一氧化氮与心血管疾病
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)09-0791-02
一氧化氮(NO)是一个重要的病理生理性因子，与临床多种疾病的发生和发展密切相关，现就NO与心血管疾病作一阐述。
1 一氧化氮合酶(NOS)
NOS有三型:内皮型NOS(eNOS)、神经元型NOS(nNOS)和诱生型NOS(iNOS)。eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即有表达，故将二者合称为结构型NOS(cNOS)，又称原生型、Ca2+ 依赖型。它依赖Ca 2+ 和钙调蛋白的参与，引起NO短暂释放，产生NO量小，起细胞保护作用。其主要分布在血管内皮细胞、血小板、中枢和周围神经组织等处。iNOS又称Ca 2+ 非依赖型、巨噬细胞型。正常生理情况下iNOS基因一般不表达，在脂多糖、内毒素和某些细胞因子刺激下激活，不需要Ca 2+ 和钙调蛋白的参与，引起NO长时间释放，产生NO量大，具有细胞毒性作用。其主要存在于巨噬细胞、血管平滑肌细胞、中性粒细胞等处。但这三种NOS并不是只分别与内皮、神经元、诱生性具有绝对相关性。与心血管系统密切相关的主要是eNOS和iNOS。
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2 NO
NOS催化左旋精氨酸(L-Arg)的氧化反应生成NO和L-胍氨酸，最终转化成亚硝酸盐和硝酸盐。NO是一个半衰期极短、具有生物活性的信使分子和效应分子。NO的生物效应是通过NO弥散进入细胞后激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，产生环磷酸鸟苷(cGMP)，而发挥作用。NO的重要功能:(1)调节血管张力和心肌收缩力，参与动脉血压及器官组织血流量的调节。抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移，维持内皮细胞完整性。(2)抑制血小板在局部的粘附、聚集和白细胞在血管内皮的粘附，从而抑制血栓形成。(3)作为神经传递因子而起着传递神经信息的作用。(4)介导细胞免疫和炎症毒性。但NO浓度持续增高会对机体造成危害。大量NO与超氧阴离子反应产生较高浓度的过氧亚硝酸阴离子(ONOO - )，产生强烈的细胞毒作用，造成组织细胞功能和结构的损伤。
3 NO与心血管疾病
NO是独立存在于心血管系统的生理性调节分子，许多心血管疾病的发生都与血管内皮功能失调及NO代谢紊乱有关。
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3.1 NO与动脉粥样硬化(AS)和冠心病(CHD) AS、CHD病变发生过程中，血管内皮细胞受损，eNOS的表达明显降低 [1] ，NO生成释放减少，致血小板活化，并释放血栓素、5-羟色胺、腺嘌呤核苷酸、血小板源性生长因子等引起血管收缩，VSMC增生并向内膜下迁移，白细胞向内膜粘附，破坏内皮细胞功能，促进AS的发生和发展。正常状态下，由血管内皮细胞分泌释放的血管收缩因子的内皮素(ET)和内皮依赖性舒血管物质NO在体内保持动态平衡，当AS患者 血浆NO水平降低时，以及组织缺血、缺氧时刺激ET表达和释放，NO/ET比值显著降低，二者间动态失衡，ET引起血管强烈收缩，冠脉血流量明显下降，主动脉压明显升高，冠脉储备亦明显下降。在生理条件下释放的NO使血小板处于较低水平的活化状态，防止其粘附聚集，当内皮细胞功能不良时，NO合成减少，局部血管收缩，血小板粘附、聚集功能增强，促使冠状动脉内血栓形成，血管腔闭塞从而阻断冠脉血流 [2] 。同时，在AS时则在炎性因子刺激下，iNOS在血管内皮细胞、VSMC及巨噬细胞中有广泛表达 [1] ，iNOS催化合成大量的NO，损害线粒体能量代谢，破坏DNA结构，参与粥样硬化病变的发生。
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3.2 NO与充血性心力衰竭(CHF) CHF病人L-Arg/NO通路发生异常。CHF患者血浆NO水平升高，且与心衰严重程度有关。正常心肌并无iNOS表达，但由于心衰时IL-2、IL-6、TNF-α等细胞因子水平增加，诱导血管内皮细胞、心肌细胞iNOS的表达，导致NO生成和释放增加 [3] 。心衰时血浆NO升高是血管内皮细胞等参与心血管局部功能调节的表现，可以改善心衰时NO介导的内皮舒张功能的降低，调节NO/ET比值的动态失衡，对抗血管紧张素Ⅱ、血栓素A2 等缩血管物质以及交感神经兴奋引起的外周血管阻力升高。低浓度NO能增加心肌收缩力，而NO不足时又难以维持心肌正常收缩力，使心输量和每搏量下降。但NO合成代偿过度对机体又有不利影响，高浓度NO抑制心肌收缩，加重心衰。
