英夫利西单抗(类克)治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及其他自身免疫性疾病
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2008年第72届美国风湿病学会(ACR)年会涵盖了风湿免疫学基础和临床研究,其中细胞免疫和基因技术是基础研究的重点,而生物制剂仍是临床治疗的重中之重。大会涉及的主要生物制剂中仅英夫利西单抗(IFX,类克)已在中国上市。现特邀参会专家就IFX治疗类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)及其他自身免疫性疾病的疗效及安全性作一综述。
类风湿关节炎与强直性脊柱炎:IFX疗效及患者依从性良好
上海交通大学附属仁济医院 顾越英
生物制剂特别是肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(TNFi)为RA和AS患者的治疗和预后带来了革命性改变。目前使用最广泛的TNFi包括 IFX、依那西普(ETA)和阿达木单抗(ADA),其中使用IFX者最多,截至2008年全球已有累计超过100万例患者接受治疗。
IFX治疗RA与AS:患者依从性良好
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对于需长期治疗的慢性疾病,选择患者依从性好的药物至关重要。为评估RA患者使用上述3种TNFi的依从性,美国学者进行了一项为期2年的纵向研究。研究纳入2000年1月1日~2006年1月1日期间首次接受抗TNF药物治疗的2155例患者[平均49.5岁,75%为女性,至少有30个月(用药前6个月和用药后24个月)连续随诊资料 ]。
结果提示,应用3种药物的平均持续时间(第一次至最后一次处方该药物间的天数)为535.7天(ETA 520.3天、ADA 513.3天、IFX 580.1天),平均持续率(持续天数/730天×100%)为73.4%(ETA 71.3%,ADA 70.3%,IFX 79.5%),校正人口统计变量和疾病严重性因素后,IFX治疗持续天数和持续率与另两组有显著性差异(P<0.0001),提示IFX治疗持续率更高,患者依从性更好。
西班牙学者冈萨雷斯等收集了170例脊柱关节病(SpA) [AS 108例、银屑病关节炎(PsA) 31例、未分化脊柱关节病(USpA) 17例、炎性肠病相关脊柱关节病(AIBD) 14例] 患者7年间接受IFX治疗的资料。IFX剂量5 mg/kg,每6~8周给药一次,随诊438.9患者-年。55例(32.4%)患者在基线时服用甲氨蝶呤(MTX)或柳氮磺胺吡啶,162例患者接受的第一种TNFi为IFX。
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7年随访提示,IFX平均使用时间为63.9(95%可信区间57.5~70.2)个月,其中AS 70.9个月、PsA 66.2个月、USpA 66.2个月、AIBD 34.3个月。超过70%的患者持续用药,停药主要原因包括无效(9.4%)、输液反应(10%)、不良事件(5.3%)及其他(4.7%)。该研究表明接受IFX治疗的SpA(尤其是AS和PsA)患者脱落率很低,IFX适于SpA长期治疗。
IFX治疗RA和AS:安全性和社会经济学价值良好
IFX治疗RA和AS还具有很好的安全性和社会经济学价值。以色列学者考夫曼研究了IFX对RA患者体内抗病毒抗体水平的影响。研究纳入52例(男16例、女36例)患者,平均年龄54(33~81)岁,病程(15±9)年。所有患者接受IFX 3 mg/kg治疗。基线时80%的患者联合使用MTX,42%的患者联合使用泼尼松。在首次输注IFX前和治疗6个月后检测并对比3种抗病毒抗体的滴度。结果显示,所有患者在基线时有保护性水平的抗麻疹病毒抗体和3种亚型抗脊髓灰质炎病毒抗体,92%的患者有保护性抗风疹病毒抗体。IFX治疗6个月(5次)后所有抗体水平无显著变化。研究显示, IFX治疗不影响RA患者对病毒产生长期保护性免疫。
