转化生长因子β与皮肤创伤修复后病理性瘢痕的形成
皮肤损伤后胶原蛋白、纤连蛋白(fibronectin FN)、氨基多聚糖(glucosamino glucoside GAG)等细胞外基质(extracellular matrix ECM)的异常沉积可形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。在此过程中，许多细胞因子，如转化生长因子-β(transforming growth factor TGF-β)、表皮生长因子(epithelial growth factor EGF)、血小板衍化生长因子(platelet derived growth factor PDGF)等作为潜在介质参与其调节活动[1]，其中TGF-β在创伤愈合过程中是关键的生物活性因子，目前的研究表明，TGF-β及其受体可由损伤处多种细胞表达，参与调节瘢痕的形成，且具有复杂的生物学功能，可影响瘢痕形成的各个阶段。如炎症反应、基质的积聚及正常愈合信号物质的提供。因此，了解TGF-β在瘢痕形成过程中的作用对临床具有重要意义。
1 TGF-β的生物特性
, http://www.100md.com 目前发现的TGF-β超家族成员包括超过40种配体和同型异构体，分别来自人类、小鼠、鸡、果蝇、蟾蜍等，承担广泛的生理和生化功能[2-3]，TGF-β共有5个异构体，分别是TGF-β1-5，其中TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3存在于哺乳动物中，三者之间有60%-80%的同源性，TGF-β4、TGF-β5分别仅在鸡和蛙的组织中发现。TGF-β1能促进上皮细胞分化增殖，刺激上皮细胞的运动，诱导FN的产生，在瘢痕增生中起重要作用。TGF-β2在渐进性系统性硬皮病的发病过程中起重要作用，TGF-β3在抑制角化细胞DNA合成上表现出更大活性。
成熟而有生物活性的TGF-β是经双硫键连接的具有多种生理功能的多肽，它由两条含有112个氨基酸的亚单位所组成，分子量约为25KD的肽链二聚体。每条肽链由含C-末端的390个氨基酸的非活性前体编码而成，分泌时，前体C末端与TGF-β结合蛋白组成复合体呈非活性状态，当暴露于酸性环境或血浆酶时，活性的TGF-β即被释放[4]。
, 百拇医药 TGF-β的受体存在于所有细胞表面，具有高度的特异性和亲和力，主要有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型，其中Ⅰ型受体不能单独与TGF-β结合，只能在Ⅱ型受体与TGF-β结合后再与形成的复合物结合，Ⅱ型受体随后将Ⅰ型受体的GS区丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，GS区是所有Ⅰ型受体在N端激酶功能区高度保守的区域，激活后的Ⅰ型受体具有丝氨酸 /苏氨酸激酶活性，可以激活胞内的信号传导活性分子，将TGF-β携带的生物信号传递到细胞核并发挥作用。Ⅲ型受体与TGF-β1和TGF-β2有高度的亲和性，但目前尚不知其功能。
TGF-β是一种具有多种生物学效应的细胞因子，几乎在所有组织当中都可以检出，但以骨、肺、肾和胎盘组织为多，同时，TGF-β可以被许多游出的炎性细胞如淋巴细胞、单核/巨嗜细胞和血小板合成并释放，在创伤时所有这些细胞都成为潜在的TGF-β来源。在损伤后的组织修复中，含有高浓度TGF-β的血小板在损伤部位通过脱颗粒方式释放TGF-β[5]，随之TGF-β启动伤口愈合的复杂的序列化过程。TGF-β的自身诱导功能和诱导ECM沉积的功能，对病理性瘢痕的形成至关重要。TGF-β刺激包括FN在内的多种细胞外基质沉积，主要为肌腱蛋白、胶原和蛋白多糖[6]，同时通过降低蛋白酶的合成及提高蛋白酶抑制剂的水平阻止ECM降解。TGF-β可以提高整合素的表达并通过改变其在细胞膜上的相对比例，使其增大对基质粘附[7]，这些都有利于损伤修复。然而，TGF-β诱导的细胞外基质过分沉积可导致病理性瘢痕和纤维化。
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2 TGF-β与创伤修复和瘢痕形成
损伤组织的修复是一个很复杂的过程，涉及细胞与ECM间的相互作用，TGF-β正是这种相互作用的重要调节因子，体外实验证明，TGF-β对上皮细胞具有趋化作用，能够促进上皮细胞分裂增殖，增加角化细胞的运动能力，并可通过PDGF的作用间接刺激创面上皮细胞增生及刺激角质形成细胞特异的角蛋白的表达[8]。
