慢性肾小球疾病血清纤维化指标及其与中医证型的关系
【摘要】 目的 探讨慢性肾小球疾病血清纤维化指标及其与中医证型的关系。方法用放免法检测104例原发性肾小球疾病患者血清Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)及层粘连蛋白(LN)。结果 各型肾小球疾病血清PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN均显著高于健康对照组(均P<0.01)，其中由以慢性肾衰竭PC-Ⅲ最高(P<0.01);各中医证型血清PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN均显著增高(均P<0.01)，其中以阳虚型最高，气虚型次之，阴虚型低于前两型，方差分析有显著性意义(P<0.05～0.01)。结论 慢性肾小球疾病肾内均有不同程度的纤维化，以阳虚型最为明显，气虚型次之，阴虚型较轻，这为慢性肾小球疾病中医辨证施治基础上应当加用活血化瘀药以抗纤维化治疗提供了理论依据。
关键词 慢性肾小球疾病 Ⅲ型前胶原 Ⅳ型胶原 层粘连蛋白 中医证型
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)03-0207-03
, 百拇医药
Study on correlation between levels of pro-collagenⅢ，collagen
Ⅳand laminin and symptom complexes of TCM in chronic glomerulopathy
Zhu Pijiang，Liu Yongping，Zhou Xun，et al.
Center for Nephrological Research of Traditional Chinese Medicine，Zhenjiang，212008.
【Abstract】 Objecitve To study the correlation between levels of pro-collagen(PC-Ⅲ)，collagenⅣ(ColⅣ)，and laminin(LN)and symptom complexes of TCM in patients with chronic glomerulopathy.Methods Radioimˉmunoassay was used to determine the levels of PC-Ⅲ，Col-Ⅳand LN in104patients with chronic glomerulopathy.Results The levels of PC-Ⅲ，Col-Ⅳand LN in the symptom complexes of TCM were markedly increased.And the levels of above mentioned three items was highest in yang insufficiency，lowest in yin insufficiency.Conclusion In summary，activating blood flow and removing blood stasis would be a useful method to prevent fibrosis in the chronic glomerulopathy.
, 百拇医药
Key words chronic glomerulopathy pro-collagenⅢ collagenⅣ laminin symptom complexes of TCM
肾脏纤维化及肾小球硬化是肾功能进行性损害的病理基础，无论原发或继发性肾脏病，肾功能损害均与肾脏纤维化密切相关，因此，了解肾脏纤维化的程度对判断病情、指导治疗均有重要的临床意义，虽然肾活检是判断肾脏纤维化的金指标，但这一有创检查对每一位肾脏病患者常规检查尚有一定的困难，因此，研究能反映肾脏纤维化的无创检查有现实的临床意义。采用血清纤维化指标反映肝脏纤维化还比较公认，但有关肾脏纤维化指标很少报告。由于各器官纤维化改变病理上都是相同的，因此血清纤维化指标同样能反映肾脏纤维化病变。中医虽无纤维化这一名词，但从其病理性质，可归入“瘕”、“聚积”一类的病变。为此，我们对104例原发性肾小球疾病血清前胶原Ⅲ(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)及层粘连蛋白(LN)进行了测定，并对其与中医证型的关系进行了探讨，报告如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 104例均为住院病人，男54例，女50例，年龄16～64岁，平均年龄(34.5±13.6)岁，病程5个月～30年，平均(3.4±2.9)年。