3.3 NO与高血压 高血压病患者的血浆NO水平明显低于正常人，提示高血压患者的内皮细胞或VSMC存在功能障碍，导致NO生成释放不足。NO不足时，ET和NO之间的平衡破坏，血管收缩，周围血管阻力增加;促使VSMC的有丝分裂，VSMC增殖并向内膜下迁移，使血管腔狭窄，管壁增厚;促使血小板粘附和聚集，血液粘滞性增高，加重微循环障碍，增加外周阻力，导致血压升高。所以说内皮依赖性血管舒张功能不全是高血压病的病因之一，而NO产生不足又可加重高血压。
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3.4 NO与冠状动脉痉挛(CAS) [4] NO作为一种重要的心血管调节因子，有很强的扩张血管作用。eNOS的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态、防止CAS的重要条件。在CAS患者中存在eNOS基因的缺失或突变，导致eNOS基因的表达减少，而使冠状动脉局部eNOS的活性及含量下降，使NO合成减少，以致血管活性物质平衡失调，促进CAS的发生。
3.5 NO与经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄 [5，6]
PTCA术后血管内皮受到破坏，内皮下基质暴露于血流中，引起血小板粘附、聚集，形成血栓。随着血栓的机化，VSMC在多种生长因子和血管活性物质刺激下，由动脉中层向内膜迁移、增殖，细胞外基质逐渐增多。同时白细胞与内皮下基质的粘附等因素的参与，最终形成新生内膜，导致血管再狭窄。在管腔狭窄病变过程中，血管重塑亦起了重要作用。
动脉损伤后，内皮细胞的cNOS基因表达明显减少，NO合成受限。而NO是通过针对上述再狭窄机制抑制VSMC增殖和迁移，阻止损伤血管的新生内膜生成和细胞外基质产生，通过cGMP非依赖性途径诱导VSMC凋亡，抑制血管损伤后血小板聚集，防止血小板粘附于血管壁，抑制白细胞与内皮下基质的粘附而限制白细胞所致的组织损伤以及影响血管重塑来发挥防治再狭窄作用的。血管损伤引起的炎性因子刺激iNOS表达，由VSMC中iNOS的过度表达使NO产生增多是机体补偿内膜损伤的平衡反应。因此防治PTˉCA后再狭窄，eNOS和iNOS基因转移是有效的方法。在血管损伤早期进行基因治疗可能是取得治疗成功的关键，重组iNOS表达可有效抑制早期细胞增殖。在这种情况下，采用iNOS可能比采用eNOS基因治疗更好。
, 百拇医药
参考文献
1 Luoma JS，Yla-Herttuala S.Expression of inducible nitric oxide Synˉthase in macrophages and smooth muscle cells in various types of human atherosclerotic lesions.Virchows Arch，1999，434(6):561-568.
2 Hartman JC，Wall TM，Hullinger TG，et al.Raduction of myocardial inˉfarctsize in rabbits by ramiprilat:reversal by the bradyin in antagonist HOE140.J Cardiovasc pharmacol，1993，21(6):996-1003.
3 Usui M，Cohen ML.Effects of oxidized low-density lipoprotein on vasˉcularconstraction and relaxation:clinical and pharmacological implicaˉtion in atherosclerosis.Life Sci，1998，62(26):2425-2430.
, 百拇医药
4 Nakayama M，Yasue H，yoshimura M，et al.T-796→C mutation in the5′-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is assoˉciated with coronary spasm.Circluation，1999，99(22):2864-2870.
5 杨君.一氧化氮与PTCA术后再狭窄的防治.国外医学·内科学分册，2002，29(8):349-351.
