一氧化碳：新的神经递质
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青囊医学
早在60年代就发现人类能产生内源性一氧化碳(CO)。然而，CO的生物学作用和地位长期未受到重视，既往研究仅局限于它的生物学毒性；直至90年代初期，国外有关CO的生物学研究才取得重要的进展，CO与一氧化氮(NO)有许多相似的功能，如二者都是小分子气体。都能在胞浆中与可溶性乌苷酸环化酶(GC)结合并使之激活，继而使细胞浆环磷酸鸟苷、cGMP水平上升，在调节细胞功能和信息传递方面发挥着很重要的作用，并且其发挥作用的方式亦类似于NO。目前大量的研究证实CO是体内重要的细胞间信使，在心、脑和血管系统中起着重要的生物学效应，参与调节体内许多生理和病理过程。同时，CO作为一种新的神经递质也引起人们的关注，其在神经系统中的作用及其临床意义的研究，已成为神经科学一个新的研究热点。
l CO的生成及代谢途径
人体内的CO主要是由血红素氧化酶(HO)代谢产生的。HO将血红素氧化、分解，形成等分子的胆绿素(胆绿素很快被还原为胆红素)和CO；许多学者对HO及其产生CO的途径进行了洋细的研究，表明通过这—途径产生CO的速度和数量为0.4ml/h(16.4/μmol/h)：现已知HO几乎分布于所有的器官和组织，并涉及整个生长发育过程，这提示CO的产生部位可能十分广泛。在人类正常状态下，CO约75%来源于循环中红细胞的分解代谢，18%来源于肝脏血红素酶系统，7%来源于无效红细胞的生成。
, 百拇医药
HO是血红素分解代谢的限速酶，是哺乳动物组织细胞微粒体的一种蛋白酶，它能将细胞浆中的血红素降解.产生胆绿素、自由离子和CO。目前，已被证实有两种类型：诱导型血红素氧化酶(HO-1)和组织型血红素氧化酶(HO-2)。HO-1主要分布于单核巨噬细胞系统(脾、肝脏和骨髓).经氧化应激反应激活，在那里参与血红素代谢，引起血红素降解，其中以脾的活性最喜高。HO-1活性增加是由于HO-1基因表达增加所致。目前。研究表明，HO-1不仅在机体生理状态下发挥作用，更主要是在机体其他非正常状态或应激状态发挥作用，HO-1也被称为热原休克蛋白或应激蛋白(在DNA上有许多应激外源性的启动因子。在机体的应激状态下，HO-1可被激活产生CO2。HO-2主要分布在中枢神经系统及睾丸。
Ho-2在脑内高度表达，用原位杂交和免疫组化法，可发现 Ho-2在脑内弥漫性定位，包括蒲肯野细胞、颗粒细胞、星状细胞等，脑组织细胞是HO-2分布的主要部位，其表达和活性不受激动剂的影响。由于HO-2不被诱生，因此它主要在机体生理状态下发挥作用。HO-2产生的CO在神经信号传递中起重要作用，与CO发挥神经递质的作用密切相关。研究证实
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HO-2在猫食管粘膜下层和肌层神经丛的神经细胞体、神经细胞、动脉内膜存在。在肝和睾丸中HO-2：HO-1的比例分别为
2：1和8：l。
内生的一氧化碳以三种形式降解。①被部分呼出，机体产生的一氧化碳部分由肺脏排出。②形成一氧化碳血红蛋白
(HbCO)，一部分CO与血红蛋白(Hb)结合以HbCO形式存在。在正常情况下，仅约不到l%的Hb成为HbCO(0.4%～
0.7%)，与Hb紧密结合的CO并不影响组织利用氧的能力，而渗于血浆中的CO可与细胞色素结合，影响组织利用氧的能力。③结合在胞液鸟苷酸环化酶血红素部分或其他铁硫中心以发挥作用。CO和可溶性鸟苷酸环化酶的亚铁血红素部位有很高的亲和力，可激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP生成增加，发挥细胞内第—二信使的生物学效应。
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2 内源性一氧化碳的分布
作为新型神经递质的内源性CO不贮存在突触囊泡中.而是广泛分布于胞浆中，缺乏突触后膜受体。 目前，已证实HO-2在脑组织的分布与CO的潜在作用位点鸟苷酸环化酶的分布相一致，在嗅球、海马和卡那哈岛、神经视丘小隆起、梨状皮质等部位最丰富。而上述部位缺乏目前颇受重视的另一种神经递质一氧化氮合成酶(NOS)。NO可激活鸟苷酸环化酶，在脑中NOS合成酶的定位与鸟苷酸环化酶并不一致，提示鸟苷酸环化酶的一部分不可能成为NO的靶子，却可能成为CO靶子。在这些区域内，CO对调节cGMP水平，发挥神经递质功能具有重要意义。在脑中血红素氧化酶HO-2