有高血压49例;水肿37例;镜下血尿34例。诊断分型参考中华内科杂志编委会“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准” [1]，其中慢性肾炎25例，肾病综合征46例(其中20例已服强的松)，慢性肾衰竭33例(其中慢性肾衰2期20例，3期8例，4期5例)。中医辨证分型参考“中医虚证辨证分型标准” [2] ，其中脾肾阳虚型(阳虚型)14例，脾肾气虚型(气虚型)44例，肝肾阴虚型(阴虚型)46例。阳虚型中夹湿浊7例，气虚型夹水湿泛滥17例，阴虚型夹湿热22例。排除标准:结缔组织病及代谢性疾病等全身疾病引起的继发性肾脏病均已排除，伴有慢性肝脏病、慢性心肺疾病等可能有纤维化的疾病亦均予排除。健康对照组20例，男11例，女9例，年龄22～60岁，平均年龄(33.1±12.9)岁，均为本院职工。
, 百拇医药 1.2 实验方法 抽取清晨空腹静脉血，分离血清，置-25℃保存待测。血清PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN采用放免法测定，试剂盒购自上海海军医学研究所，采用SN-6952-B型γ计数仪(上海日环仪器厂)测定，由专人按试剂盒说明书规定的程序操作。
全部病例常规检查血浆蛋白、血脂分析、免疫球蛋白、肝功能、肾功能、血电解质、24h尿蛋白总量及血、尿常规、全胸片、心脏彩超及双肾B超。
1.3 统计学方法 数据以均值±标准差(ˉx±s)表示，t检验及F检验。
2 结果
2.1 慢性肾小球疾病血清纤维化指标改变 见表1，各型肾小球疾病PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN均显著高于对照组，差异有非常显著性(均P<0.01)，其中慢性肾衰竭PC-Ⅲ在各型中最高(P<0.01)。
表1 104例慢性肾小球疾病血清纤维化指标检查结果 (略)
, 百拇医药
2.2 中医证型与血清纤维化指标的关系 见表2。三型虚证PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN均显著高于对照组(P<0.01)。阳虚型与阴虚型比较差异有显著性(P<0.05～0.01)，气虚 型低于阳虚型但高于阴虚型，方差分析有显著性意义(P<0.01～0.05)。SCr三型之间亦差异有显著性(均P<0.01)，以阳虚型最高，阴虚型最低。
表2 中医证型与血清纤维化指标的关系 (略)
3 讨论
肾脏纤维化是肾功能损害的病理基础，肾脏纤维化的主要原因是细胞外基质(ECM)沉积引起。肾小球疾病时由于肾内炎性细胞的浸润和肾内固有细胞增殖，通过自分泌及旁分泌产生大量的细胞因子、多肽生长因子及血管活性因子等致纤维化因子，其中以转化生长因子β(TGF-β)最为重要，它不仅促进ECM成分合成，而且通过抑制基质金属蛋白酶及纤溶酶的活性，抑制ECM降解，从而使ECM成分大量积聚 [3] 。由于肾小球内及肾间质中大量ECM沉积，使肾小球毛细血管和肾小管周围毛细血管压迫堵塞，有效肾单位大量减少，肾小球滤过率进一步降低，肾功能进一步损害。Col-Ⅳ、LN及Ⅲ型胶原是ECM的主要成份，血清中Col-Ⅳ、LN及Ⅲ型胶原增高在一定程度上反映体内纤维化情况 [4] ，故被称为纤维化指标。王怡等 [5] 发现慢性肾衰竭血浆LN、PC-Ⅲ及Col-Ⅳ均明显增高，并随着SCr的增高还逐渐上升，中药抗纤冲剂有降低LN、PC-Ⅲ及Col-Ⅳ作用并改善肾功能。我们既往的研究亦证明慢性肾衰竭血清PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN增高，纤溶酶原激活物(tPA)降低及其抑制物(PAI-1)增高 [6] 。本研究进一步证实，不仅慢性肾衰竭血清PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN增高，肾功能正常的肾病综合征及慢性肾炎亦明显增高，李氏等 [7] 亦证实系膜增生性肾炎血清LN及Col-Ⅳ显著增高。由此可见，慢性肾小球疾病不仅肾衰竭时肾脏有显著纤维化，即使肾功能尚在正常期时，肾内已经有纤维化病变，只是程度较轻而已。本组慢性肾衰竭组中PC-Ⅲ及Col-Ⅳ明显高于肾病综合征及慢性肾炎，特别是仅在间质表达的Ⅲ型胶原明显增高，提示慢性肾衰竭时肾间质纤维化比肾功能正常的肾小球疾病更为严重。
, 百拇医药