TGF-β对基质的作用主要表现在刺激成纤维细胞中葡萄糖与氨基酸的转运和糖酵解的进行，导致ECM合成显著增加[9]，包括胶原纤维粘连蛋白、糖蛋白、聚糖和透明质酸等。同时通过抑制基质降解酶的产生，促进该酶降解物的产生，并加强基质与细胞的结合，导致伤口张力增加和局部纤维化。在新生的小鼠皮下注射外源性的TGF-β可诱导纤维化和血管形成[6]。在新生兔皮下疏松组织注射TGF-β1并在附近造成创伤，伤后第7天发现该处有大量炎性细胞和成纤维细胞，并有明显的胶原沉积，而注射生理盐水侧则未见炎性细胞的浸润和成纤维细胞聚集，胶原沉积轻微，在家兔的全层皮肤缺失的部位植入带有TGF-β1的胶原支架也可观察到伤口上皮化和收缩加快[10]，其作用机理是TGF-β1刺激了胶原基因和Fn基因的启动子，使转录增加，而增强胶原基因启动子活动是由该因子Ⅰ传递的，从而导致胶原合成增加和加速胶原的成熟[11]。
, 百拇医药
目前，人们虽然对TGF-β如何启动组织修复有所了解，但对如何终止愈合过程或控制瘢痕过度形成却知之甚少，通过对人和动物的研究表明，适量的TGF-β有益于伤口愈合，但是TGF-β的过量表达却有可能导致瘢痕和纤维化形成。对肾、肝、肺纤维化病变的研究发现，TGF-β可以作用于许多类型的细胞提高Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA的表达，因而推测TGF-β在纤维化疾病中可以起到重要作用[12]。同时，TGF-β在烧伤后增生瘢痕中过度表达，并且其表达幅度与瘢痕增生程度成正比[13]。许多有关TGF-β对体外培养的成纤维细胞(fribroblast FB)代谢影响的研究表明，TGF-β有助于增生性瘢痕的形成，可直接或间接增加间质蛋白的合成与分泌，促进胶原基质的粘附，它的机制是多方面的：①TGF-β促进成纤维细胞合成Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白和FN；②TGF-β增加Ⅰ、Ⅲ型胶原和FN的mRNA水平；③直接刺激Ⅰ、Ⅲ型胶原启动子和FN的活性；④降低蛋白酶的合成和分泌；⑤抑制胶原酶的活性，减少ECM的降解；⑥增加细胞与ECM的相互作用；⑦促进FN和胶原基质的粘附。
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我们现在已知，胎儿早期、中期皮损后修复通过组织更新形成正常皮肤结构而无瘢痕生成，这种无瘢痕愈合的机理尚不清楚[1]，Lin等将胎儿皮肤移植于无胸腺裸鼠皮下，其伤口呈无瘢痕愈合，而在成人皮肤移植的模型中，伤口处有瘢痕形成，同时用成人皮肤、胎儿皮肤以及TGF-β缓释片置于裸鼠皮下，术后不同时间切取伤口处皮肤，分别进行原位杂交和免疫组化染色，结果显示成龄鼠皮肤可以诱导TGF-β mRNA的表达，而在胎儿皮肤模型中，未见TGF-β mRNA的表达。当外源性TGF-β置入裸鼠皮下时，可观察到前胶原基因表达增强，并出现类似于成龄鼠的炎症反应以及瘢痕形成，可见TGF-β在瘢痕形成中起极其重要的作用。
3 转化生长因子-β及抗转化生长因子-β的临床应用前景
3.1 TGF-β1、2促进创面愈合：目前，TGF-β在临床上主要用于治疗难愈合的伤口或大面积皮肤损伤，难愈合的创面大多是由代谢紊乱、年老、血管性疾病、压力、化疗或放疗引起的，外源性TGF-β能促进实验动物的切割伤、切除伤和烧伤等的愈合，还能明显改善糖皮质激素和放射性照射等理化因素引起的愈合不良。一些年龄偏大的动物伤口愈合能力减低，运用外源性TGF-β会加速年老动物的伤口愈合[14]，但是慢性伤口的创面中含有大量的蛋白酶，当前缺乏有效的抑制剂来抑制这些酶的活性，即使最有效的创面给药途径也不能使作用于靶细胞的药物达到有效浓度而起作用。这已经是阻碍临床应用的一大难题，所以今后研究局部使用TGF-β的重点是探索怎样合理而有效的用药途径。
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3.2 预防及治疗瘢痕：抑制TGF-β的生物学作用，在理论上可减少瘢痕的形成，抑制TGF-β的途径很多，如抑制TGF-β的基因表达，抑制TGF-β1与靶细胞的结合。
3.2.1 抗体的作用：对TGF-β与瘢痕形成的研究发现，应用抗TGF-β可能会减轻瘢痕，Shah[15]在成年大鼠皮下局部注射TGF-β1和TGF-β2抗体可降低TGF-β的水平，减少单核细胞、巨嗜细胞的数量，减少FN、I、Ⅲ型胶原的沉积，结果造成瘢痕形成显著减少，与对照组相比，其损伤部位有着正常皮肤的张力，皮肤结构接近正常，而单独注射TGF-β则产生相反的结果。在创伤早期，应用TGF-β抗体对减少TGF-β水平，避免TGF-β mRNA自我诱导，对限制巨嗜细胞增生和TGF-β的释放更具有重要作用。
3.2.2 TGF-β3单体的运用：临床应用TGF-β中和抗体，因抗原性的影响而受限制，TGF-β的三个单体各有其独特的功能。TGF-β3能降低TGF-β1和TGF-β2的量，从而提示TGF-β3可成为抗瘢痕因子，Shah[16]应用TGF-β3作伤口注射，治疗70天后的伤口瘢痕明显减少。