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美国学者利用马尔科夫模型评估IFX联合MTX治疗与MTX单药治疗对45~55岁之间RA患者工作生命年的影响。从45岁开始,无论患者基线工作能力水平如何,IFX联合MTX治疗1年后有工作能力者比例均高于MTX单药治疗组。10年后(55岁)联合治疗组中不能工作者比例小于单药治疗组。每例联合治疗组患者10年后比单药治疗组患者多0.99(男:0.9,女:1.07)个工作生命年。IFX联合MTX较MTX单药治疗能使RA患者保持更长的工作生命年,获得更大经济收益。
其他自身免疫病:IFX提供治疗新选择
上海第二军医大学附属长征医院 徐沪济
IFX在全球范围内广泛用于多种自身免疫性疾病(AID),ACR会议公布了IFX治疗其他AID的一些初步试验结果。
白塞病
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白塞病是一种以复发性口腔、生殖器溃疡及色素膜炎为特征的炎性自身免疫性疾病,患者常有严重肠道受累,很多患者即使经大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,病情仍难以控制。
日本学者研究了IFX对传统方法治疗失败的肠白塞病患者的疗效。该研究纳入难治性肠白塞病患者10例,在第0、2、6周和此后每8周输注IFX一次,剂量3~5 mg/kg,在治疗前和治疗第6、12个月时行腹部CT和纤维结肠镜检查。
所有患者4周内症状和体征(血便、下腹部压痛及疾病相关的其他合并症)迅速改善。结肠镜显示,2周时所有患者回盲部溃疡好转,6个月和12个月时分别有5例和9例患者溃疡消失。腹部CT证实了该结果。患者的糖皮质激素逐渐减量,疗效持续12~36个月。患者病情未复发,且未出现严重不良反应。
该研究证实,IFX治疗难治性肠白塞病的疗效和患者耐受性良好,并提示TNF在肠白塞病发病中起重要作用。
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巨细胞动脉炎
美国和西班牙学者在一项多中心Ⅱ期临床试验中评估IFX治疗巨细胞动脉炎的疗效,同时检测患者组织和血清中炎性标志物的水平,以明确其与疾病复发的关系。
研究纳入44例新诊断患者。患者均接受糖皮质激素治疗,其中28例在0、2、6周及其以后每8周接受IFX 5 mg/kg输注,另16例接受安慰剂治疗。第0、2、6、14、22和30周检测所有患者的TNFα、白介素(IL)-6、IL-12p40、血小板衍生生长因子(PDGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9,细胞间黏附分子(ICAM)-1和转化生长因子(TGF)-β水平,同时每4周检测C反应蛋白和血沉。对4例患者进行动脉活检,并检测组织中促炎细胞因子TNFα、IL-1β、IL-6、ICAM-1、IL-12、干扰素(IFN)γ和血管重塑因子TGF-β、MMP-9 、PDGF表达。结果提示,治疗后病变血管促炎介质表达显著下降。
韦格纳肉芽肿
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法国学者比较了IFX和利妥昔单抗(RTX)对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗无效的韦格纳肉芽肿患者的疗效。
21例患者接受IFX(11例)或RTX(10例)治疗。IFX剂量3 mg/kg,在第0、15、45天给药,然后每月一次,共12个月,给药3次后若效果不佳则增至5 mg/kg;RTX剂量375 mg/m2,前4周每周一次,第4、8和12 个月各一次。伯明翰血管炎活动评分提示,IFX与RTX疗效相似,可作为难治性韦格纳肉芽肿的治疗选择。
难治性结节病
美国学者分析了2001年1月~2008年4月间IFX或ADA对32例难治性结节病患者的疗效。这些患者均接受大剂量泼尼松联合免疫抑制剂治疗,疗效不佳。
29例患者接受IFX治疗,剂量3~5 mg/kg,分别于第0、2、6周给药,以后每6~8周一次;3例患者接受ADA治疗,剂量40 mg/w。随诊4~61个月。
所有患者神经、肝脏、皮肤及关节等受累器官的损害均有改善,其中30例患者病情未复发。1例患者出现冻疮样皮疹,经沙利度胺联合IFX治疗后病情控制。1例ADA治疗无效的患者换用IFX后病情好转。患者使用免疫抑制剂的剂量都渐减至维持量。治疗期间未观察到明显副作用。研究表明IFX对结节病患者有良好的疗效和安全性。, 百拇医药