中医无纤维化之说，但中医将凡是有形的肿块而坚著不移者均称为“积”，其病机《诸病源候论》谓“瘕者由寒温不调，饮食不化，与脏气相搏所生也”;《丹溪心法要决块一名积瘕第八十》说，“积者有形之邪，或食、或痰、或血，积滞成块”;《血证论·瘀血》谓:“瘀血在经络脏腑之间，则为瘕”，可见只要是有形之积聚肿块，不论大小皆可称之为“积聚”。肾小球硬化及肾间质纤维化的改变病理上为细胞外基质大量沉积，甚至肾脏疤痕形成，故可将肾脏纤维化归为中医的“积”，或称之为“肾内微型积” [8] 。虽然邪实及正虚均可引起症积，但正气亏虚是发病的内在因素，《景岳全书·积聚》谓:“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”。慢性肾小球疾病以正虚为主，病程中正虚邪实夹杂，也符合积的病机。本组血清纤维化指标呈阴虚、气虚、阳虚逐渐增高，SCr也呈阴虚、气虚、阳虚逐渐增高，不仅说明阳虚型肾内纤维化最重，也说明不同中医证型肾内纤维化程度不同。因此，中医辨证联合血清纤维化指标检查，更有助于中医辨证施治的针对性。
总之，通过本组的研究，我们认为慢性肾小球疾病无论阳虚、气虚或阴虚，肾脏均有不同程度的纤维化病变，但各型纤维化程度有一定的区别。肾脏纤维化可归入中医“积”的范围，中医辨证分型结合血清纤维化指标检查，均为慢性肾小球疾病中医辨证施治基础上加用活血化瘀软坚散结中药抗纤维治疗提供依据。
, http://www.100md.com
参考文献
1 王海燕，郑法雷，刘玉春，等.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要.中华内科杂志，1993，32(2):131-134.
2 沈自尹.中医虚证辨证参考标准.中国中西医结合杂志，1986，6(10):598.
3 张军.肾脏纤维化的研究进展.国外医学·生理、病理科学与临床分册，2002，22(6):593-595.
4 曹礼应，段建，谢云惠，等.原发性肾小球疾病血清Ⅳ型胶原及LN的意义.临床肾脏病杂志，2001，1(1):17-18.
5 王怡，何立群，郑平东.抗纤维冲剂对慢性肾衰竭肾功能及纤维化指标的影响.中国中西医结合肾病杂志，2002，3(7):396-398.
6 朱辟疆，韦先进，周逊，等.中药抗纤维化治疗慢性肾衰竭的临 床研究.中国中西医结合急救杂志，2002，9(4):206-209.
7 李夏生，张晓辉，范永升，等.肾纤康对系膜增生性肾小球肾炎患者血清层粘蛋白及Ⅳ型胶原的影响.中国中西医结合肾病杂志，2002，3(11):643-644.
8 王永钧，张敏鸥.痰瘀互结与肾内微型积.中国中西医结合肾病杂志，2003，4(1):1-3.
(收稿日期:2003-05-16) (编辑 何蓓), 百拇医药
关键词 慢性肾小球疾病 Ⅲ型前胶原 Ⅳ型胶原 层粘连蛋白 中医证型
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)03-0207-03
, 百拇医药
Study on correlation between levels of pro-collagenⅢ，collagen
Ⅳand laminin and symptom complexes of TCM in chronic glomerulopathy
Zhu Pijiang，Liu Yongping，Zhou Xun，et al.
Center for Nephrological Research of Traditional Chinese Medicine，Zhenjiang，212008.
【Abstract】 Objecitve To study the correlation between levels of pro-collagen(PC-Ⅲ)，collagenⅣ(ColⅣ)，and laminin(LN)and symptom complexes of TCM in patients with chronic glomerulopathy.Methods Radioimˉmunoassay was used to determine the levels of PC-Ⅲ，Col-Ⅳand LN in104patients with chronic glomerulopathy.Results The levels of PC-Ⅲ，Col-Ⅳand LN in the symptom complexes of TCM were markedly increased.And the levels of above mentioned three items was highest in yang insufficiency，lowest in yin insufficiency.Conclusion In summary，activating blood flow and removing blood stasis would be a useful method to prevent fibrosis in the chronic glomerulopathy.