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3.2.3 其他拮抗剂：应用6-磷酸甘露糖能够阻断对TGF-β有激活作用的胰岛素样生长因子-Ⅱ(insulin growth factor-II IGF-II)和6-磷酸甘露糖受体，因而抑制瘢痕的生成。核心蛋白聚糖(decorin)，能与TGF-β受体竞争性结合，并能抑制TGF-β活性的小分子蛋白多糖，在大筇迥谧⑸鋎ecorin可防止ECM沉积，抑制TGF-β的产生，与抗TGF-β抗体相比，decorin是人体自然存在的物质，可重组且不具有免疫原性，因而将有更广泛的应用前景。另外，运用反义寡核苷酸抑制TGF-β基因表达，或用可溶性TGF-β受体溶液冲洗伤口，竞争TGF-β的结合位点，也可达到一定的抗瘢痕的效果。
尽管这些方法的广泛临床应用还面临许多困难，生物学防治的时机选择、方式选择、剂量选择、长期效果等尚无明确统一的认识，但TGF-β的最新研究进展为控制伤口愈合过程中瘢痕的形成提供了有益的思路和方法，如阻断FB某些介子或因子对TGF-β的刺激，阻滞TGF-β对ECM合成的刺激以及TGF-β受体拮抗剂等，总之，TGF-β的抑制剂在防治瘢痕和控制纤维化疾病中一定是大有可为的。
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[参考文献]
[1] Lin RY,Sullivan KM,Argenta PA,et al.Exogenous transforming growth factor β amplifies its own expression and induces scar formation in a model of human fetal skin repair[J].Ann Surg,1995,222(2):146～154.
2 Kingsley DM.The TGF-β superfamilynew membersnew receptors and new genetic tests of function in different organisms[J].Genes Dev,1994,8(2):133～146.
3 Massague J.TGF-beta signal transduction[J].Annu Rev Biochem,1998,67:753～791.
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4 Lyons RM,Keski-oja J.Moses HL.Proteolytic activation of latent transforming growth factor-beta from fibroblas-conditioned medium[J].J Biol Chem,1988,106(5):1659～1665.
5 Assoian RK,Sporn MB.Type β transforming growth factor in human plateletsrelease during platelet degranulation and action on vascular smooth muscle cells[J].J Cell Biol,1980,102:1217～1223.
6 Roberts AB,Sporn MB,Assoian RK,et al.Transforming growth factor βrapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro[J].Proc Natl Acad Sci USA,1986, 83(12): 4167～4171
, 百拇医药
7 Ignotz RA,Massague J.Cell adhesion protein receptors as targets for transforming growth factor-β action[J].Cell，1987,51(2):189～197.
8 Frank S,Madlener M,Werner S.Transforming growth factor beta1beta2 and beta3 and their receptors and differentially regulated during normal and impaired wound healing[J].J Biol Chem,1996,271(17):10188～10193.
