见。个别血栓栓塞反应 见报道，但并未建立与用药的确切因果关系。
总之，上述研究中的应用托吡酯的经验已超过2500人/年。临床试验结果表明 治疗剂量的托吡酯(200～400 mg/d)一般耐受良好且无不常见的和预期不到的危险性。托吡 酯是强有力的抗痫药物，其不良反应多与中枢神经系统有关。早期不良反应可能与增加剂量 速度有关，仅是暂时出现的。托吡酯不引起其它抗痫药经常伴有的血液、肝脏、胰腺和过敏反应。
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作者简介：屠永华，男，49岁，主任医师，教授
作者单位：晏 勇 审校 (重庆医科大学第一临床学院) 重庆，400042
参考文献
1 Rogawski M A, Porter R J. Antiepileptic drugs:pharmacological m echanisms and cl inical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. P harmacol Rev,1990,42(2):223
2 Bialer M. Comparative pharmacokinetics of the newer antiepileptic drugs . Clin pharmacokinet,1993,24(3):441
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3 Ramsay R E, Slater J D. Antiepileptic drugs in clinical development In: French JA, Dichter MA, Leppik IE(eds),New antiepileptic drug development: Precl inical and clinical Aspects. New York: Elsevier Science Publishers,1993.45～67
4 Shank R P, Gardoki J F, Vaught J L, et al. Topiramate:preclin ical e valuation of a structurally novel anticonvulsant. Epilepsia,1994,35(3):450
5 Ben Meuachem E, Henriksen O, Dam M,et al. Double-blind, placebo-c ontrolled of topiramate (600 μg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia,1996,37(3):539
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6 Conlter D A, Sombati S, Delorenzo R J, Selective effects of topiramate on sustained repetitive firing and spontaneous burstings in cultured hippocampa l neurons. Epilepsia,1993,34(1):123
7 Yaari Y, Selzer M E, Pincus J H. Plenytoin: Mechanisms of its anticonvu lsant action. Ann Neurol,1986,20(2):171
8 White H S, Brown S D, Woodhead J H, et al. Topiramate enhances GABA -mediated chloride flux and GABA-evoked chloride currents in murine brain neur ons and increases seizure threshold. Epilepsy Res,1997，38(1)：102
, 百拇医药
9 Maryanoff B E, Nortey S O, Gardocki J E, et al. Anticonvul sant O-alkyl saffamates.2,3:4,sbis-O-cl-methy-lethylidene)-B-D-fructopyr anose Suffamate and related compounds. J Med Chem,1987,30(6):880
10 Wasserstein A G, Rak I, Reife R A. Nephrolithiasis daring treatment with topiramate. Epilepsia,1995,36(2):153
11 Doose D R, Gisclon L G, Stellar S M, et al. The effect of food on the bioavailability of Topiramate from 100-and 400 μg tablets in healthy male subjects. Epilepsia,1992,33(3):105
, 百拇医药
12 Johannessen S I. Pharmacokinetics and interaction profile of topiamate : Review and comparison with other newer antiepileptic drugs. Epilepsia,1997,38( 1):18
13 Pledger G, Sahlroot J T, Alternative analyses for antiepileptic drug t rials. In: French JA, Dichter MA, Leppik IE(eds). New antiepleptic drug developm ent: Preclinical and clinical aspects. New York: Elsevier Science Publishers,199 3.167～174
(收稿：1999-01-26；修回：1999-06-22), 百拇医药