, 百拇医药
Key words chronic glomerulopathy pro-collagenⅢ collagenⅣ laminin symptom complexes of TCM
肾脏纤维化及肾小球硬化是肾功能进行性损害的病理基础，无论原发或继发性肾脏病，肾功能损害均与肾脏纤维化密切相关，因此，了解肾脏纤维化的程度对判断病情、指导治疗均有重要的临床意义，虽然肾活检是判断肾脏纤维化的金指标，但这一有创检查对每一位肾脏病患者常规检查尚有一定的困难，因此，研究能反映肾脏纤维化的无创检查有现实的临床意义。采用血清纤维化指标反映肝脏纤维化还比较公认，但有关肾脏纤维化指标很少报告。由于各器官纤维化改变病理上都是相同的，因此血清纤维化指标同样能反映肾脏纤维化病变。中医虽无纤维化这一名词，但从其病理性质，可归入“瘕”、“聚积”一类的病变。为此，我们对104例原发性肾小球疾病血清前胶原Ⅲ(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)及层粘连蛋白(LN)进行了测定，并对其与中医证型的关系进行了探讨，报告如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 104例均为住院病人，男54例，女50例，年龄16～64岁，平均年龄(34.5±13.6)岁，病程5个月～30年，平均(3.4±2.9)年。有高血压49例;水肿37例;镜下血尿34例。诊断分型参考中华内科杂志编委会“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准” [1]，其中慢性肾炎25例，肾病综合征46例(其中20例已服强的松)，慢性肾衰竭33例(其中慢性肾衰2期20例，3期8例，4期5例)。中医辨证分型参考“中医虚证辨证分型标准” [2] ，其中脾肾阳虚型(阳虚型)14例，脾肾气虚型(气虚型)44例，肝肾阴虚型(阴虚型)46例。阳虚型中夹湿浊7例，气虚型夹水湿泛滥17例，阴虚型夹湿热22例。排除标准:结缔组织病及代谢性疾病等全身疾病引起的继发性肾脏病均已排除，伴有慢性肝脏病、慢性心肺疾病等可能有纤维化的疾病亦均予排除。健康对照组20例，男11例，女9例，年龄22～60岁，平均年龄(33.1±12.9)岁，均为本院职工。
, 百拇医药 1.2 实验方法 抽取清晨空腹静脉血，分离血清，置-25℃保存待测。血清PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN采用放免法测定，试剂盒购自上海海军医学研究所，采用SN-6952-B型γ计数仪(上海日环仪器厂)测定，由专人按试剂盒说明书规定的程序操作。
全部病例常规检查血浆蛋白、血脂分析、免疫球蛋白、肝功能、肾功能、血电解质、24h尿蛋白总量及血、尿常规、全胸片、心脏彩超及双肾B超。
1.3 统计学方法 数据以均值±标准差(ˉx±s)表示，t检验及F检验。
2 结果
2.1 慢性肾小球疾病血清纤维化指标改变 见表1，各型肾小球疾病PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN均显著高于对照组，差异有非常显著性(均P<0.01)，其中慢性肾衰竭PC-Ⅲ在各型中最高(P<0.01)。
表1 104例慢性肾小球疾病血清纤维化指标检查结果 (略)
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2.2 中医证型与血清纤维化指标的关系 见表2。三型虚证PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN均显著高于对照组(P<0.01)。阳虚型与阴虚型比较差异有显著性(P<0.05～0.01)，气虚 型低于阳虚型但高于阴虚型，方差分析有显著性意义(P<0.01～0.05)。SCr三型之间亦差异有显著性(均P<0.01)，以阳虚型最高，阴虚型最低。
表2 中医证型与血清纤维化指标的关系 (略)
3 讨论