9 Mcmullen H,Longaker MT,Cabrera RC,et alSpatial and temporal expression of transforming growth factor-β isoforms during ovine excisional and incisional wound repair[J].Wound Rep Reg,1995,3[1]:141～156.
, http://www.100md.com
10 Krummel TM,Michna BA,Thomas BL,et al.Transforming growth factor βTGF-β induces fibrosis in a fetal wound model[J].J Pediatr Surg,1988,23(7):647～652.
11 Pierce GF,Berg JV,Rudolph R,et al.Platelet-derived growth factor-BB and transforming growth factor beta-1 selectively modulate glycosaminoglycanscollagen myofibroblasts in excisional wounds[J].Am J Pathol,1991,138(3):629～646.
12 Rossert J,Terraz Durasnel C. Brideau G.Growth factors cytokines and renal fibrosis during the course of diabetic nephropathy[J].Diabetes Metab,2000,26Suppl:416～24
, http://www.100md.com
13 Zhang K,Garner W,Cohen L,et al.Increased types ⅠandⅢcollagen and transforming growth factor-beta 1 mRNA and protein in hypertorphic burn scar[J].J Invest Dermatol,1995,104(5):750～754.
14 Sporn MB,Roberts AB,A major advance in the use of growth factors to enhance wound healing[J] .J Clin Invest,1993,92(6):2565～2566.
15 Shah M,Foreman DM,Furguson MW.Control of scarring in adult wounds of neutralising antibody to transforming growth factor tabe[J]. Lancet,1992,339(8787):213～214.
16 Shah M,Foreman DM,Furguson MW.Neutralisation of TGF beta 1 and TGF beta 2 or addition of TGF beta 3 to cutaneous rat wounds reduces scarring [J].J cell Sci,1995,108(Pt 3):985～1002., 百拇医药
1 TGF-β的生物特性
, http://www.100md.com 目前发现的TGF-β超家族成员包括超过40种配体和同型异构体，分别来自人类、小鼠、鸡、果蝇、蟾蜍等，承担广泛的生理和生化功能[2-3]，TGF-β共有5个异构体，分别是TGF-β1-5，其中TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3存在于哺乳动物中，三者之间有60%-80%的同源性，TGF-β4、TGF-β5分别仅在鸡和蛙的组织中发现。TGF-β1能促进上皮细胞分化增殖，刺激上皮细胞的运动，诱导FN的产生，在瘢痕增生中起重要作用。TGF-β2在渐进性系统性硬皮病的发病过程中起重要作用，TGF-β3在抑制角化细胞DNA合成上表现出更大活性。
成熟而有生物活性的TGF-β是经双硫键连接的具有多种生理功能的多肽，它由两条含有112个氨基酸的亚单位所组成，分子量约为25KD的肽链二聚体。每条肽链由含C-末端的390个氨基酸的非活性前体编码而成，分泌时，前体C末端与TGF-β结合蛋白组成复合体呈非活性状态，当暴露于酸性环境或血浆酶时，活性的TGF-β即被释放[4]。
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TGF-β是一种具有多种生物学效应的细胞因子，几乎在所有组织当中都可以检出，但以骨、肺、肾和胎盘组织为多，同时，TGF-β可以被许多游出的炎性细胞如淋巴细胞、单核/巨嗜细胞和血小板合成并释放，在创伤时所有这些细胞都成为潜在的TGF-β来源。在损伤后的组织修复中，含有高浓度TGF-β的血小板在损伤部位通过脱颗粒方式释放TGF-β[5]，随之TGF-β启动伤口愈合的复杂的序列化过程。TGF-β的自身诱导功能和诱导ECM沉积的功能，对病理性瘢痕的形成至关重要。TGF-β刺激包括FN在内的多种细胞外基质沉积，主要为肌腱蛋白、胶原和蛋白多糖[6]，同时通过降低蛋白酶的合成及提高蛋白酶抑制剂的水平阻止ECM降解。TGF-β可以提高整合素的表达并通过改变其在细胞膜上的相对比例，使其增大对基质粘附[7]，这些都有利于损伤修复。然而，TGF-β诱导的细胞外基质过分沉积可导致病理性瘢痕和纤维化。