6 Alex F.chen，缪朝玉.一氧化氮合酶基因治疗在心血管疾病中的应用.中华心血管病杂志，2002，30(2):122-124.
作者单位:053000河北省衡水市哈励逊国际和平医院
(收稿日期:2003-04-01)
(编辑 晓勇), http://www.100md.com(张颖轩)
一氧化氮(NO)是一个重要的病理生理性因子，与临床多种疾病的发生和发展密切相关，现就NO与心血管疾病作一阐述。
1 一氧化氮合酶(NOS)
NOS有三型:内皮型NOS(eNOS)、神经元型NOS(nNOS)和诱生型NOS(iNOS)。eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即有表达，故将二者合称为结构型NOS(cNOS)，又称原生型、Ca2+ 依赖型。它依赖Ca 2+ 和钙调蛋白的参与，引起NO短暂释放，产生NO量小，起细胞保护作用。其主要分布在血管内皮细胞、血小板、中枢和周围神经组织等处。iNOS又称Ca 2+ 非依赖型、巨噬细胞型。正常生理情况下iNOS基因一般不表达，在脂多糖、内毒素和某些细胞因子刺激下激活，不需要Ca 2+ 和钙调蛋白的参与，引起NO长时间释放，产生NO量大，具有细胞毒性作用。其主要存在于巨噬细胞、血管平滑肌细胞、中性粒细胞等处。但这三种NOS并不是只分别与内皮、神经元、诱生性具有绝对相关性。与心血管系统密切相关的主要是eNOS和iNOS。
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2 NO
NOS催化左旋精氨酸(L-Arg)的氧化反应生成NO和L-胍氨酸，最终转化成亚硝酸盐和硝酸盐。NO是一个半衰期极短、具有生物活性的信使分子和效应分子。NO的生物效应是通过NO弥散进入细胞后激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，产生环磷酸鸟苷(cGMP)，而发挥作用。NO的重要功能:(1)调节血管张力和心肌收缩力，参与动脉血压及器官组织血流量的调节。抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移，维持内皮细胞完整性。(2)抑制血小板在局部的粘附、聚集和白细胞在血管内皮的粘附，从而抑制血栓形成。(3)作为神经传递因子而起着传递神经信息的作用。(4)介导细胞免疫和炎症毒性。但NO浓度持续增高会对机体造成危害。大量NO与超氧阴离子反应产生较高浓度的过氧亚硝酸阴离子(ONOO - )，产生强烈的细胞毒作用，造成组织细胞功能和结构的损伤。
3 NO与心血管疾病
NO是独立存在于心血管系统的生理性调节分子，许多心血管疾病的发生都与血管内皮功能失调及NO代谢紊乱有关。
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3.1 NO与动脉粥样硬化(AS)和冠心病(CHD) AS、CHD病变发生过程中，血管内皮细胞受损，eNOS的表达明显降低 [1] ，NO生成释放减少，致血小板活化，并释放血栓素、5-羟色胺、腺嘌呤核苷酸、血小板源性生长因子等引起血管收缩，VSMC增生并向内膜下迁移，白细胞向内膜粘附，破坏内皮细胞功能，促进AS的发生和发展。正常状态下，由血管内皮细胞分泌释放的血管收缩因子的内皮素(ET)和内皮依赖性舒血管物质NO在体内保持动态平衡，当AS患者 血浆NO水平降低时，以及组织缺血、缺氧时刺激ET表达和释放，NO/ET比值显著降低，二者间动态失衡，ET引起血管强烈收缩，冠脉血流量明显下降，主动脉压明显升高，冠脉储备亦明显下降。在生理条件下释放的NO使血小板处于较低水平的活化状态，防止其粘附聚集，当内皮细胞功能不良时，NO合成减少，局部血管收缩，血小板粘附、聚集功能增强，促使冠状动脉内血栓形成，血管腔闭塞从而阻断冠脉血流 [2] 。同时，在AS时则在炎性因子刺激下，iNOS在血管内皮细胞、VSMC及巨噬细胞中有广泛表达 [1] ，iNOS催化合成大量的NO，损害线粒体能量代谢，破坏DNA结构，参与粥样硬化病变的发生。
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3.2 NO与充血性心力衰竭(CHF) CHF病人L-Arg/NO通路发生异常。CHF患者血浆NO水平升高，且与心衰严重程度有关。正常心肌并无iNOS表达，但由于心衰时IL-2、IL-6、TNF-α等细胞因子水平增加，诱导血管内皮细胞、心肌细胞iNOS的表达，导致NO生成和释放增加 [3] 。心衰时血浆NO升高是血管内皮细胞等参与心血管局部功能调节的表现，可以改善心衰时NO介导的内皮舒张功能的降低，调节NO/ET比值的动态失衡，对抗血管紧张素Ⅱ、血栓素A2 等缩血管物质以及交感神经兴奋引起的外周血管阻力升高。低浓度NO能增加心肌收缩力，而NO不足时又难以维持心肌正常收缩力，使心输量和每搏量下降。但NO合成代偿过度对机体又有不利影响，高浓度NO抑制心肌收缩，加重心衰。