肾脏纤维化是肾功能损害的病理基础，肾脏纤维化的主要原因是细胞外基质(ECM)沉积引起。肾小球疾病时由于肾内炎性细胞的浸润和肾内固有细胞增殖，通过自分泌及旁分泌产生大量的细胞因子、多肽生长因子及血管活性因子等致纤维化因子，其中以转化生长因子β(TGF-β)最为重要，它不仅促进ECM成分合成，而且通过抑制基质金属蛋白酶及纤溶酶的活性，抑制ECM降解，从而使ECM成分大量积聚 [3] 。由于肾小球内及肾间质中大量ECM沉积，使肾小球毛细血管和肾小管周围毛细血管压迫堵塞，有效肾单位大量减少，肾小球滤过率进一步降低，肾功能进一步损害。Col-Ⅳ、LN及Ⅲ型胶原是ECM的主要成份，血清中Col-Ⅳ、LN及Ⅲ型胶原增高在一定程度上反映体内纤维化情况 [4] ，故被称为纤维化指标。王怡等 [5] 发现慢性肾衰竭血浆LN、PC-Ⅲ及Col-Ⅳ均明显增高，并随着SCr的增高还逐渐上升，中药抗纤冲剂有降低LN、PC-Ⅲ及Col-Ⅳ作用并改善肾功能。我们既往的研究亦证明慢性肾衰竭血清PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN增高，纤溶酶原激活物(tPA)降低及其抑制物(PAI-1)增高 [6] 。本研究进一步证实，不仅慢性肾衰竭血清PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及LN增高，肾功能正常的肾病综合征及慢性肾炎亦明显增高，李氏等 [7] 亦证实系膜增生性肾炎血清LN及Col-Ⅳ显著增高。由此可见，慢性肾小球疾病不仅肾衰竭时肾脏有显著纤维化，即使肾功能尚在正常期时，肾内已经有纤维化病变，只是程度较轻而已。本组慢性肾衰竭组中PC-Ⅲ及Col-Ⅳ明显高于肾病综合征及慢性肾炎，特别是仅在间质表达的Ⅲ型胶原明显增高，提示慢性肾衰竭时肾间质纤维化比肾功能正常的肾小球疾病更为严重。
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中医无纤维化之说，但中医将凡是有形的肿块而坚著不移者均称为“积”，其病机《诸病源候论》谓“瘕者由寒温不调，饮食不化，与脏气相搏所生也”;《丹溪心法要决块一名积瘕第八十》说，“积者有形之邪，或食、或痰、或血，积滞成块”;《血证论·瘀血》谓:“瘀血在经络脏腑之间，则为瘕”，可见只要是有形之积聚肿块，不论大小皆可称之为“积聚”。肾小球硬化及肾间质纤维化的改变病理上为细胞外基质大量沉积，甚至肾脏疤痕形成，故可将肾脏纤维化归为中医的“积”，或称之为“肾内微型积” [8] 。虽然邪实及正虚均可引起症积，但正气亏虚是发病的内在因素，《景岳全书·积聚》谓:“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”。慢性肾小球疾病以正虚为主，病程中正虚邪实夹杂，也符合积的病机。本组血清纤维化指标呈阴虚、气虚、阳虚逐渐增高，SCr也呈阴虚、气虚、阳虚逐渐增高，不仅说明阳虚型肾内纤维化最重，也说明不同中医证型肾内纤维化程度不同。因此，中医辨证联合血清纤维化指标检查，更有助于中医辨证施治的针对性。
总之，通过本组的研究，我们认为慢性肾小球疾病无论阳虚、气虚或阴虚，肾脏均有不同程度的纤维化病变，但各型纤维化程度有一定的区别。肾脏纤维化可归入中医“积”的范围，中医辨证分型结合血清纤维化指标检查，均为慢性肾小球疾病中医辨证施治基础上加用活血化瘀软坚散结中药抗纤维治疗提供依据。
, http://www.100md.com
参考文献
1 王海燕，郑法雷，刘玉春，等.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要.中华内科杂志，1993，32(2):131-134.
2 沈自尹.中医虚证辨证参考标准.中国中西医结合杂志，1986，6(10):598.
3 张军.肾脏纤维化的研究进展.国外医学·生理、病理科学与临床分册，2002，22(6):593-595.
4 曹礼应，段建，谢云惠，等.原发性肾小球疾病血清Ⅳ型胶原及LN的意义.临床肾脏病杂志，2001，1(1):17-18.
5 王怡，何立群，郑平东.抗纤维冲剂对慢性肾衰竭肾功能及纤维化指标的影响.中国中西医结合肾病杂志，2002，3(7):396-398.
6 朱辟疆，韦先进，周逊，等.中药抗纤维化治疗慢性肾衰竭的临 床研究.中国中西医结合急救杂志，2002，9(4):206-209.
7 李夏生，张晓辉，范永升，等.肾纤康对系膜增生性肾小球肾炎患者血清层粘蛋白及Ⅳ型胶原的影响.中国中西医结合肾病杂志，2002，3(11):643-644.
8 王永钧，张敏鸥.痰瘀互结与肾内微型积.中国中西医结合肾病杂志，2003，4(1):1-3.
(收稿日期:2003-05-16) (编辑 何蓓), 百拇医药