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2 TGF-β与创伤修复和瘢痕形成
损伤组织的修复是一个很复杂的过程，涉及细胞与ECM间的相互作用，TGF-β正是这种相互作用的重要调节因子，体外实验证明，TGF-β对上皮细胞具有趋化作用，能够促进上皮细胞分裂增殖，增加角化细胞的运动能力，并可通过PDGF的作用间接刺激创面上皮细胞增生及刺激角质形成细胞特异的角蛋白的表达[8]。
TGF-β对基质的作用主要表现在刺激成纤维细胞中葡萄糖与氨基酸的转运和糖酵解的进行，导致ECM合成显著增加[9]，包括胶原纤维粘连蛋白、糖蛋白、聚糖和透明质酸等。同时通过抑制基质降解酶的产生，促进该酶降解物的产生，并加强基质与细胞的结合，导致伤口张力增加和局部纤维化。在新生的小鼠皮下注射外源性的TGF-β可诱导纤维化和血管形成[6]。在新生兔皮下疏松组织注射TGF-β1并在附近造成创伤，伤后第7天发现该处有大量炎性细胞和成纤维细胞，并有明显的胶原沉积，而注射生理盐水侧则未见炎性细胞的浸润和成纤维细胞聚集，胶原沉积轻微，在家兔的全层皮肤缺失的部位植入带有TGF-β1的胶原支架也可观察到伤口上皮化和收缩加快[10]，其作用机理是TGF-β1刺激了胶原基因和Fn基因的启动子，使转录增加，而增强胶原基因启动子活动是由该因子Ⅰ传递的，从而导致胶原合成增加和加速胶原的成熟[11]。
, 百拇医药
目前，人们虽然对TGF-β如何启动组织修复有所了解，但对如何终止愈合过程或控制瘢痕过度形成却知之甚少，通过对人和动物的研究表明，适量的TGF-β有益于伤口愈合，但是TGF-β的过量表达却有可能导致瘢痕和纤维化形成。对肾、肝、肺纤维化病变的研究发现，TGF-β可以作用于许多类型的细胞提高Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA的表达，因而推测TGF-β在纤维化疾病中可以起到重要作用[12]。同时，TGF-β在烧伤后增生瘢痕中过度表达，并且其表达幅度与瘢痕增生程度成正比[13]。许多有关TGF-β对体外培养的成纤维细胞(fribroblast FB)代谢影响的研究表明，TGF-β有助于增生性瘢痕的形成，可直接或间接增加间质蛋白的合成与分泌，促进胶原基质的粘附，它的机制是多方面的：①TGF-β促进成纤维细胞合成Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白和FN；②TGF-β增加Ⅰ、Ⅲ型胶原和FN的mRNA水平；③直接刺激Ⅰ、Ⅲ型胶原启动子和FN的活性；④降低蛋白酶的合成和分泌；⑤抑制胶原酶的活性，减少ECM的降解；⑥增加细胞与ECM的相互作用；⑦促进FN和胶原基质的粘附。
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我们现在已知，胎儿早期、中期皮损后修复通过组织更新形成正常皮肤结构而无瘢痕生成，这种无瘢痕愈合的机理尚不清楚[1]，Lin等将胎儿皮肤移植于无胸腺裸鼠皮下，其伤口呈无瘢痕愈合，而在成人皮肤移植的模型中，伤口处有瘢痕形成，同时用成人皮肤、胎儿皮肤以及TGF-β缓释片置于裸鼠皮下，术后不同时间切取伤口处皮肤，分别进行原位杂交和免疫组化染色，结果显示成龄鼠皮肤可以诱导TGF-β mRNA的表达，而在胎儿皮肤模型中，未见TGF-β mRNA的表达。当外源性TGF-β置入裸鼠皮下时，可观察到前胶原基因表达增强，并出现类似于成龄鼠的炎症反应以及瘢痕形成，可见TGF-β在瘢痕形成中起极其重要的作用。
3 转化生长因子-β及抗转化生长因子-β的临床应用前景
3.1 TGF-β1、2促进创面愈合：目前，TGF-β在临床上主要用于治疗难愈合的伤口或大面积皮肤损伤，难愈合的创面大多是由代谢紊乱、年老、血管性疾病、压力、化疗或放疗引起的，外源性TGF-β能促进实验动物的切割伤、切除伤和烧伤等的愈合，还能明显改善糖皮质激素和放射性照射等理化因素引起的愈合不良。一些年龄偏大的动物伤口愈合能力减低，运用外源性TGF-β会加速年老动物的伤口愈合[14]，但是慢性伤口的创面中含有大量的蛋白酶，当前缺乏有效的抑制剂来抑制这些酶的活性，即使最有效的创面给药途径也不能使作用于靶细胞的药物达到有效浓度而起作用。这已经是阻碍临床应用的一大难题，所以今后研究局部使用TGF-β的重点是探索怎样合理而有效的用药途径。
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3.2 预防及治疗瘢痕：抑制TGF-β的生物学作用，在理论上可减少瘢痕的形成，抑制TGF-β的途径很多，如抑制TGF-β的基因表达，抑制TGF-β1与靶细胞的结合。