3.3 NO与高血压 高血压病患者的血浆NO水平明显低于正常人，提示高血压患者的内皮细胞或VSMC存在功能障碍，导致NO生成释放不足。NO不足时，ET和NO之间的平衡破坏，血管收缩，周围血管阻力增加;促使VSMC的有丝分裂，VSMC增殖并向内膜下迁移，使血管腔狭窄，管壁增厚;促使血小板粘附和聚集，血液粘滞性增高，加重微循环障碍，增加外周阻力，导致血压升高。所以说内皮依赖性血管舒张功能不全是高血压病的病因之一，而NO产生不足又可加重高血压。
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3.4 NO与冠状动脉痉挛(CAS) [4] NO作为一种重要的心血管调节因子，有很强的扩张血管作用。eNOS的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态、防止CAS的重要条件。在CAS患者中存在eNOS基因的缺失或突变，导致eNOS基因的表达减少，而使冠状动脉局部eNOS的活性及含量下降，使NO合成减少，以致血管活性物质平衡失调，促进CAS的发生。
3.5 NO与经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄 [5，6]
PTCA术后血管内皮受到破坏，内皮下基质暴露于血流中，引起血小板粘附、聚集，形成血栓。随着血栓的机化，VSMC在多种生长因子和血管活性物质刺激下，由动脉中层向内膜迁移、增殖，细胞外基质逐渐增多。同时白细胞与内皮下基质的粘附等因素的参与，最终形成新生内膜，导致血管再狭窄。在管腔狭窄病变过程中，血管重塑亦起了重要作用。
动脉损伤后，内皮细胞的cNOS基因表达明显减少，NO合成受限。而NO是通过针对上述再狭窄机制抑制VSMC增殖和迁移，阻止损伤血管的新生内膜生成和细胞外基质产生，通过cGMP非依赖性途径诱导VSMC凋亡，抑制血管损伤后血小板聚集，防止血小板粘附于血管壁，抑制白细胞与内皮下基质的粘附而限制白细胞所致的组织损伤以及影响血管重塑来发挥防治再狭窄作用的。血管损伤引起的炎性因子刺激iNOS表达，由VSMC中iNOS的过度表达使NO产生增多是机体补偿内膜损伤的平衡反应。因此防治PTˉCA后再狭窄，eNOS和iNOS基因转移是有效的方法。在血管损伤早期进行基因治疗可能是取得治疗成功的关键，重组iNOS表达可有效抑制早期细胞增殖。在这种情况下，采用iNOS可能比采用eNOS基因治疗更好。
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参考文献
1 Luoma JS，Yla-Herttuala S.Expression of inducible nitric oxide Synˉthase in macrophages and smooth muscle cells in various types of human atherosclerotic lesions.Virchows Arch，1999，434(6):561-568.
2 Hartman JC，Wall TM，Hullinger TG，et al.Raduction of myocardial inˉfarctsize in rabbits by ramiprilat:reversal by the bradyin in antagonist HOE140.J Cardiovasc pharmacol，1993，21(6):996-1003.
3 Usui M，Cohen ML.Effects of oxidized low-density lipoprotein on vasˉcularconstraction and relaxation:clinical and pharmacological implicaˉtion in atherosclerosis.Life Sci，1998，62(26):2425-2430.
, 百拇医药
4 Nakayama M，Yasue H，yoshimura M，et al.T-796→C mutation in the5′-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is assoˉciated with coronary spasm.Circluation，1999，99(22):2864-2870.
5 杨君.一氧化氮与PTCA术后再狭窄的防治.国外医学·内科学分册，2002，29(8):349-351.
6 Alex F.chen，缪朝玉.一氧化氮合酶基因治疗在心血管疾病中的应用.中华心血管病杂志，2002，30(2):122-124.
作者单位:053000河北省衡水市哈励逊国际和平医院
(收稿日期:2003-04-01)
(编辑 晓勇), http://www.100md.com(张颖轩)