mRNA表达较高，而在正常状态下用原位杂交方法，未能检测到HO-1 mRNA有表达，在热休克及短暂脑缺血时神经胶原及某些神经元上的HO-1具有较高的表达水平。但有研究用免疫组化和原位杂交的方法，检测了正常大鼠出生后7天、14天、21天至成年鼠脑HO-1的蛋白表达，结果显示在出生后7天，在脑的大部分区域包括髓鞘形成的白质、皮质、海马、丘脑和视丘下部及脑内血管内皮细胞，HO-1的免疫反应性最高。在出生后2l天至成年仅在海马的齿状回、丘脑及下丘脑的神经细胞有HO-1。在脑中最高浓度的HO-2
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mRNA分布在嗅球上皮细胞，较高浓度的HO-2mRNA被表达于海马锥体细胞齿状回、小脑颗粒细胞、蒲肯野细胞层和脑桥核。在整个鼠脑中鸟苷酸环化酶的定位与HO-2的定位相近程度超过已知任何神经递质和第二信使。在不关联脑部的血红素氧化酶活性的顺序为：额部皮层<小脑=尾状核<海马=视丘下部=小阜<小体。
3 内源性一氧化碳的作用
(1) 对鸟苷酸环化酶的作用 通过弥散方式作用于鸟苷酸环化酶的活性中心：在缺乏一氧化氮合成酶的部位，特别是嗅觉神经，有高度的CO活性，而无NO活性，已被用作研究没有NO存在的情况下CO与cGMP关系的对象。应用HO抑制剂锌原卟啉-9(Znpp-9)可降低嗅觉神经细胞cGMP水平60%，而给予CO可完全恢复被Znpp-9所抑制的cGMP水平。有人利用原代培养鼠大脑颗粒细胞，观察了CO在NO-cGMP信号系统中的作用，观察到内源性CO影响cGMP水平的能力随细胞的成熟而改变，且与NO的存在相关。当细胞成熟，cGMP水平和NOS活性同步增加；当NO存在时，NO是体内 cGMP的主要调节者，内源性CO参与调节NO-cGMP信号系统。HO可抑制或降低CO的生成量，而NOS抑制剂对CO产生无影响。在培养中以生理盐水加入外源性CO，模拟内源性
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CO作用时观察到cGMP水平增高，但仅在细胞培养和第2天轻度增高，这些结果直接证实内源性CO的产生。
(2) 对学习记忆和认知的作用 CO可能作为一种逆行信使在长时程增强中发挥作用，这与学习、记忆和认知机制相联系。应用CO抑制剂锌原卟啉可抑制海马CAl区的长时程增强，而CO对长时程增强的作用与谷氨酸受体无关研究发现，HO抑制剂锡原卟啉可以通过调节CO产生水平增强空间学习能力，但是不能通过血脑屏障的HO抑制剂锌原卟啉却没有这样的效应。认为海马CO产生对于抑制规避训练的早期记忆的获得与巩固有重要意义。
(3) 对缺血缺氧的影响 国内学者认为，新生儿缺血缺氧脑损害患儿血液CO水平显著增高，并与其病情轻重密切相关，CO可能作为一种内源性介质参与新生儿缺氧缺血性脑损害的发生发展。有研究发现，短暂性前脑缺血时，在海马HO-1有明显的提高，缺血后早期海马CAl的锥体细胞有明显的短暂的HO-1的表达，而在后期神经胶质细胞有持续的HO-1表达，并认为在CAI锥体神经细胞的HO-1的表达可能是有害的。还有研究发现，在动脉瘤蛛网膜下腔出血后引起的脑缺血和血管痉挛性脑梗死中，在基底动脉和相应的脑组织有显著的HO-1表达。
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(4) 对神经系统其他部位的作用 在中枢神经系统的许多生理病理过程中，CO是公认的神经信使，包括脊索神经痛觉传递。在外周神经系统中，有实验提示，CO在胃肠道自主神经中，作为NANC神经递质介导平滑肌舒张。CO在神经系统中可能作为一种新型神经递质参与多种生理功能的调节，并可能参与某些疾病的发生：
(5) 对激素的调节作用 研究发现，CO可能是新的神经内分泌调节因子，具有调节下丘脑促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素的分泌功能”。