3.2.1 抗体的作用：对TGF-β与瘢痕形成的研究发现，应用抗TGF-β可能会减轻瘢痕，Shah[15]在成年大鼠皮下局部注射TGF-β1和TGF-β2抗体可降低TGF-β的水平，减少单核细胞、巨嗜细胞的数量，减少FN、I、Ⅲ型胶原的沉积，结果造成瘢痕形成显著减少，与对照组相比，其损伤部位有着正常皮肤的张力，皮肤结构接近正常，而单独注射TGF-β则产生相反的结果。在创伤早期，应用TGF-β抗体对减少TGF-β水平，避免TGF-β mRNA自我诱导，对限制巨嗜细胞增生和TGF-β的释放更具有重要作用。
3.2.2 TGF-β3单体的运用：临床应用TGF-β中和抗体，因抗原性的影响而受限制，TGF-β的三个单体各有其独特的功能。TGF-β3能降低TGF-β1和TGF-β2的量，从而提示TGF-β3可成为抗瘢痕因子，Shah[16]应用TGF-β3作伤口注射，治疗70天后的伤口瘢痕明显减少。
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3.2.3 其他拮抗剂：应用6-磷酸甘露糖能够阻断对TGF-β有激活作用的胰岛素样生长因子-Ⅱ(insulin growth factor-II IGF-II)和6-磷酸甘露糖受体，因而抑制瘢痕的生成。核心蛋白聚糖(decorin)，能与TGF-β受体竞争性结合，并能抑制TGF-β活性的小分子蛋白多糖，在大筇迥谧⑸鋎ecorin可防止ECM沉积，抑制TGF-β的产生，与抗TGF-β抗体相比，decorin是人体自然存在的物质，可重组且不具有免疫原性，因而将有更广泛的应用前景。另外，运用反义寡核苷酸抑制TGF-β基因表达，或用可溶性TGF-β受体溶液冲洗伤口，竞争TGF-β的结合位点，也可达到一定的抗瘢痕的效果。
尽管这些方法的广泛临床应用还面临许多困难，生物学防治的时机选择、方式选择、剂量选择、长期效果等尚无明确统一的认识，但TGF-β的最新研究进展为控制伤口愈合过程中瘢痕的形成提供了有益的思路和方法，如阻断FB某些介子或因子对TGF-β的刺激，阻滞TGF-β对ECM合成的刺激以及TGF-β受体拮抗剂等，总之，TGF-β的抑制剂在防治瘢痕和控制纤维化疾病中一定是大有可为的。
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[1] Lin RY,Sullivan KM,Argenta PA,et al.Exogenous transforming growth factor β amplifies its own expression and induces scar formation in a model of human fetal skin repair[J].Ann Surg,1995,222(2):146～154.
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9 Mcmullen H,Longaker MT,Cabrera RC,et alSpatial and temporal expression of transforming growth factor-β isoforms during ovine excisional and incisional wound repair[J].Wound Rep Reg,1995,3[1]:141～156.
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11 Pierce GF,Berg JV,Rudolph R,et al.Platelet-derived growth factor-BB and transforming growth factor beta-1 selectively modulate glycosaminoglycanscollagen myofibroblasts in excisional wounds[J].Am J Pathol,1991,138(3):629～646.
12 Rossert J,Terraz Durasnel C. Brideau G.Growth factors cytokines and renal fibrosis during the course of diabetic nephropathy[J].Diabetes Metab,2000,26Suppl:416～24
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15 Shah M,Foreman DM,Furguson MW.Control of scarring in adult wounds of neutralising antibody to transforming growth factor tabe[J]. Lancet,1992,339(8787):213～214.
16 Shah M,Foreman DM,Furguson MW.Neutralisation of TGF beta 1 and TGF beta 2 or addition of TGF beta 3 to cutaneous rat wounds reduces scarring [J].J cell Sci,1995,108(Pt 3):985～1002., 百拇医药