CO在神经系统中发挥着重要的细胞信使作用，但仍有许多问题有待深入研究，特别是在神经系统中危害大而发生率高的脑卒中、血管性痴呆等疾病的病因学和病理生理学中作用的研究，更是一个新的有待开发的领域。可以预测，内源性
CO必将引起神经科学基础研究工作者的广泛兴趣。(医学综述：(10)：602；2001), 百拇医药
l CO的生成及代谢途径
人体内的CO主要是由血红素氧化酶(HO)代谢产生的。HO将血红素氧化、分解，形成等分子的胆绿素(胆绿素很快被还原为胆红素)和CO；许多学者对HO及其产生CO的途径进行了洋细的研究，表明通过这—途径产生CO的速度和数量为0.4ml/h(16.4/μmol/h)：现已知HO几乎分布于所有的器官和组织，并涉及整个生长发育过程，这提示CO的产生部位可能十分广泛。在人类正常状态下，CO约75%来源于循环中红细胞的分解代谢，18%来源于肝脏血红素酶系统，7%来源于无效红细胞的生成。
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HO是血红素分解代谢的限速酶，是哺乳动物组织细胞微粒体的一种蛋白酶，它能将细胞浆中的血红素降解.产生胆绿素、自由离子和CO。目前，已被证实有两种类型：诱导型血红素氧化酶(HO-1)和组织型血红素氧化酶(HO-2)。HO-1主要分布于单核巨噬细胞系统(脾、肝脏和骨髓).经氧化应激反应激活，在那里参与血红素代谢，引起血红素降解，其中以脾的活性最喜高。HO-1活性增加是由于HO-1基因表达增加所致。目前。研究表明，HO-1不仅在机体生理状态下发挥作用，更主要是在机体其他非正常状态或应激状态发挥作用，HO-1也被称为热原休克蛋白或应激蛋白(在DNA上有许多应激外源性的启动因子。在机体的应激状态下，HO-1可被激活产生CO2。HO-2主要分布在中枢神经系统及睾丸。
Ho-2在脑内高度表达，用原位杂交和免疫组化法，可发现 Ho-2在脑内弥漫性定位，包括蒲肯野细胞、颗粒细胞、星状细胞等，脑组织细胞是HO-2分布的主要部位，其表达和活性不受激动剂的影响。由于HO-2不被诱生，因此它主要在机体生理状态下发挥作用。HO-2产生的CO在神经信号传递中起重要作用，与CO发挥神经递质的作用密切相关。研究证实
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HO-2在猫食管粘膜下层和肌层神经丛的神经细胞体、神经细胞、动脉内膜存在。在肝和睾丸中HO-2：HO-1的比例分别为
2：1和8：l。
内生的一氧化碳以三种形式降解。①被部分呼出，机体产生的一氧化碳部分由肺脏排出。②形成一氧化碳血红蛋白
(HbCO)，一部分CO与血红蛋白(Hb)结合以HbCO形式存在。在正常情况下，仅约不到l%的Hb成为HbCO(0.4%～
0.7%)，与Hb紧密结合的CO并不影响组织利用氧的能力，而渗于血浆中的CO可与细胞色素结合，影响组织利用氧的能力。③结合在胞液鸟苷酸环化酶血红素部分或其他铁硫中心以发挥作用。CO和可溶性鸟苷酸环化酶的亚铁血红素部位有很高的亲和力，可激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP生成增加，发挥细胞内第—二信使的生物学效应。
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2 内源性一氧化碳的分布
作为新型神经递质的内源性CO不贮存在突触囊泡中.而是广泛分布于胞浆中，缺乏突触后膜受体。 目前，已证实HO-2在脑组织的分布与CO的潜在作用位点鸟苷酸环化酶的分布相一致，在嗅球、海马和卡那哈岛、神经视丘小隆起、梨状皮质等部位最丰富。而上述部位缺乏目前颇受重视的另一种神经递质一氧化氮合成酶(NOS)。NO可激活鸟苷酸环化酶，在脑中NOS合成酶的定位与鸟苷酸环化酶并不一致，提示鸟苷酸环化酶的一部分不可能成为NO的靶子，却可能成为CO靶子。在这些区域内，CO对调节cGMP水平，发挥神经递质功能具有重要意义。在脑中血红素氧化酶HO-2
mRNA表达较高，而在正常状态下用原位杂交方法，未能检测到HO-1 mRNA有表达，在热休克及短暂脑缺血时神经胶原及某些神经元上的HO-1具有较高的表达水平。但有研究用免疫组化和原位杂交的方法，检测了正常大鼠出生后7天、14天、21天至成年鼠脑HO-1的蛋白表达，结果显示在出生后7天，在脑的大部分区域包括髓鞘形成的白质、皮质、海马、丘脑和视丘下部及脑内血管内皮细胞，HO-1的免疫反应性最高。在出生后2l天至成年仅在海马的齿状回、丘脑及下丘脑的神经细胞有HO-1。在脑中最高浓度的HO-2
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mRNA分布在嗅球上皮细胞，较高浓度的HO-2mRNA被表达于海马锥体细胞齿状回、小脑颗粒细胞、蒲肯野细胞层和脑桥核。在整个鼠脑中鸟苷酸环化酶的定位与HO-2的定位相近程度超过已知任何神经递质和第二信使。在不关联脑部的血红素氧化酶活性的顺序为：额部皮层<小脑=尾状核<海马=视丘下部=小阜<小体。
3 内源性一氧化碳的作用
(1) 对鸟苷酸环化酶的作用 通过弥散方式作用于鸟苷酸环化酶的活性中心：在缺乏一氧化氮合成酶的部位，特别是嗅觉神经，有高度的CO活性，而无NO活性，已被用作研究没有NO存在的情况下CO与cGMP关系的对象。应用HO抑制剂锌原卟啉-9(Znpp-9)可降低嗅觉神经细胞cGMP水平60%，而给予CO可完全恢复被Znpp-9所抑制的cGMP水平。有人利用原代培养鼠大脑颗粒细胞，观察了CO在NO-cGMP信号系统中的作用，观察到内源性CO影响cGMP水平的能力随细胞的成熟而改变，且与NO的存在相关。当细胞成熟，cGMP水平和NOS活性同步增加；当NO存在时，NO是体内 cGMP的主要调节者，内源性CO参与调节NO-cGMP信号系统。HO可抑制或降低CO的生成量，而NOS抑制剂对CO产生无影响。在培养中以生理盐水加入外源性CO，模拟内源性
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CO作用时观察到cGMP水平增高，但仅在细胞培养和第2天轻度增高，这些结果直接证实内源性CO的产生。
(2) 对学习记忆和认知的作用 CO可能作为一种逆行信使在长时程增强中发挥作用，这与学习、记忆和认知机制相联系。应用CO抑制剂锌原卟啉可抑制海马CAl区的长时程增强，而CO对长时程增强的作用与谷氨酸受体无关研究发现，HO抑制剂锡原卟啉可以通过调节CO产生水平增强空间学习能力，但是不能通过血脑屏障的HO抑制剂锌原卟啉却没有这样的效应。认为海马CO产生对于抑制规避训练的早期记忆的获得与巩固有重要意义。
(3) 对缺血缺氧的影响 国内学者认为，新生儿缺血缺氧脑损害患儿血液CO水平显著增高，并与其病情轻重密切相关，CO可能作为一种内源性介质参与新生儿缺氧缺血性脑损害的发生发展。有研究发现，短暂性前脑缺血时，在海马HO-1有明显的提高，缺血后早期海马CAl的锥体细胞有明显的短暂的HO-1的表达，而在后期神经胶质细胞有持续的HO-1表达，并认为在CAI锥体神经细胞的HO-1的表达可能是有害的。还有研究发现，在动脉瘤蛛网膜下腔出血后引起的脑缺血和血管痉挛性脑梗死中，在基底动脉和相应的脑组织有显著的HO-1表达。
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(4) 对神经系统其他部位的作用 在中枢神经系统的许多生理病理过程中，CO是公认的神经信使，包括脊索神经痛觉传递。在外周神经系统中，有实验提示，CO在胃肠道自主神经中，作为NANC神经递质介导平滑肌舒张。CO在神经系统中可能作为一种新型神经递质参与多种生理功能的调节，并可能参与某些疾病的发生：
(5) 对激素的调节作用 研究发现，CO可能是新的神经内分泌调节因子，具有调节下丘脑促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素的分泌功能”。
CO在神经系统中发挥着重要的细胞信使作用，但仍有许多问题有待深入研究，特别是在神经系统中危害大而发生率高的脑卒中、血管性痴呆等疾病的病因学和病理生理学中作用的研究，更是一个新的有待开发的领域。可以预测，内源性
CO必将引起神经科学基础研究工作者的广泛兴趣。(医学综述：(10)：602；2001), 百拇医药
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